Remdesiwir (opis profesjonalny)

Działanie - Remdesiwir

Remdesiwir jest prolekiem, analogiem adenozyny, który jest metabolizowany w komórkach gospodarza do farmakologicznie czynnego metabolitu - trifosforanu remdesiwiru. Trifosforan remdesiwiru jest strukturalnym analogiem trifosforanu adenozyny (ATP) i konkuruje z naturalnym substratem o włączenie przez enzym polimerazę RNA do powstających łańcuchów wirusowego RNA, co powoduje opóźnione zakończenie łańcucha podczas replikacji, a w konsekwencji do zahamowania replikacji wirusa. Remdesiwir jest słabym inhibitorem polimeraz DNA i RNA u ssaków; ryzyko wystąpienia działania toksycznego na mitochondria jest niewielkie.

Działanie remdesiwiru wykazano in vitro wobec klinicznego izolatu SARS-CoV-2 w głównych komórkach nabłonkowych dróg oddechowych u ludzi; połowa maksymalnego stężenia hamującego (EC₅₀) była osiągana po 48 h leczenia.

Działanie przeciwwirusowe remdesiwiru było antagonizowane przez fosforan chlorochiny w sposób zależny od dawki, gdy te dwa leki były wspólnie inkubowane w klinicznie istotnych stężeniach w komórkach HEp-2 zakażonych syncytialnym wirusem oddechowym (RSV). Ze zwiększaniem się stężeń fosforanu chlorochiny obserwowano zwiększanie się EC₅₀ remdesiwiru. Zwiększenie stężenia fosforanu chlorochiny powodowało zmniejszenie powstawania trójfosforanu remdesiwiru w prawidłowych ludzkich komórkach nabłonka oskrzeli.

Oporność
W badaniu profilowania oporności na remdesiwir w hodowli komórkowej z wykorzystaniem pochodzącego od gryzoni koronawirusa CoV mysiego zapalenia wątroby zidentyfikowano 2 podstawienia w RNA-zależnej polimerazie RNA wirusa, które odpowiadały za 5,6-krotne zmniejszenie wrażliwości na remdesiwir. Dotychczas nie przeprowadzono oceny rozwoju oporności SARS-CoV-2 na remdesiwir w hodowli komórkowej. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących rozwoju oporności SARS-CoV-2 na remdesiwir.

Farmakokinetyka
Właściwości farmakokinetyczne remdesiwiru badano u zdrowych ochotników. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów z COVID-19.
Po podaniu remdesiwiru i.v. według schematu dawkowania u dorosłych, c_max obserwowano pod koniec infuzji, niezależnie od wielkości dawki, a następnie stężenie gwałtownie zmniejszało się; t_1/2 remdesiwiru wynosi ok. 1 h. t_max głównego metabolitu remdesiwiru - GS-441524 wynosi 1,5–2,0 h po rozpoczęciu 30-minutowej infuzji.
Remdesiwir wiąże się z białkami osocza w ok. 88%, zaś GS-441524 jedynie w ok. 2%.
Remdesiwir jest w znacznym stopniu metabolizowany do farmakologicznie czynnej postaci trójfosforanu remdesiwiru (GS-443902). Szlak metaboliczny obejmuje hydrolizę przez esterazy, co prowadzi do wytworzenia metabolitu pośredniego, GS-704277; w wyniku rozszczepienia fosforoamidu, po którym następuje fosforylacja, powstaje aktywny GS-443902. Defosforylacja wszystkich fosforylowanych metabolitów może prowadzić do powstania metabolitu nukleozydu GS-441524, który nie ulega już ponownie skutecznej fosforylacji. W badaniu bilansu masy u ludzi wykazano również obecność w osoczu niezidentyfikowanego jak dotąd głównego metabolitu (M27).
Lek jest wydalany głównie przez nerki (74%) i z kałem (18%). Większość dawki leku wydalonej z moczem stanowił GS-441524 (49%), podczas gdy 10% było odzyskane w postaci remdesiwiru. Mediana końcowych t_1/2 remdesiwiru i GS-441524 wynosiła odpowiednio 1 h i 27 h.

Niewydolność nerek lub wątroby
Nie oceniano farmakokinetyki remdesiwiru oraz GS-441524 w przypadku zaburzenia czynności nerek ani wątroby. Ponieważ główny metabolit GS-441524 jest wydalany przez nerki, a stężenia metabolitu w osoczu mogą teoretycznie zwiększać się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a ponadto substancja pomocnicza, sól sodowa eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny, jest wydalana przez nerki i gromadzi się u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek, leku nie należy stosować u osób z eGFR <30 ml/min.

Wskazania do stosowania - Remdesiwir

Leczenie choroby COVID-19 u dorosłych oraz dzieci w wieku ≥4 tyg. i ≥3 kg mc. z zapaleniem płuc, u których konieczne jest podawanie tlenu. Leczenie choroby COVID-19 u dorosłych oraz dzieci ≥40 kg mc., którzy nie wymagają tlenoterapii i u których występuje zwiększone ryzyko progresji do ciężkiej postaci COVID-19. Pacjentów podczas stosowania remdesiviru należy monitorować.

Przeciwwskazania stosowania - Remdesiwir

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Reakcje nadwrażliwości
Podczas podawania remdesiwiru oraz po zakończeniu wlewu obserwowano wystąpienie reakcji nadwrażliwości z objawami takimi jak: niedociśnienie, nadciśnienie, tachykardia, bradykardia, niedotlenienie, gorączka, duszność, świszczący oddech, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, nudności, wymioty, obfite pocenie się oraz dreszcze. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych istotnej klinicznie reakcji nadwrażliwości, natychmiast przerwać podawanie remdesiwiru oraz rozpocząć odpowiednie leczenie. W celu zapobiegania reakcjom nadwrażliwości można rozważyć wydłużenie czasu infuzji, maksymalnie do 120 min.

Zwiększenie aktywności aminotranferaz
W badaniach klinicznych, zarówno u zdrowych ochotników jak i u osób chorych na COVID-19, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz. Przed rozpoczęciem leczenia remdesiwirem u wszystkich pacjentów należy zbadać czynność wątroby i monitorować ją w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nie przeprowadzono badań klinicznych remdesiwiru u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, występującym przed rozpoczęciem leczenia; w tej grupie chorych lek można stosować jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Nie należy rozpoczynać leczenia remdesiwirem u osób, u których aktywność ALT przekracza co najmniej 5-krotnie górną granicę normy (GGN). Leczenie remdesiwirem należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności ALT co najmniej 5-krotnie przekraczające GGN (po zmniejszeniu aktywności <5-krotności GGN leczenie można wznowić), jak również u pacjentów, u których zwiększeniu aktywności ALT towarzyszą objawy przedmiotowe lub podmiotowe zapalenia wątroby lub zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej, aktywności fosfatazy alkalicznej lub wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).

Zaburzenia czynności nerek
W badaniach na zwierzętach obserwowano ciężkie toksyczne działanie remdesiwiru na nerki. Nie można wykluczyć podobnego działania u ludzi. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy, jeśli jest to klinicznie właściwe, monitorować wartość eGFR. Remdesiwiru nie należy stosować u pacjentów z eGFR <30 ml/min.

Osoby ze zmniejszoną odpornością
Brak wystarczających danych określających, czy czas trwania leczenia wynoszący 3 dni jest wystarczający do zwalczenia wirusa u pacjentów ze zmniejszoną odpornością, u których następuje przedłużone wydalanie wirusa. Istnieje potencjalne ryzyko rozwoju oporności.

Substancje pomocnicze
Preparat zawiera sól sodową eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny, która jest wydalana przez nerki. U pacjentów z osłabioną czynnością nerek może ona ulegać kumulowaniu, co może dodatkowo pogarszać czynność nerek. Remdesiwiru nie należy stosować u pacjentów z eGFR <30 ml/min.

Interakcje - Remdesiwir

W badaniach in vitro wykazano, że remdesiwir jest substratem esteraz w osoczu oraz tkance, enzymu metabolizującego leki CYP3A4, polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i transporterów glikoproteiny P (P-gp). GS-704277 (metabolit remdesiwiru) jest substratem OATP1B1 i OATP1B3.

Chlorochina, hydroksychlorochina
Z badań in vitro wynika, że chlorochina osłabia wewnątrzkomórkową aktywację metaboliczną oraz działanie przeciwwirusowe remdesiwiru. Nie zaleca się skojarzonego stosowania remdesiwiru oraz chlorochiny lub hydroksychlorochiny.

Deksametazon
Deksametazon jest substratem CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP3A oraz P-gp, a indukcja jest zależna od dawki i występuje po podaniu wielu dawek leku. Remdesiwir jest substratem CYP3A4 oraz P-gp oraz inhibitorem CYP3A4. Prawdopodobieństwo, że deksametazon będzie wchodził w istotnie klinicznie interakcje z remdesiwirem jest jednak małe, ponieważ remdesiwir po podaniu i.v. jest szybko wydalany z organizmu (t_1/2 wynosi ok. 1 h), a czas jego stosowania jest krótki.

Cyklosporyna, inhibitory OATP1B1/1B3, inhibitory P-gp
Cyklosporyna (pojedyncza dawka 400 mg) zwiększała c_max i AUC_inf remdesiwiru odpowiednio o 49% i 89%, jego metabolitu GS-704277 odpowiednio o 151% i 197%, zaś w przypadku metabolitu GS-441524 zwiększała c_max o 17%, nie wpływając na AUC_inf. Nie oczekuje się interakcji w przypadku równoczesnego stosowania remdesiwiru z inhibitorami OATP1B1/1B3 i/lub P-gp.
Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania remdesiwiru w przypadku równoczesnego stosowania z inhibitorami OATP1B1 i OATP1B3.

Karbamazepina, inhibitory i induktory CYP3A4
Karbamazepina (300 mg 2 ×/d) zmniejszała c_max i AUC_inf remdesiwiru odpowiednio o 13% i 8%, nie wpływając na te parametry jego metabolitu GS-704277 oraz c_max metabolitu GS-441524 oraz zmniejszając AUC_inf metabolitu GS-441524 o 17%. Nie oczekuje się wystąpienia interakcji w przypadku równoczesnego stosowania remdesiwiru z silnymi induktorami CYP3A4 lub silnymi inhibitorami CYP3A4. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania remdesiwiru w przypadku równoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 i/lub P-gp.

Działanie remdesiwiru na inne leki
W badaniach in vitro wykazano, że remdesiwir jest inhibitorem CYP3A4, UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 oraz OATP1B3. Do czasu uzyskania odpowiednich danych klinicznych należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania wrażliwych substratów tych enzymów i/lub transporterów. Remdesiwir indukował CYP1A2 oraz potencjalnie CYP3A w badaniach in vitro. Jednoczesne podawanie remdesiwiru z substratami CYP1A2 lub CYP3A4 o małym indeksie terapeutycznym może prowadzić do utraty ich skuteczności.

Działania niepożądane - Remdesiwir

U zdrowych ochotników najczęściej stwierdzanym działaniem niepożądanym była zwiększona aktywność aminotransferaz (14%). U pacjentów z COVID-19 najczęściej stwierdzanym działaniem niepożądanym były nudności (4%).

Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz, wydłużenie czasu protrombinowego.

Często: ból głowy, nudności, wysypka.

Rzadko: nadwrażliwość, reakcje związane z wlewem.

Z nieznaną częstością: reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny, bradykardia zatokowa.

Przedawkowanie
Leczenie wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych i obserwacja stanu klinicznego chorego. Nie ma swoistego antidotum.

Ciąża i laktacja - Remdesiwir

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania remdesiwiru u kobiet w ciąży. Lek można stosować u kobiet w ciąży jedynie wtedy, gdy wymaga tego stan kliniczny. Kobiety podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Lek przenika do mleka zwierząt, nie wiadomo, czy przenika do pokarmu kobiecego. Biorąc pod uwagę możliwość przeniesienia wirusa na niemowlęta niezakażone SARS-CoV-2 oraz działania niepożądane leku u niemowląt karmionych piersią, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie lub zrezygnować z leczenia remdesiwirem, rozważając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Remdesiwir

I.v. w postaci infuzji. Dorośli i dzieci o mc. ≥40 kg. 1. dnia pojedyncza dawka 200 mg, od 2. dnia 100 mg 1 ×/d; całkowity czas trwania leczenia chorych z zapaleniem płuc, u których konieczna jest tlenoterapia powinien wynosić przynajmniej 5 dni i nie więcej niż 10 dni, zaś chorych, którzy nie wymagają tlenoterapii oraz u których występuje zwiększone ryzyko progresji do ciężkiej postaci COVID-19 leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po rozpoznaniu choroby i w ciągu 7 dni od wystapienia objawów, a całkowity czas leczenia powinien wynosić 3 dni. Dzieci w wieku ≥4 tyg. i o mc. ≥3 kg i <40 kg. 1 dnia pojedyncza dawka 5 mg/kg mc., od 2. dnia 2,5 mg/kg mc. 1 ×/d; całkowity czas trwania leczenia chorych z zapaleniem płuc, u których konieczna jest tlenoterapia powinien wynosić nie więcej niż 10 dni. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u osób w podeszłym wieku oraz osób z eGFR ≥30 ml/min.

Uwagi dla Remdesiwir

Remdesiwir nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające remdesiwir