Remdesiwir

Działanie - Remdesiwir

Mechanizm działania
Remdesiwir jest prolekiem, analogiem adenozyny, który jest metabolizowany w komórkach gospodarza do farmakologicznie czynnego metabolitu – trifosforanu remdesiwiru. Trifosforan remdesiwiru jest strukturalnym analogiem trifosforanu adenozyny (ATP) i konkuruje z naturalnym substratem o włączenie przez enzym polimerazę RNA do powstających łańcuchów wirusowego RNA, co powoduje opóźnione zakończenie łańcucha podczas replikacji, a w konsekwencji do zahamowania replikacji wirusa. Dodatkowym mechanizmem jest hamowanie syntezy RNA wirusa przez trifosforan remdesiwiru po jego włączeniu do matrycowego RNA wirusa w wyniku odczytania przez polimerazę wirusa, co może wystąpić w obecności większego stężenia nukleotydów. W razie obecności nukleotydu remdesiwiru w matrycowym RNA wirusa, upośledzona jest skuteczność włączania naturalnego uzupełniającego nukleotydu, co prowadzi do hamowania syntezy RNA wirusa. Remdesiwir jest słabym inhibitorem polimeraz DNA i RNA u ssaków; ryzyko wystąpienia działania toksycznego na mitochondria jest niewielkie.

Działanie remdesiwiru wykazano in vitro wobec klinicznego izolatu SARS-CoV-2 w głównych komórkach nabłonkowych dróg oddechowych u ludzi; połowa maksymalnego stężenia hamującego (EC₅₀) była osiągana po 48 h leczenia.

Działanie przeciwwirusowe remdesiwiru było antagonizowane przez fosforan chlorochiny w sposób zależny od dawki, gdy te dwa leki były wspólnie inkubowane w klinicznie istotnych stężeniach w komórkach HEp-2 zakażonych syncytialnym wirusem oddechowym (RSV). Ze zwiększaniem się stężeń fosforanu chlorochiny obserwowano zwiększanie się EC₅₀ remdesiwiru. Zwiększenie stężenia fosforanu chlorochiny powodowało zmniejszenie powstawania trójfosforanu remdesiwiru w prawidłowych ludzkich komórkach nabłonka oskrzeli.

Wyniki badań in vitro wskazują, że remdesiwir zachował podobne działanie przeciwwirusowe względem izolatów klinicznych wariantów SARS-CoV-2 w porównaniu do izolatów wcześniejszej linii SARS-CoV-2 (linia A), w tym wariantów Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Epsilon (B.1.429), Zeta (P.2), Jota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37), oraz wariantów Omikron (w tym B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.2.86, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, EG.1.2, EG.5.1, EG.5.1.4, FL.22, HK.3, HV.1, JN.1, XBB, XBB.1.5, XBB.1.5.72, XBB.1.16, XBB.2.3.2, XBC.1.6 i XBF).

Oporność
W badaniu profilowania oporności na remdesiwir w hodowli komórkowej z wykorzystaniem pochodzącego od gryzoni koronawirusa CoV mysiego zapalenia wątroby zidentyfikowano 2 podstawienia w RNA-zależnej polimerazie RNA wirusa, które odpowiadały za 5,6-krotne zmniejszenie wrażliwości na remdesiwir. Wprowadzenie odpowiednich podstawień (F480L oraz V557L) do SARS-CoV powodowało 6-krotne zmniejszenie wrażliwości na remdesiwir w hodowli komórkowej i osłabioną patogenezę SARS-CoV w modelu mysim. W przypadku indywidualnego wprowadzenia do rekombinowanego wirusa SARS-CoV-2 odpowiednich podstawień w pozycji F480L oraz V557L, każde powodowało 2-krotne zmniejszenie wrażliwości na remdesiwir.

Farmakokinetyka
Właściwości farmakokinetyczne remdesiwiru badano u zdrowych ochotników oraz u chorych na COVID-19.
Po podaniu i.v. według schematu dawkowania u dorosłych, c_max obserwowano pod koniec wlewu, niezależnie od wielkości dawki, a następnie stężenie gwałtownie zmniejszało się; t_1/2 remdesiwiru wynosi ok. 1 h. t_max głównego metabolitu remdesiwiru – GS-441524 wynosi 1,5–2,0 h po rozpoczęciu 30-minutowego wlewu.
Remdesiwir wiąże się z białkami osocza w ok. 93%, z frakcją niezwiązaną w zakresie 6,4–7,4%. Stopień wiązania z białkami osocza jest niezależny od stężenia leku; nie stwierdzono nasycenia wiązania remdesiwiru z białkami osocza.
Remdesiwir jest w znacznym stopniu metabolizowany do farmakologicznie czynnej postaci tirfosforanu remdesiwiru (GS-443902). Szlak metaboliczny obejmuje hydrolizę przez esterazy, co prowadzi do wytworzenia metabolitu pośredniego, GS-704277; w wyniku rozszczepienia fosforoamidu, po którym następuje fosforylacja, powstaje aktywny GS-443902. Karboksyloesteraza 1 i katepsyna A są esterazami odpowiedzialnymi za odpowiednio 80% i 10% metabolizmu remdesiwiru w wątrobie. Defosforylacja wszystkich fosforylowanych metabolitów może prowadzić do powstania metabolitu nukleozydu GS-441524, który nie ulega już ponownie skutecznej fosforylacji. Decyjanizacja remdesiwiru i/lub jego metabolitów, a następnie przekształcenie przez rodanazę, prowadzi do powstania anionu tiocyjanianowego. Stwierdzono, że stężenie tiocyjanianu wykryte po podaniu 100 mg i 200 mg remdesiwiru było znacząco niższe od stężenia endogennego w osoczu ludzkim.
Lek jest wydalany głównie przez nerki (74%) i z kałem (18%). Większość dawki leku wydalonej z moczem stanowił GS-441524 (49%), podczas gdy 10% było odzyskane w postaci remdesiwiru. Mediana końcowych t_1/2 remdesiwiru i GS-441524 wynosiła odpowiednio 1 h i 27 h.

Płeć, pochodzenie etniczne i wiek
Płeć i pochodzenie etniczne nie miały wpływu na farmakokinetykę remdesiwiru i jego metabolitów (GS-441524 i GS-704277). Farmakokinetyczne parametry ekspozycji na metabolit GS-441524 były nieznacznie zwiększone u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 w wieku ≥60 lat, ale nie wymagało to dostosowania dawki remdesiwiru.

Zaburzenia czynności nerek
Na ekspozycję farmakokinetyczną na remdesiwir nie wpływała czynność nerek ani czas podawania remdesiwiru względem zabiegu dializy. Wartości ekspozycji na GS-704277, GS-441524 oraz sól sodową eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny (SBECD – substancja pomocznicza, która jest wydalana przez nerki i gromadzi się u pacjentów ze zmniejsznoną czynnością nerek) były odpowiednio 2,8-krotnie, 7,9-krotnie oraz 20-krotnie większe u osób z zaburzeniami czynności nerek niż u osób z prawidłową czynnością nerek, czego nie uznaje się za istotne klinicznie na podstawie dostępnych ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Nie ma konieczności dostosowania dawki remdesiwiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym poddawanych dializie.

Zaburzenia czynności wątroby
Farmakokinetyka remdesiwiru oraz jego metabolitów (GS-441524 oraz GS-704277) była oceniana u zdrowych uczestników oraz u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C w skali Childa i Pugha) po podaniu remdesiwiru w pojedynczej dawce 100 mg. W odniesieniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości ekspozycji (AUC_inf, c_max) na remdesiwir oraz GS-704277 były porównywalne do wartości notowanych u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i maks. 2,4-krotnie większe w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby; różnice te nie mają znaczenia klinicznego.

Wskazania do stosowania - Remdesiwir

COVID-19
Leczenie choroby COVID-19 u dorosłych oraz dzieci w wieku ≥4 tyg. i ≥3 kg mc. z zapaleniem płuc, u których konieczne jest podawanie tlenu.
Leczenie choroby COVID-19 u dorosłych oraz dzieci w wieku ≥4 tyg. i ≥3 kg mc. niewymagających tlenoterapii, ze zwiększonym ryzykiem progresji do ciężkiej postaci COVID-19.

Przeciwwskazania stosowania - Remdesiwir

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Reakcje nadwrażliwości
Podczas podawania remdesiwiru oraz po zakończeniu wlewu obserwowano wystąpienie reakcji nadwrażliwości z objawami takimi jak: niedociśnienie, nadciśnienie, tachykardia, bradykardia, niedotlenienie, gorączka, duszność, świszczący oddech, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, nudności, wymioty, obfite pocenie się oraz dreszcze. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych istotnej klinicznie reakcji nadwrażliwości, natychmiast przerwać podawanie remdesiwiru oraz rozpocząć odpowiednie leczenie. W celu zapobiegania reakcjom nadwrażliwości można rozważyć wydłużenie czasu wlewu, maks. do 120 min.

Zaburzenia czynności nerek
Jeśli to klinicznie właściwe, u należy określić wartość eGFR przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz ze schyłkową niewydolnością nerek zgłaszane w trakcie badania GS-US-540-5912 były porównywalne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania remdesiwiru. Jednakże dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w tej populacji chorych, dlatego biorąc pod uwagę istotnie większą ekspozycję na metabolit GS-441524, należy ich ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Osoby ze zmniejszoną odpornością
Brak wystarczających danych określających, czy czas trwania leczenia wynoszący 3 dni jest wystarczający do zwalczenia wirusa u pacjentów ze zmniejszoną odpornością, u których następuje przedłużone wydalanie wirusa. Istnieje potencjalne ryzyko rozwoju oporności.

Interakcje - Remdesiwir

W badaniach in vitro wykazano, że remdesiwir jest substratem esteraz w osoczu oraz tkance, enzymu metabolizującego leki CYP3A4, polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i transporterów glikoproteiny P (P-gp). GS-704277 (metabolit remdesiwiru) jest substratem OATP1B1 i OATP1B3.

Chlorochina, hydroksychlorochina
Z badań in vitro wynika, że chlorochina osłabia wewnątrzkomórkową aktywację metaboliczną oraz działanie przeciwwirusowe remdesiwiru. Nie zaleca się skojarzonego stosowania remdesiwiru oraz chlorochiny lub hydroksychlorochiny.

Cyklosporyna, inhibitory OATP1B1/1B3, inhibitory P-gp
Cyklosporyna (pojedyncza dawka 400 mg) zwiększa c_max i AUC_inf remdesiwiru odpowiednio o 49% i 89%, jego metabolitu GS-704277 odpowiednio o 151% i 197%, zaś w przypadku metabolitu GS-441524 zwiększała c_max o 17%, nie wpływając na AUC_inf. Nie oczekuje się interakcji w przypadku równoczesnego stosowania remdesiwiru z inhibitorami OATP1B1/1B3 i/lub P-gp.
Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania remdesiwiru w przypadku równoczesnego stosowania z inhibitorami OATP1B1 i OATP1B3.

Karbamazepina, inhibitory i induktory CYP3A4
Karbamazepina (300 mg 2 ×/d) zmniejsza c_max i AUC_inf remdesiwiru odpowiednio o 13% i 8%, nie wpływając na te parametry metabolitu GS-704277 oraz c_max metabolitu GS-441524 oraz zmniejszając AUC_inf metabolitu GS-441524 o 17%. Nie oczekuje się wystąpienia interakcji w przypadku równoczesnego stosowania remdesiwiru z silnymi induktorami CYP3A4 lub silnymi inhibitorami CYP3A4. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania remdesiwiru w przypadku równoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 i/lub P-gp.

Działanie remdesiwiru na inne leki
Remdesiwir nie jest klinicznie istotnym inhibitorem CYP3A4, OATP1B1 oraz OATP1B3. In vitro jest inhibitorem UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, jednak nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji lekowych z substratami tych enzymów lub transporterów. Remdesiwir nie jest klinicznie istotnym induktorem CYP3A4. W warunkach in vitro jest induktorem CYP1A2, jednak nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji lekowych z substratami tego enzymu. Midazolam w pojedynczej dawce 2,5 mg zwiększa c_max i AUC remdesiwiru podanego w pojedynczej dawce 200 mg odpowiednio o 29% i 20%; nie oczekuje się interakcji w przypadku równoczesnego stosowania substratu CYP3A i nie ma konieczności dostosowywania dawki remdesiwiru. Pojedyncza dawka pitawastatyny zwiększa cmax i AUC remdesiwiru odpowiednio o 5% i 17%; nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji z substratami OATP1B1 i OATP1B3 i nie ma konieczności modyfikacji dawki remdesiwiru.

Działania niepożądane - Remdesiwir

U zdrowych ochotników najczęściej stwierdzanym działaniem niepożądanym była zwiększona aktywność aminotransferaz (14%), natomiast u chorych na COVID-19 nudności (4%).

Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz, wydłużenie czasu protrombinowego.

Często: ból głowy, nudności, wysypka.

Rzadko: nadwrażliwość, reakcje związane z wlewem.

Z nieznaną częstością: reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny, bradykardia zatokowa.

Przedawkowanie
Leczenie wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych i obserwacja stanu klinicznego chorego. Nie ma swoistego antidotum.

Ciąża i laktacja - Remdesiwir

Ciąża
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania remdesiwiru u kobiet w ciąży; dostępne dane nie wskazują na jakiekolwiek ryzyko. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję przy ekspozycji na główny metabolit remdesiwiru zbliżonej do ekspozycji u ludzi w przypadku stosowania dawek terapeutycznych. Ze względu na bardzo ograniczone doświadczenie, leku nie należy stosować w I trymestrze ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga takiego leczenia. Można rozważyć stosowanie leku w II i III trymestrze ciąży.
U kobiet w wieku rozrodczym rozważyć stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia.

Karmienie piersią
Lek i jego główny metabolit przenikają do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach i nie przewiduje się wpływu klinicznego na dziecko karmione piersią; ponadto remdesiwir ma bardzo małą biodostępność po podaniu p.o. Decyzję o karmieniu piersią w trakcie leczenia należy podjąć po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Dawkowanie - Remdesiwir

I.v. we wlewie.

Dorośli i dzieci ≥40 kg mc.
1. dnia pojedyncza dawka nasycająca 200 mg, od 2. dnia 100 mg 1 ×/d; całkowity czas trwania leczenia chorych z zapaleniem płuc, u których konieczna jest tlenoterapia powinien wynosić przynajmniej 5 dni i nie więcej niż 10 dni, zaś chorych, którzy nie wymagają tlenoterapii oraz u których występuje zwiększone ryzyko progresji do ciężkiej postaci choroby COVID-19 leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po rozpoznaniu choroby i w ciągu 7 dni od wystapienia objawów, a całkowity czas leczenia powinien wynosić 3 dni.

Dzieci w wieku ≥4 tyg. i o mc. ≥3 kg i <40 kg
1. dnia pojedyncza dawka nasycająca 5 mg/kg mc., od 2. dnia 2,5 mg/kg mc. 1 ×/d; całkowity czas trwania leczenia chorych z zapaleniem płuc, u których konieczna jest tlenoterapia powinien wynosić nie więcej niż 10 dni, natomiast chorych niewymagających tlenoterapii ze zwiększonym ryzykiem progresji do ciężkiej postaci choroby COVID-19 leczenie należy rozpocząć tak szybko jak to możliwe i w ciągu 7 dni od wystąpienia objawów, a całkowity czas leczenia powinien wynosić 3 dni.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób w wieku >65 lat.

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u chorych z zaburzeniami czynności nerek, w tym poddawanych dializoterapii; dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz ze schyłkową niewydolnością nerek są ograniczone i dotyczą leczenia przez 5 dni.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności modyfikacji dawki w przypadku zaburzeń czynności wątroby, jednak dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z zaburzeniami o ciężkim nasileniu są ograniczone i dotyczą tylko podawania pojedynczej dawki 100 mg.

Zaburzenia odporności
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów ze zmniejszoną odpornością.

Uwagi dla Remdesiwir

Remdesiwir nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające remdesiwir