Larotrektynib

Działanie - Larotrektynib

Mechanizm działania
Wybiórczy inhibitor kinaz tyrozynowych receptora tropomiozynowego TRKA, TRKB i TRKC (kodowanych przez geny kinazy tyrozynowej receptora neurotroficznego, odpowiednio NTRK1 NTRK2 i NTRK3). Larotrektynib opracowano w sposób uniemożliwiający wiązanie z niedocelową kinazą. W szerokim panelu testów przy użyciu oczyszczonych enzymów larotrektynib hamował TRKA, TRKB i TRKC przy wartościach IC50 w zakresie 5–11 nM. Jedyna inna aktywność kinazy wystąpiła przy 100-krotnie większych stężeniach. W modelach nowotworów in vitro i in vivo larotrektynib wykazywał aktywność przeciwnowotworową w komórkach z konstytutywną aktywacją białek TRK wynikającą z fuzji genów, delecji domeny regulującej białka lub w komórkach z nadekspresją białka TRK.
Fuzje genów bez przesunięcia ramki odczytu wynikające z przemian chromosomowych ludzkich genów NTRK1, NTRK2 i NTRK3 prowadzą do powstania onkogennych białek fuzyjnych TRK. Te powstałe nowe chimeryczne onkogenne białka podlegają odbiegającej od normy ekspresji, prowadząc do konstytutywnej aktywności kinazy, w rezultacie aktywując późniejsze szlaki sygnałowe komórek zaangażowane w proliferację i przeżycie komórek oraz prowadząc do powstania nowotworu z fuzją TRK.
Zaobserwowano nabyte mutacje oporności po progresji po zastosowaniu inhibitorów TRK. Larotrektynib wykazywał minimalną aktywność w liniach komórkowych z mutacjami punktowymi w domenie kinazy TRKA, w tym klinicznie zidentyfikowaną nabytą mutacją oporności G595R. Mutacje punktowe w domenie kinazy TRKC z klinicznie zidentyfikowaną nabytą opornością na larotrektynib obejmują G623R, G696A i F617L.
Molekularne przyczyny pierwotnej oporności na larotrektynib nie są znane. Nie wiadomo zatem czy obecność towarzyszącego czynnika onkogennego oprócz fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK. Zmierzony wpływ różnych jednoczesnych zmian w genomie na skuteczność larotrektynibu – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. w postaci kapsułki osobom z nowotworem t_max wynosi ok. 1 h. Średnia bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 34%. U zdrowych osób wartość AUC larotrektynibu w postaci roztworu doustnego była podobna do AUC w przypadku podania kapsułki, przy c_max większym o 36% w przypadku roztworu doustnego. Podanie z wysokokalorycznym i bogatym w tłuszcze posiłkiem nie wpływało na AUC larotrektynibu, ale zmniejszało c_max o ok. 35%. W ok. 70% wiąże się z białkami osocza. In vitro ulega metabolizmowi głównie przy udziale CYP3A4/5. Po podaniu p.o. w krążeniu występuje głównie w postaci niezmienionej (19%) i w postaci O-glukuronidu powstałego po utracie cząsteczki hydroksypirolidyno-mocznika (26%). t_1/2 u pacjentów z nowotworem wynosi ok. 3 h, a stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 8 dni. Po podaniu p.o. ulega wydaleniu w 58% z kałem i 39% z moczem. W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka jest liniowa.

In vitro larotrektynib nie hamuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani transporterów BCRP, glikoproteiny P, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 i MATE2-K w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, że wpływa na klirens substratów tych CYP lub transporterów.

Wskazania do stosowania - Larotrektynib

Guzy lite
Monoterapia u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z guzami litymi, wykazującymi fuzję genu receptorowej kinazy tyrozynowej dla neurotrofin (NTRK), które są miejscowo zaawansowane, przerzutowe, lub których resekcja chirurgiczna prawdopodobnie doprowadziłaby do poważnej choroby oraz w przypadku braku zadowalających możliwości leczenia.

Przeciwwskazania stosowania - Larotrektynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Grejpfruty
Nie przyjmować z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym.

Zaburzenia neurologiczne
Zgłaszano występowanie zaburzeń neurologicznych, w tym zawrotów głowy, zaburzeń chodu i parestezji. W większości przypadków zaburzenia neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych 3 mies. leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie lub zakończenie leczenia albo zmniejszenie dawki, w zależności od nasilenia i utrzymywania się tych objawów.

Hepatotoksyczność
U pacjentów otrzymujących larotrektynib obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, w tym zwiększenie aktywności ALT, AST i fosfatazy alkalicznej oraz stężenia bilirubiny. Większość przypadków zwiększenia aktywności ALT i AST występowała w ciągu 3 mies. od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych należy wstrzymać lub zakończyć leczenie albo zmodyfikować dawkę w zależności od stopnia nasilenia.
Przed rozpoczęciem leczenia, następnie co 2 tyg. przez pierwszy mies., co mies. przez kolejne 6 mies. leczenia, a następnie okresowo, należy monitorować czynność wątroby, łącznie z badaniami aktywności ALT, AST i fosfatazy alkalicznej oraz stężenia bilirubiny. U pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz konieczne jest częstsze wykonywanie badań.

Induktory CYP3A4 i/lub glikoproteiny P
Należy unikać jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 i/lub glikoproteiny P ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na larotrektynib.

Karmienie piersią
Nie należy karmić piersią podczas leczenia oraz przez 3 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez mies. po jego zakończeniu.
Mężczyźni leczeni larotrektynibem, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i co najmniej przez mies. po przyjęciu ostatniej dawki.

Interakcje - Larotrektynib

Inhibitory CYP3A, glikoproteiny P i BCRP
Larotrektynib jest substratem CYP3A, glikoproteiny P i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, inhibitorami glikoproteiny P i BCRP (np. atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, troleandomycyną, worykonazolem lub grejpfrutem) może zwiększać stężenie larotrektynibu w osoczu.
Jednoczesne podawanie zdrowym osobom pojedynczej dawki 100 mg larotrektynibu z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A i inhibitorem glikoproteiny P i BCRP) w dawce 200 mg 1 ×/d przez 7 dni zwiększało c_max i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8- i 4,3-krotnie.

Induktory CYP3A i glikoproteiny P
Larotrektynib jest substratem CYP3A, glikoproteiny P i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A i silnymi induktorami glikoproteiny P (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną lub zielem dziurawca zwyczajnego) może zmniejszać stężenie larotrektynibu w osoczu i należy tego unikać.
Jednoczesne podawanie zdrowym osobom pojedynczej dawki 100 mg larotrektynibu z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A i glikoproteiny P) w dawce 600 mg 1 ×/d przez 11 dni zmniejszało c_max i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu umiarkowanego induktora na farmakokinetykę larotrektynibu, ale oczekuje się zmniejszenia ekspozycji na ten lek.

Substraty CYP3A
Jednoczesne podawanie zdrowym osobom larotrektynibu w dawce 100 mg 2 ×/d przez 10 dni zwiększało 1,7-krotnie c_max i AUC podawanego doustnie midazolamu, co wskazuje, że larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A.
W razie konieczności jednoczesnego stosowania larotrektynibu z substratami CYP3A o małym indeksie terapeutycznym (np. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, sirolimusu lub takrolimusu) należy zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki substratów CYP3A ze względu na ryzyko działań niepożądanych.

Substraty CYP2B6
Badania in vitro wskazują, że larotrektynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2B6 (np. bupropionem, efawirenzem) może zmniejszać ekspozycję na te leki.

Substraty OATP1B1
Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest inhibitorem OATP1B1. Nie przeprowadzono klinicznych badań interakcji z substratami OATP1B1. Nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami OATP1B1 (np. walsartanem, statynami) może zwiększyć ekspozycję na te leki.

Substraty enzymów regulowanych PXR
Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest słabym induktorem enzymów regulowanych PXR (np. rodzina CYP2C i UGT). Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinid, warfaryna, tolbutamid lub omeprazol) może zmniejszyć ekspozycję na te leki.

Leki zwiększające pH w żołądku
Rozpuszczalność larotrektynibu zależy od pH. Badania in vitro wykazują, że w objętościach płynu typowych dla układu pokarmowego larotrektynib jest całkowicie rozpuszczalny w całym zakresie pH układu pokarmowego. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby leki modyfikujące pH wpływały na farmakokinetykę larotrektynibu.

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Nie wiadomo czy larotrektynib zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, dlatego kobietom stosującym taką metodę antykoncepcji należy zalecić dodanie metody barierowej.

Działania niepożądane - Larotrektynib

Bardzo często: niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, zawroty głowy, nudności, zaparcia, wymioty, biegunka, ból mięśni, zmęczenie, zwiększenie aktywności ALT i AST, zwiększenie masy ciała.

Często: małopłytkowość, zaburzenia chodu, parestezje, zaburzenia smaku, osłabienie mięśni, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi.

Przedawkowanie
Doświadczenie związane z przedawkowaniem jest ograniczone. W przypadku przedawkowania powinno się stosować leczenie wspomagające i objawowe.

Ciąża i laktacja - Larotrektynib

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Na podstawie mechanizmu działania nie można wykluczyć uszkodzenia płodu w przypadku podawania larotrektynibu kobiecie w ciąży. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie larotrektynibu u kobiet w ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez mies. po jego zakończeniu.
Nie wiadomo czy larotrektynib zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, dlatego kobietom stosującym taką metodę antykoncepcji należy zalecić dodanie metody barierowej.
Mężczyźni leczeni larotrektynibem, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i co najmniej przez mies. po przyjęciu ostatniej dawki.

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy larotrektynib i\lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt karmionych piersią, dlatego nie należy karmić piersią podczas leczenia oraz przez 3 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

Dawkowanie - Larotrektynib

Podawać p.o., niezależnie od posiłku.

Przed rozpoczęciem leczenia należy za pomocą zwalidowanego testu potwierdzić obecność fuzji genu NTRK.

Leczenie larotrektynibem należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dorośli. 100 mg 2 ×/d.

Młodzież i dzieci. 100 mg/m² pc. 2 ×/d (maks. 100 mg 2 ×/d).

Czas trwania leczenia
Leczenie kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

Pominięcie dawki, wymioty
W przypadku pomięcia dawki nie należy przyjmować dwóch dawek o tej samej porze; należy przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze. W przypadku wystąpienia wymiotów nie przyjmować dodatkowej dawki.

Silne inhibitory CYP3A4
W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4, dawkę larotrektynibu należy zmniejszyć o 50%. Po upływie 3–5 t_1/2 od przerwania stosowania inhibitora, należy powrócić do dawki larotrektynibu sprzed rozpoczęcia leczenia inhibitorem.

Dostosowanie dawkowania w przypadku wystąpienia objawów nietolerancji
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2. właściwe może być kontynuowanie leczenia przy uważnym monitorowaniu stanu pacjenta. W przypadku działań niepożądanych 3. lub 4. stopnia niezwiązanych z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby, należy wstrzymać podawanie larotrektynibu do ustąpienia działania niepożądanego lub uzyskania poprawy do stopnia 1. lub stanu początkowego; jeśli taka poprawa nastąpi w ciągu 4 tyg., wznowić leczenie w zmniejszonej dawce, w przeciwnym razie leczenie należy zakończyć. Dawkę można zmniejszyć do 3 razy, w zależności od tolerancji. Szczegółowe informacje dotyczące modyfikacji dawkowania – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Podeszły wiek, zaburzenia czynności nerek i wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się modyfikowania dawki u osób w podeszłym wieku lub z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dawkę należy zmniejszyć o 50%.

Uwagi dla Larotrektynib

Larotrektynib w umiarkowanym stopniu wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że jeśli podczas leczenia wystąpią zawroty głowy i zmęczenie, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.

Preparaty na rynku polskim zawierające larotrektynib