Tezepelumab

Działanie - Tezepelumab

Mechanizm działania
Tezepelumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG2λ skierowanym przeciwko limfopoetynie zrębu grasicy (TSLP), uniemożliwiającym jej interakcję z heterodimerycznym receptorem dla TSLP. W przebiegu astmy, czynniki wyzwalające, zarówno alergiczne jak i niealergiczne, stymulują wytwarzanie TSLP. Zablokowanie TSLP przez tezepelumab powoduje zmniejszenie stężenia wielu biomarkerów i cytokin związanych ze stanem zapalnym dróg oddechowych (np. eozynofile we krwi, eozynofile w błonie podśluzowej dróg oddechowych, IgE, FeNO, IL-5 i IL-13). Jednak mechanizm działania tezepelumabu w astmie nie został ostatecznie ustalony.
Wykazano, że podawanie tezepelumabu s.c. w dawce 210 mg co 4 tyg. prowadziło do zmniejszenia liczby eozynofilów we krwi, FeNO, stężenia IL-5, stężenia IL-13 i stężenia IgE w surowicy względem wartości początkowych w porównaniu z placebo. Stężenie tych markerów zmniejszało się niemal maksymalnie po 2 tyg. leczenia, z wyjątkiem IgE, których miano zmniejszało się wolniej. Ten wpływ utrzymywał się w trakcie całego leczenia. Wykazano także, że podawanie tezepelumabu s.c. w tej samej dawce prowadziło do zmniejszenia liczby eozynofilów w błonie podśluzowej o 89% w porównaniu ze zmniejszeniem o 25% obserwowanym po podaniu placebo. Zmniejszenie tych wartości było obserwowane niezależnie od początkowego stężenia biomarkerów stanu zapalnego.
W badaniu klinicznym u 4,9% pacjentów, którzy otrzymali tezepelumab według zalecanego schematu dawkowania w trakcie badania trwającego 52 tyg., wykryto przeciwciała przeciwlekowe (ADA) w dowolnym momencie badania, u 1,9% pacjentów rozwinęły się ADA związane z leczeniem, a u 0,2% pacjentów powstały przeciwciała neutralizujące. Miana ADA były na ogół małe i często przemijające. Nie stwierdzono wpływu ADA na farmakokinetykę, farmakodynamikę, skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania leku.

Farmakokinetyka
Po pojedynczym podaniu leku s.c. c_max osiągano po ok. 3–10 dni. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej bezwzględną dostępność biologiczną leku oszacowano na ok. 77%. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w dostępności biologicznej po wstrzyknięciu w różne miejsca ciała (brzuch, udo lub górna część ramienia). Ponieważ tezepelumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (IgG2λ), rozkładanym przez enzymy proteolityczne obecne w całym organizmie, nie jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. Jest wydalany w mechanizmie katabolizmu wewnątrzkomórkowego i nie potwierdzono wpływu antygenów docelowych na klirens leku. t_1/2 w fazie eliminacji wynosi ok. 26 dni.
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że większa masa ciała była związana ze zmniejszoną ekspozycją na tezepelumab. Jednak wpływ masy ciała na ekspozycję nie oddziałuje w istotny sposób na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania i nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic związanych z wiekiem w farmakokinetyce tezepelumabu między dorosłymi a młodzieżą w wieku 12–17 lat ani pomiędzy osobami w wieku ≥65 lat a młodszymi dorosłymi. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że klirens tezepelumabu był podobny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 60–<90 ml/min), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30–< 60 ml/min) i u osób z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥90 ml/min). Nie badano stosowania tezepelumabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Najprawdopodobniej zmiana czynności wątroby nie wpływa na klirens tezepelumabu. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że początkowe wartości biomarkerów czynności wątroby (ALT, AST i bilirubina) nie wpływają na klirens tezepelumabu.

Wskazania do stosowania - Tezepelumab

Podtrzymujące leczenie uzupełniające u dorosłych i młodzieży w wieku ≥12 lat z ciężką astmą niedostatecznie kontrolowaną, pomimo stosowania dużych dawek wziewnych kortykosteroidów, w skojarzeniu z innym lekiem stosowanym w leczeniu podtrzymującym.

Przeciwwskazania stosowania - Tezepelumab

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Identyfikowalność
W celu poprawy identyfikowalności leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego preparatu.

Nagłe zaostrzenia astmy
Nie należy stosować tezepelumabu w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy. Podczas leczenia mogą wystąpić objawy astmy lub zaostrzenia choroby. Należy poinstruować pacjentów, aby skonsultowali się z lekarzem, jeśli astma nadal nie będzie kontrolowana lub objawy nasilą się po rozpoczęciu leczenia.

Stosowanie kortykosteroidów
Nie zaleca się nagłego przerywania stosowania kortykosteroidów po rozpoczęciu leczenia tezepelumabem. Zmniejszenie dawki kortykosteroidów, jeśli jest to właściwe, powinno następować stopniowo i pod kontrolą lekarską.

Reakcje nadwrażliwości
Po podaniu tezepelumabu mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości (np. anafilaksja, wysypka). Reakcje takie mogą wystąpić w ciągu kilku h od podania, ale w niektórych przypadkach ich wystąpienie jest opóźnione o kilka dni. Przebyta anafilaksja niezwiązana z tezepelumabem może być czynnikiem ryzyka wystąpienia anafilaksji po jego podaniu. Pacjentów należy monitorować przez odpowiedni czas po podaniu tezepelumabu. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości (np. anafilaksja), podawanie tezepelumabu należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Ciężkie zakażenia
Uniemożliwienie interakcji TSLP z jej receptorem może teoretycznie zwiększać ryzyko ciężkich zakażeń, jednak w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo nie odnotowano takiego efektu po zastosowaniu tezepelumabu. Pacjenci z rozpoznanymi wcześniej ciężkimi zakażeniami powinni być leczeni przed rozpoczęciem terapii tezepelumabem. Jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie podczas leczenia tezepelumabem, leczenie to należy przerwać do czasu ustąpienia ciężkiego zakażenia. Brak danych dotyczących wznowienia leczenia tezepelumabem pacjentów, u których wystąpiło ciężkie zakażenie.

Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe
W długoterminowym badaniu klinicznym zaobserwowano znaczącą różnicę w występowaniu ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z układem krążenia pomiędzy pacjentami leczonymi tezepelumabem a pacjentami stosującymi placebo. Jednak nie wykazano związku przyczynowego między stosowaniem tezepelumabu a częstością występowania tych zdarzeń ani nie zidentyfikowano populacji ze zwiększonym ryzykiem ich występowania. Należy poinformować pacjentów o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na zdarzenie ze strony układu krążenia (na przykład ból w klatce piersiowej, duszność, złe samopoczucie, zawroty głowy lub omdlenia). Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zdarzenie sercowo-naczyniowe podczas leczenia tezepelumabem, leczenie tym lekiem należy przerwać do czasu ustabilizowania stanu klinicznego pacjenta. Brak danych dotyczących wznowienia leczenia tezepelumabem u pacjentów, u których wystąpiło ciężkie zdarzenie sercowo-naczyniowe.

Zarażenia pasożytami jelitowymi
Wykazano, że TSLP może brać udział w odpowiedzi immunologicznej na niektóre zarażenia pasożytami jelitowymi. Nie wiadomo, czy tezepelumab może wywierać wpływ na odpowiedź pacjentów z takimi zarażeniami pasożytami jelitowymi, pacjenci z rozpoznanymi takimi zarażeniami zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Pacjenci z rozpoznanymi wcześniej zarażeniami pasożytami jelitowymi powinni być leczeni przed rozpoczęciem terapii tezepelumabem. Jeśli do zarażenia dojdzie podczas leczenia i nie wystąpi u nich odpowiedź na leczenie przeciwpasożytnicze, terapię tezepelumabem należy przerwać do czasu ustąpienia zarażenia.

Interakcje - Tezepelumab

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji tezepelumabu z innymi lekami.

Szczepionki
Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe atenuowane drobnoustroje u pacjentów otrzymujących tezepelumab.
W badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło 70 pacjentów w wieku 12–21 lat z astmą o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, leczenie tezepelumabem prawdopodobnie nie wpływało na humoralne odpowiedzi przeciwciał indukowane sezonową 4-walentną szczepionką przeciw grypie.

Leki przeciw astmie
Prawdopodobnie tezepelumab nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanych równolegle innych leków na astmę.
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że powszechnie stosowane leki na astmę podawane równolegle (w tym antagoniści receptora leukotrienowego, teofilina/aminofilina i doustne kortykosteroidy) nie wywierały żadnego wpływu na klirens tezepelumabu.

Niezgodności farmaceutyczne
Preparatu tezepelumabu nie mieszać z innymi lekami, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Działania niepożądane - Tezepelumab

Często: zapalenie gardła, wysypka, ból stawów, reakcja w miejscu wstrzyknięcia.

Z nieznaną częstością: nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna).

Profil bezpieczeństwa stosowania tezepelumabu u młodzieży był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa w ogólnej populacji badania.

Przedawkowanie
W badaniach klinicznych nie zaobserwowano dowodów na występowanie działań toksycznych związanych z dawką. Nie ma swoistego leczenia w przypadku przedawkowania tezepelumabu. Po przedawkowaniu, w razie konieczności, należy zastosować leczenie podtrzymujące wraz z monitorowaniem stanu klinicznego pacjenta.

Ciąża i laktacja - Tezepelumab

Ciąża
Ludzkie immunoglobuliny, takie jak tezepelumab, przenikają przez barierę łożyska; w związku z tym tezepelumab może zostać przekazany przez matkę rozwijającemu się płodowi. Zaleca się unikanie stosowania tezepelumabu w okresie ciąży, chyba że oczekiwane korzyści dla kobiety w ciąży przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy tezepelumab przenika do pokarmu kobiecego. Ludzkie immunoglobuliny przenikają do pokarmu kobiecego w ciągu kilku pierwszych dni po urodzeniu się dziecka, a wkrótce po tym ich stężenie w tym pokarmie zmniejsza się, dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią w tym początkowym okresie. Należy wówczas podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie tezepelumabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. W późniejszym czasie tezepelumab może być stosowany podczas karmienia piersią, jeśli wymaga tego stan kliniczny pacjentki.

Dawkowanie - Tezepelumab

Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu ciężkiej astmy.

S.c., w udo lub w brzuch, z wyjątkiem obszaru położonego w odległości 5 cm od pępka lub górną część ramienia (pacjent nie powinien wykonywać iniekcji samodzielnie w tę okolicę). Preparatu nie należy podawać w miejsca, w których skóra jest bolesna, zasiniona, zaczerwieniona lub stwardniała. Miejsce wstrzyknięcia zmieniać rotacyjnie przy każdym podaniu.

Zalecana dawka 210 mg co 4 tyg. Lek jest przeznaczony do długotrwałego leczenia, zasadność kontynuacji leczenia należy oceniać co najmniej 1 ×/rok na podstawie stopnia kontroli astmy u pacjenta. W przypadku pominięcia dawki, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe. Następnie pacjent może wznowić przyjmowanie leku w zaplanowanym dniu podania. Nie podawać podwójnej dawki. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat ani u osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Uwagi dla Tezepelumab

Tezepelumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające tezepelumab