Mosunetuzumab

Działanie - Mosunetuzumab

Mechanizm działania
Mosunetuzumab jest humanizowanym, bispecyficznym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20/CD3, podklasy IgG1. Aktywność mosunetuzumabu zależy od jednoczesnego wiązania ze specyficznym zewnątrzkomórkowym epitopem CD20 na limfocytach B oraz z markerem powierzchniowym CD3 na limfocytach T. Powoduje to powstanie synapsy immunologicznej pomiędzy docelową komórką B i cytotoksyczną komórką T, prowadząc do aktywacji komórek T. Następujące po tym ukierunkowane uwalnianie perforyny i granzymów z aktywowanych komórek T indukuje lizę komórek B, prowadząc do ich śmierci.
W badaniach klinicznych u większości pacjentów mosunetuzumab powodował deplecję limfocytów B (zdefiniowaną jako liczba limfocytów B CD19 <5 komórek/µl) po początkowym cyklu podawania (do 1. dnia cyklu 2.) zarówno przy podaniu i.v., jak i s.c. (odpowiednio u 95,2% i 94,1% badanych pacjentów), a deplecja utrzymywała się przez cały czas trwania leczenia.
U żadnego z pacjentów badanych w kierunku przeciwciał przeciw lekowi (ADA), którzy otrzymywali mosunetuzumab w monoterapii, nie stwierdzono dodatnich wyników testów na obecność przeciwciał przeciwko mosunetuzumabowi. Na podstawie dostępnych informacji nie można ocenić znaczenia klinicznego przeciwciał przeciwko mosunetuzumabowi.

Farmakokinetyka
Ekspozycja na mosunetuzumab podawany i.v. w zakresie dawek 0,05–60 mg oraz ekspozycja na mosunetuzumab podawany s.c. w badanych zakresach dawek, zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki.
Po pierwszych 2 cyklach (tj. 42 dniach) podawania i.v. mosunetuzumabu, stężenie w surowicy osiągnęło c_max pod koniec dawkowania w 1. dniu cyklu 2. Zaobserwowano umiarkowaną do dużej zmienność farmakokinetyczną dla mosunetuzumabu podawanego i.v., którą charakteryzowała zmienność międzyosobnicza na poziomie 18–86% współczynnika zmienności dla wybranych parametrów farmakokinetycznych.
W porównaniu z podaniem i.v., podanie s.c. charakteryzowało się dużą względną dostępnością biologiczną oraz wolniejszym wchłanianiem. Stwierdzono, że u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym poddanych wcześniej ≥2 terapiom, skuteczność podawania mosunetuzumabu s.c. w monoterapii w schemacie dawkowania 5/45/45 mg nie jest gorsza pod względem farmakokinetyki, niż skuteczność podawania mosunetuzumabu i.v. w monoterapii w schemacie dawkowania 1/2/60/30 mg. Po 1. cyklu dawkowania mosunetuzumabu s.c. (tj. po 21 dniach) stężenie leku w surowicy osiąga wartość c_max przed podaniem dawki w dniu 1. cyklu 2. t_max wynosił ok. 4–7 dni.
Szlak metaboliczny mosunetuzumabu nie został bezpośrednio zbadany. Oczekuje się, że na drodze katabolizmu białek będzie podlegał rozkładowi do małych peptydów i aminokwasów. Na podstawie szacowanych populacyjnych modeli farmakokinetycznych końcowy t_1/2 w stanie stacjonarnym dla mosunetuzumabu podawanego i.v. wynosił 16,1 dnia, a dla podawanego s.c. wynosił 16,8 dni.
Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę mosunetuzumabu w badanych zakresach wieku (19–96 lat w przypadku badań na postacią do podawania tego leku i.v. i 18–88 lat w przypadku badań na postacią do podawania s.c.). Masa ciała była pozytywnie skorelowana z szacowanym klirensem i objętością dystrybucji mosunetuzumabu, jednak nie powoduje to konieczności dostosowywania dawki ze względu na masę ciała pacjenta. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że klirens mosunetuzumabu w stanie stacjonarnym jest nieznacznie mniejszy u kobiet (ok. 13%) w porównaniu z mężczyznami, jednak nie ma konieczności dostosowywania dawki w zależności od płci. Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu zaburzeń czynności nerek ani zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę mosunetuzumabu, ale analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że ani klirens kreatyniny, ani zaburzenia czynności wątroby nie wpływają istotnie na jego farmakokinetykę. Farmakokinetyka mosunetuzumabu u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60–89 ml/min) lub umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30–59 ml/min) zaburzeniami czynności nerek była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥90 ml/min). Dane farmakokinetyczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) są ograniczone, nie przeprowadzono badań dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i/lub poddawanych dializoterapii. Farmakokinetyka mosunetuzumabu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (w przypadku badań na postacią do podania i.v. – stężenie bilirubiny całkowitej >1–1,5-krotności górnej granicy normy lub aktywność AST >górnej granicy normy) była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Liczba badanych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5–3-krotności górnej granicy normy, jakakolwiek wartość aktywności AST) jest ograniczona. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3–10-krotności górnej granicy normy, jakakolwiek wartość aktywności AST) nie badano (w przypadku badań na postacią do podania i.v.) lub ich liczba była ograniczona (w przypadku badań na postacią do podania s.c.).

Wskazania do stosowania - Mosunetuzumab

Monoterapia nawrotowego lub opornego chłoniaka grudkowego (FL) u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali wcześniej ≥2 terapie układowe.

Przeciwwskazania stosowania - Mosunetuzumab

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego preparatu.

Zespół uwalniania cytokin
U pacjentów otrzymujących mosunetuzumab obserwowano zespół uwalniania cytokin (CRS), w tym przypadki zagrażające życiu. Objawy podmiotowe i przedmiotowe obejmowały gorączkę, dreszcze, niedociśnienie, tachykardię, niedotlenienie i ból głowy. Pod względem klinicznym, reakcje związane z infuzją mogą być trudne do odróżnienia od objawów CRS. Epizody CRS występowały głównie podczas 1.cyklu i były związane głównie z podaniem dawek w 1. i 15. dniu.
U pacjentów należy zastosować premedykację w postaci glikokortykosteroidów, leków przeciwgorączkowych i przeciwhistaminowych co najmniej do 2. cyklu włącznie. Przed podaniem leku pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS. Należy wdrożyć leczenie podtrzymujące, tocilizumab i/lub glikokortykosteroidy.

Ciężkie zakażenia
U pacjentów otrzymujących mosunetuzumab obserwowano ciężkie zakażenia, takie jak zapalenie płuc, obecność bakterii we krwi, posocznica lub wstrząs septyczny, niektóre z nich zagrażały życiu lub prowadziły do zgonu. Obserwowano także gorączkę neutropeniczną po podaniu wlewu mosunetuzumabu.
Nie należy podawać mosunetuzumabu w czasie trwania aktywnego zakażenia. Należy zachować ostrożność rozważając podanie tego leku u pacjentów, u których w przeszłości występowały nawracające lub przewlekłe zakażenia (np. przewlekłe, aktywne zakażenia wirusem Epsteina i Barr), z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażeń lub u których w przeszłości w znacznym stopniu zastosowano leczenie immunosupresyjne. Profilaktycznie należy podać pacjentom leki przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i/lub przeciwgrzybicze, w zależności od potrzeb. Przed podaniem i po podaniu mosunetuzumabu należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów zakażenia i odpowiednio leczyć. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej należy ocenić pacjentów pod kątem objawów zakażenia i zastosować antybiotyki, płyny oraz inne leczenie podtrzymujące.

Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego
U pacjentów otrzymujących mosunetuzumab wystąpiły przypadki zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), w tym reakcje ciężkie i zagrażające życiu. Początek objawów ICANS może występować jednocześnie z CRS, po ustąpieniu lub pomimo braku jego objawów. Objawy ICANS zgłaszane w badaniach klinicznych obejmowały stan splątania, letarg, encefalopatię, zmniejszony poziom świadomości i zaburzenia pamięci. Większość przypadków wystąpiło w trakcie 1.cyklu. Po podaniu mosunetuzumabu należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych ICANS. W zależności od nasilenia ICANS, leczenie mosunetuzumabem należy wstrzymać lub trwale zakończyć oraz zastosować odpowiednie leczenie.

Limfohistiocytoza hemofagocytowa
U pacjentów otrzymujących mosunetuzumab wystąpiły przypadki limfohistiocytozy hemofagocytowej (HLH), w tym przypadki prowadzące do zgonu. HLH jest zagrażającym życiu zaburzeniem hematologicznym charakteryzującym się gorączką, powiększeniem wątroby i niedoborami krwinek. Należy rozważyć wystąpienie HLH, jeśli objawy CRS są nietypowe lub długotrwałe. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów klinicznych HLH. W przypadku podejrzenia HLH należy przerwać podawanie mosunetuzumabu i rozpocząć leczenie HLH.

Zaostrzenie objawów nowotworu
U pacjentów otrzymujących mosunetuzumab zgłaszano zaostrzenie objawów nowotworu (reakcji typu tumour flare). Objawy obejmowały pojawienie się nowych lub pogorszenie istniejących wysięków opłucnowych, ból w określonym miejscu oraz obrzęk w miejscach występowania zmian chłoniakowych i zapalenie guza. Na podstawie mechanizmu działania uznaje się, że zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc występowania nowotworu po podaniu tego leku. Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka dla zaostrzenia objawów nowotworu, jednak u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i/lub ważnego narządu istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu. U pacjentów leczonych mosunetuzumabem należy monitorować i oceniać zaostrzenia objawów nowotworu w kluczowych lokalizacjach anatomicznych.

Zespół rozpadu guza
U pacjentów otrzymujących mosunetuzumab zgłaszano występowanie zespołu rozpadu guza (TLS). Przed podaniem leku pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jeśli jest to konieczne, profilaktycznie należy stosować leczenie przeciw hiperurykemii (np. allopurynol, rasburykaza). Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów TLS, szczególnie pacjentów z dużą masą guza lub guzami o szybkiej proliferacji oraz pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Należy monitorować parametry chemiczne krwi i w przypadku wystąpienia nieprawidłowości podjąć natychmiastowe leczenie.

Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki mosunetuzumabu w populacji dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w tej grupie wiekowej.

Substancje pomocnicze
Preparat mosunetuzumabu zawiera polisorbat 20. Polisorbaty mogą wywoływać reakcje alergiczne.

Interakcje - Mosunetuzumab

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji mosunetuzumabu z innymi lekami.

Leki metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P-450
Ponieważ rozpoczęcie leczenia mosunetuzumabem powoduje przemijające zwiększenie stężenia cytokin, co może hamować aktywność enzymów CYP-450, nie można wykluczyć przemijającego, istotnego klinicznie wpływu na substraty CYP-450 o małym indeksie terapeutycznym (np. warfarynę, worykonazol, cyklosporynę itp.). Rozpoczynając leczenie mosunetuzumabem u pacjentów stosujących już takie leki należy rozważyć monitorowanie leczenia. W razie potrzeby należy dostosować ich dawkę.

Szczepionki
Podczas leczenia mosunetuzumabem nie należy podawać szczepionek zawierających żywe i/lub żywe atenuowane drobnoustroje. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów, którzy w ostatnim czasie przed podjęciem leczenia mosunetuzumabem przyjęli takie szczepionki.

Działania niepożądane - Mosunetuzumab

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥20% badanej populacji) były: CRS, neutropenia, wysypka oraz zakażenie górnych dróg oddechowych. U 5,8% badanych pacjentów trwale zakończono leczenie mosunetuzumabem z powodu działań niepożądanych.

Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych (obejmuje: zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardzieli, zapalenie zatok, zakażenie rinowirusem, bakteryjne zapalenie zatok, wirusowe zapalenie zatok, zakażenie dróg oddechowych, chorobę COVID-19 oraz zakażenie wirusowe dróg oddechowych), neutropenia (obejmuje: neutropenię i zmniejszenie liczby neutrofili), niedokrwistość, małopłytkowość (obejmuje: małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi), CRS, hipofosfatemia (obejmuje: hipofosfatemię i zmniejszenie stężenia fosforu we krwi), hipokaliemia (obejmuje: hipokaliemię i zmniejszenie stężenia potasu we krwi), ból głowy (obejmuje: ból głowy, migrenę i uczucie dyskomfortu w głowie), biegunka, nudności, wysypka (obejmuje: wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę złuszczającą, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę ze świądem, wysypkę krostkową, rumień, rumień dłoniowy, zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową oraz wysypkę odropodobną), świąd, suchość skóry, gorączka, dreszcze.

Często: zakażenie dróg moczowych (obejmuje: zakażenie układu moczowego, zakażenie układu moczowego wywołane przez E. coli oraz ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek), zapalenie płuc (obejmuje: zapalenie płuc i zapalenie płuc w przebiegu choroby COVID-19), zapalenie dolnych dróg oddechowych (obejmuje: zakażenie dolnych dróg oddechowych i zapalenie oskrzeli), posocznica (obejmuje: posocznicę, wstrząs septyczny, bakteriemię, posocznicę wywołaną przez grzyby z rodzaju Candida), zaostrzenie objawów nowotworu (obejmuje: zaostrzenie objawów nowotworu, wysięk opłucnowy, zapalenie guza i ból w boku), gorączka neutropeniczna, hipomagnezemia, zawroty głowy (obejmują: zawroty głowy oraz zawroty głowy pochodzenia błędnikowego), ICANS, łuszczenie się skóry, zwiększenie aktywności ALT, zwiększenie aktywności AST.

Niezbyt często: limfohistiocytoza hemofagocytowa, zespół rozpadu guza.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz zastosować odpowiednie leczenia objawowe.

Ciąża i laktacja - Mosunetuzumab

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania mosunetuzumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające.
Nie zaleca się stosowania mosunetuzumabu w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas stosowania leku oraz przez co najmniej 3 mies. po otrzymaniu ostatniej dawki.

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy mosunetuzumab lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia mosunetuzumabem.

Dawkowanie - Mosunetuzumab

Lek musi być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych, z odpowiednim wsparciem medycznym w celu opanowania ciężkich reakcji, takich jak CRS i ICANS.

Przed rozpoczęciem leczenia, należy stosować premedykację – przed 1. i 2. cyklem u wszystkich pacjentów, natomiast przed kolejnymi cyklami u osób, u których przy podaniu poprzednich dawek wystąpił CRS o dowolnym stopniu nasilenia. Premedykacja obejmuje: 20 mg i.v. deksametazonu (preferowany) lub 80 mg i.v. metyloprednizolonu, których podanie powinno zakończyć się co najmniej 1 h przed podaniem mosunetuzumabu; 50–100 mg difenhydraminy lub równoważna dawka innego leku przeciwhistaminowego p.o. lub i.v. oraz 500–1000 mg paracetamolu, podanie leków przeciwhistaminowych i przeciwgorączkowych powinno zakończy się co najmniej 30 min przed podaniem mosunetuzumabu.

I.v., we wlewie. Lek należy podawać pacjentom odpowiednio nawodnionym. W 1. cyklu wlewy powinny trwać co najmniej 4 h, w przypadku dobrej tolerancji w kolejnych cyklach można je podawać w ciągu 2 h. Lek stosuje się w 21-dniowych cyklach: w 1. cyklu 1 mg w 1. dniu, 2 mg w 8. dniu i 60 mg w 15. dniu; w 2. cyklu 60 mg w 1. dniu; w kolejnych cyklach 30 mg w 1. dniu. Należy podać 8 cykli, o ile u pacjenta nie wystąpi progresja choroby lub objawy niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pacjenci, u których wystąpiła całkowita odpowiedź na leczenie, nie wymagają podania >8 cykli. Pacjenci, u których wystąpiła częściowa odpowiedź na leczenie lub którzy osiągnęli stabilny stan choroby po podaniu 8 cykli, powinni otrzymać dodatkowe 9 cykli leczenia (łącznie 17 cykli), o ile nie wystąpi progresja choroby lub objawy nieakceptowalnej toksyczności.

Szczegółowe informacje dotyczące postępowania w razie opóźnienia lub pominięcia dawki, modyfikacji dawkowania w przypadku wystąpienia reakcji niepożądanych 3. lub 4. stopnia albo CRS lub ICANS – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w wieku ≥65 lat ani w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek ani zaburzeń czynności wątroby.

Uwagi dla Mosunetuzumab

Lek wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS, występuje ryzyko zmniejszenia poziomu świadomości. Ze tego względu pacjenci powinni zachować ostrożności podczas prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn (lub unikać tych czynności w razie wystąpienia objawów ICANS).

Preparaty na rynku polskim zawierające mosunetuzumab