Mirikizumab

Działanie - Mirikizumab

Mechanizm działania
Mirikizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG4 przeciw interleukinie 23 (anty-IL-23), które wiąże się selektywnie z podjednostką p19 ludzkiej cytokiny IL-23 i hamuje jej interakcję z receptorem IL-23. IL-23, jest cytokiną o funkcji regulatorowej; wpływa na różnicowanie, ekspansję i przeżycie subpopulacji limfocytów T (np. limfocytów Th17 i Tc17) oraz subpopulacji komórek uczestniczących w mechanizmie odporności wrodzonej, stanowiących źródła cytokin efektorowych, w tym IL-17A, IL-17F i IL-22, które przyczyniają się do rozwoju stanu zapalnego. Wykazano, że selektywne blokowanie IL-23 normalizuje wytwarzanie tych cytokin.
Wykazano, że mirikizumab podawany i.v. co 4 tyg., w ramach dawkowania indukcyjnego, znacząco zmniejszył stężenie kalprotektyny w kale i białka C-reaktywnego – będących markerami stanu zapalnego w obrębie jelita grubego – w okresie od rozpoczęcia do 12. tyg. leczenia. Ponadto, dalsze podawanie leku w ramach dawkowania podtrzymującego (s.c. co 4 tyg.) powodowało, że stężenia kalprotektyny w kale i białka C-reaktywnego utrzymywały się istotnie zmniejszone przez okres do 52 tyg.

Farmakokinetyka
Mirikizumab wykazuje liniową farmakokinetykę ze zwiększeniem ekspozycji proporcjonalnym do dawki w zakresie dawek 5–2400 mg we wlewie i.v. lub w zakresie dawek 120–400 mg we wstrzyknięciu s.c. u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, chorobą Leśniowskiego i Crohna lub u osób zdrowych. Po podaniu s.c. c_max było osiągane 2-3 dni po podaniu, a szacowana bezwzględna dostępność biologiczna wynosiła 44%. Miejsce wstrzyknięcia nie wpływało istotnie na wchłanianie. Nie stwierdzono widocznej kumulacji stężenia mirikizumabu w surowicy po podaniu s.c. co 4 tyg. Przewiduje się, że mirikizumab, jako humanizowane przeciwciało monoklonalne, będzie rozkładane do niewielkich peptydów i aminokwasów na szlakach katabolicznych w ten sam sposób, co endogenne immunoglobuliny G. Średni t_1/2 w fazie eliminacji wynosi ok. 9,3 doby. Klirens jest niezależny od dawki. Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny wpływu zaburzeń czynności nerek i wątroby na farmakokinetykę leku.

Wskazania do stosowania - Mirikizumab

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Leczenie dorosłych pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi bądź nietolerancja leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.

Choroba Leśniowskiego i Crohna
Leczenie dorosłych pacjentów z czynną chorobą Leśniowskiego i Crohna o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi bądź nietolerancja leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.

Przeciwwskazania stosowania - Mirikizumab

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, istotne klinicznie czynne zakażenia (aktywna gruźlica).

Reakcje nadwrażliwości
W badaniach klinicznych zgłaszano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, w większości o łagodnym lub umiarkowanym nasileniuo. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, należy natychmiast przerwać podawanie mirikizumabu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zakażenia
Mirikizumab może zwiększać ryzyko ciężkich zakażeń. Nie należy rozpoczynać leczenia mirikizumabem u pacjentów z istotnymi klinicznie aktywnymi zakażeniami, dopóki takie zakażenie nie ustąpi lub nie będzie odpowiednio leczone. Przed rozpoczęciem stosowania leku pacjentów należy zbadać pod kątem zakażenia gruźlicą, a u pacjentów z przewlekłymi zakażeniami lub z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie należy rozważyć ryzyko i korzyści związane z leczeniem. U chorych z gruźlicą utajoną lub aktywną gruźlicą w wywiadzie, u których nie można potwierdzić odpowiedniego przebiegu leczenia, należy rozważyć włączenie leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem stosowania mirikizumabu. Pacjentów otrzymujących mirikizumab należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnej gruźlicy w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. W przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć odstawienie mirikizumabu do czasu ustąpienia zakażenia.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
W badaniu klinicznym u pacjentów otrzymujących mirikizumab odnotowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby. Należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia i co miesiąc podczas fazy indukcji (w tym podczas przedłużonej indukcji, jeśli jest zastosowana), a następnie co 1–4 mies., zgodnie ze standardową praktyką i stosownie do wskazań klinicznych. W przypadku zaobserwowania zwiększonej aktywności ALT lub AST i podejrzenia polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać podawanie mirikizumabu do czasu wykluczenia tego rozpoznania.

Szczepienia
Przed rozpoczęciem leczenia mirikizumabem należy rozważyć wykonanie wszystkich odpowiednich szczepień profilaktycznych zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień ochronnych. Podczas leczenia należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje.

Interakcje - Mirikizumab

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji mirikizumabu z innymi lekami.

Kortykosteroidy, doustne leki immunomodulujące, mesalazyna
W badaniach klinicznych jednoczesne przyjmowanie kortykosteroidów lub doustnych leków immunomodulujących nie wpływało na bezpieczeństwo stosowania mirikizumabu.
Populacyjne analizy danych farmakokinetycznych wykazały, że jednoczesne podawanie mesalazyny (kwasu 5-aminosalicylowego), kortykosteroidów lub doustnych leków immunomodulacyjnych (azatiopryny, merkaptopuryny, tioguaniny lub metotreksatu) nie miało wpływu na klirens mirikizumabu.

Działania niepożądane - Mirikizumab

Często: zakażenia górnych dróg oddechowych (obejmują ostre zapalenie zatok, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, dyskomfort w obrębie jamy ustnej i gardła, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie gardła, nieżyt nosa, zapalenie zatok, zapalenie migdałków podniebiennych, zakażenie górnych dróg oddechowych i wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych), bóle stawów, ból głowy, wysypka (obejmuje wysypkę, wysypkę plamistą, wysypkę grudkowo-plamistą oraz wysypkę grudkową i wysypkę świądową), reakcje w miejscu wstrzyknięcia s.c. (najczęściej ból, odczyn lub rumień w miejscu wstrzyknięcia, objawy te zgłaszano jako nieciężkie, łagodne i przemijające).

Niezbyt często: półpasiec, zwiększenie aktywności ALT i AST, reakcje nadwrażliwości związane z wlewem i.v. (wszystkie reakcje zgłaszano jako nieciężkie), reakcje w miejscu podania wlewu i.v.

Przeciwciała przeciwlekowe
W badaniach klinicznych dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, po 12 mies. leczenia u maks. 23% pacjentów leczonych mirikizumabem rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe. W większości przypadków ich miano było małe, a w testach wykazano działanie neutralizujące. Większe miano przeciwciał u ok. 2% pacjentów leczonych mirikizumabem, wiązało się z mniejszym stężeniem leku w surowicy i zmniejszoną odpowiedzią kliniczną. Nie stwierdzono związku między przeciwciałami przeciwko mirikizumabowi a nadwrażliwością lub reakcjami w miejscu wstrzyknięcia.

Przedawkowanie
W badaniach klinicznych lek podawano w dawkach do 2400 mg i.v. i do 500 mg s.c. bez wystąpienia objawów toksyczności. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych oraz natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Mirikizumab

Ciąża
Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na rozrodczość. Dane kliniczne dotyczące stosowania mirikizumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Zaleca się unikanie stosowania leku w czasie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 10 tyg. po jego zakończeniu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy lek przenika do pokarmu kobiecego. Ludzkie immunoglobuliny przenikają do pokarmu kobiecego w ciągu kilku pierwszych dni po porodzie, a wkrótce po tym ich stężenia zmniejszają się do małych wartości; ponieważ mirikizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG4, nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt karmionych piersią w krótkim okresie po porodzie. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie leku, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Mirikizumab

I.v. (koncentrat do sporz. roztw. do infuzji) we wlewie trwającym 30 min (wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub 90 min (choroba Leśniowskiego i Crohna) oraz s.c. (roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu).

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Dawka indukcyjna 300 mg we wlewie i.v. w tyg. 0., 4. i 8. Pacjenci powinni być oceniani po 12 tyg. leczenia indukcyjnego, a w przypadku wystąpienia dostatecznej odpowiedzi na leczenie należy rozpocząć podawanie dawek podtrzymujących. Dawka podtrzymująca 200 mg we wstrzyknięciu s.c. co 4 tyg. U chorych, którzy nie osiągną dostatecznej korzyści terapeutycznej po 12 tyg. leczenia indukcyjnego, można kontynuować leczenie indukcyjne, podając dawkę 300 mg we wlewie i.v. w tyg. 12., 16. i 20. Jeśli przedłużone leczenie indukcyjne przyniesie korzyści terapeutyczne, można rozpocząć leczenie podtrzymujące od 24. tyg. Nie należy kontynuować stosowania leku u osób, u których nie odnotowano korzyści terapeutycznych z leczenia indukcyjnego, przedłużonego do 24 tyg. Pacjenci, u których stwierdzono utratę odpowiedzi klinicznej podczas leczenia podtrzymującego, mogą otrzymywać dawkę 300 mg we wlewie i.v. co 4 tyg., łącznie 3 dawki (ponowna indukcja). Jeśli ponowne leczenie indukcyjne przyniesie korzyści kliniczne, można wznowić podawanie leku s.c. co 4 tyg. Nie oceniano skuteczności ani bezpieczeństwa wielokrotnego stosowania ponownej indukcji.

Choroba Leśniowskiego i Crohna
Dawka indukcyjna 900 mg we wlewie i.v. w tyg. 0., 4. i 8. Dawka podtrzymująca 300 mg we wstrzyknięciu s.c. co 4 tyg., po zakończeniu dawkowania indukcyjnego. Rozważyć przerwanie stosowania leku u chorych, u których nie wykazano korzyści terapeutycznych do 24. tyg. leczenia.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku. Dane dotyczące osób w wieku ≥75 lat są ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania w przypadku zaburzeń czynności nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leczenia u dzieci i młodzieży w wieku 2–<18 lat, stosowanie leku u dzieci w wieku <2 lat nie jest właściwe.

Uwagi dla Mirikizumab

Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające mirikizumab