Wamorolon

Działanie - Wamorolon

Mechanizm działania
Wamorolon jest syntetycznym odpowiednikiem kortykosteroidów, różniącym się od nich strukturą. Wybiórczo wiąże się z receptorem glikokortykoidowym, co wywołuje działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie transkrypcji genów za pośrednictwem NF-kB, lecz prowadzi do mniejszej aktywacji transkrypcyjnej innych genów. Ponadto wamorolon hamuje aktywację receptora mineralokortykoidowego przez aldosteron. Ze względu na swoją specyficzną strukturę, wamorolon prawdopodobnie nie jest substratem dehydrogenaz 11ß-hydroksysteroidowych i dlatego nie podlega miejscowej amplifikacji tkankowej. Dokładny mechanizm działania terapeutycznego u pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne'a nie jest znany.

Działanie farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych wamorolon powodował zależne od dawki zmniejszenie porannego stężenia kortyzolu. Obserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu, liczby erytrocytów, leukocytów i limfocytów. Nie zaobserwowano żadnych istotnych zmian w średniej liczbie neutrofili ani niedojrzałych granulocytów. Wartości HDL, cholesterolu i trójglicerydów zwiększały się w sposób zależny od dawki. Nie stwierdzono istotnego wpływu na metabolizm glukozy w czasie ≤30 mies. leczenia. W przeciwieństwie do kortykosteroidów wamorolon nie powodował zmniejszenia metabolizmu kostnego mierzonego za pomocą markerów przebudowy tkanki kostnej ani znaczącego zmniejszenia parametrów mineralizacji kości kręgów lędźwiowych za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej z podwójną energią po 48 tyg. w badaniach klinicznych. Nie ustalono ryzyka złamań kości u pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne'a leczonych wamorolonem.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. dobrze się wchłania, a mediana t_max po podaniu z posiłkiem wynosi ok. 2 h. Jednoczesne podawanie z posiłkiem zmniejsza c_max o ≤8%, zwiększa t_max o 1 h i zwiększa AUC o 14% w porównaniu do podania na czczo. Obserwowane różnice we wchłanianiu nie prowadzą do klinicznie istotnych różnic w ekspozycji, w związku z czym wamorolon można podawać niezależnie od posiłków. Wiąże się z białkami w 88,1%. Wamorolon jest metabolizowany przez wiele szlaków fazy I i II, takich jak glukuronidacja, hydroksylacja i redukcja. Główne metabolity w osoczu i moczu powstają w wyniku bezpośredniej glukuronidacji oraz uwodornienia z następczą glukuronidacją. Nie wykazano udziału specyficznych enzymów UGT i CYP w metabolizmie wamorolonu. Końcowy t_1/2 w fazie eliminacji u dzieci z dystrofią mięśniową Duchenne'a wynosi ok. 2 h. Ok. 30% dawki ulega wydaleniu z kałem (15,4% w postaci niezmienionej), a 57% – z moczem w postaci metabolitów (<1% w postaci niezmienionej). Głównymi metabolitami w moczu są glukuronidy. Farmakokinetyka jest liniowa.
Wamorolon nie jest inhibitorem P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 ani BSEP. In vitro słabo hamuje aktywność transporterów OAT3 i MATE2-K. Wamorolon nie jest substratem P-gp, BCRP, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K ani BSEP.
Wartości c_max i AUC wamorolonu były odpowiednio ok. 1,7- i 2,6-krotnie większe u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi. Na podstawie dostępnych danych stwierdzono, że zwiększenie ekspozycji na wamorolon jest proporcjonalne do nasilenia zaburzeń czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie oczekuje się istotnego zwiększenia ekspozycji. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania wamorolonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) i nie należy go podawać tym pacjentom.

Wskazania do stosowania - Wamorolon

Leczenie dystrofii mięśniowej Duchenne'a (DMD) u pacjentów w wieku ≥4 lat.

Przeciwwskazania stosowania - Wamorolon

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Podczas leczenia oraz przez 6 tyg. przed jego rozpoczęciem nie należy stosować szczepionek zawierających żywe atenuowane drobnoustroje.

Układ hormonalny
Wamorolon wpływa na funkcjonowanie układu hormonalnego, zwłaszcza w przypadku długotrwałego stosowania. Ponadto u pacjentów ze zmianami czynności tarczycy lub guzem chromochłonnym może występować zwiększone ryzyko oddziaływania na układ hormonalny.

Ryzyko niewydolności nadnerczy
Wamorolon powoduje zależną od dawki i odwracalną supresję osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, potencjalnie powodując wtórną niewydolność nadnerczy, która może utrzymywać się przez miesiące po przerwaniu długotrwałego leczenia. Stopień przewlekłej niewydolności nadnerczy jest różny u poszczególnych pacjentów i zależy od dawki i czasu trwania leczenia. Ostra niewydolność nadnerczy (przełom nadnerczowy) może pojawić się w okresie nasilonego stresu lub w przypadku nagłego zmniejszenia dawki lub odstawienia wamorolonu. Stan ten może prowadzić do zgonu. Objawy przełomu nadnerczowego mogą obejmować nadmierne zmęczenie, nagłe osłabienie, wymioty, zawroty głowy lub dezorientację. Ryzyko to maleje w przypadku stopniowego zmniejszania dawki. W okresach nasilonego stresu, takich jak ostre zakażenia, urazy lub zabiegi chirurgiczne, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów ostrej niewydolności nadnerczy, a regularne stosowanie wamorolonu powinno być tymczasowo uzupełnione hydrokortyzonem o działaniu ogólnoustrojowym, aby zapobiec ryzyku wystąpienia przełomu nadnerczowego. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu zwiększenia dawki wamorolonu w sytuacji nasilonego stresu. Pacjentowi należy zalecić noszenie przy sobie karty ostrzeżeń dla pacjenta zawierającej ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania, które pomogą we wczesnym rozpoznaniu i leczeniu przełomu nadnerczowego. Po nagłym odstawieniu glikokortykosteroidów może również wystąpić zespół odstawienia steroidów, pozornie niezwiązany z niewydolnością kory nadnerczy. Objawy tego zespołu mogą obejmować utratę łaknienia, nudności, wymioty, ospałość, ból głowy, gorączkę, ból stawów, łuszczenie się skóry, bóle mięśni lub zmniejszenie masy ciała. Uważa się, że wynika to z nagłej zmiany stężenia glikokortykosteroidów, a nie z ich małego stężenia.

Zmiana leczenia z glikokortykosteroidów na wamorolon
Leczenie z doustnych glikokortykosteroidów (takich jak prednizon lub deflazakort) można zmienić na wamorolon bez konieczności przerywania tego leczenia lub okresu zmniejszania dawki. Pacjenci, którzy w sposób stały stosowali glikokortykosteroidy, powinni przejść na wamorolon w dawce 6 mg/kg mc./d, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia przełomu nadnerczowego.

Zwiększenie masy ciała
Stosowanie wamorolonu wiąże się ze zwiększeniem apetytu i masy ciała w zależności od dawki, głównie w pierwszych miesiącach leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy zapewnić wskazówki żywieniowe, zgodnie z ogólnymi zaleceniami dotyczącymi zasad odżywiania się pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne'a.

Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy
Klirens metaboliczny glikokortykosteroidów może być zmniejszony u pacjentów z niedoczynnością tarczycy i zwiększony u pacjentów z nadczynnością tarczycy. Nie wiadomo, czy wpływ na wamorolon jest taki sam, jednak zmiany czynności tarczycy u pacjenta mogą wymagać dostosowania dawki.

Wpływ na narząd wzroku
Glikokortykosteroidy mogą wywoływać zaćmę podtorebkową tylną, jaskrę z potencjalnym uszkodzeniem nerwów wzrokowych i zwiększać ryzyko wtórnych zakażeń oczu. Nie wiadomo, czy istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony narządu wzroku w związku ze stosowaniem wamorolonu.

Zwiększone ryzyko zakażeń
Hamowanie odpowiedzi zapalnej i czynności układu odpornościowego może zwiększać podatność na zakażenia i ich nasilenie. Może dojść do aktywacji utajonych zakażeń lub zaostrzenia współistniejących zakażeń. Postać kliniczna może często mieć nietypowy charakter, a ciężkie zakażenia mogą być zamaskowane i mogą osiągnąć zaawansowane stadium przed ich rozpoznaniem. Zakażenia te mogą być ciężkie, a czasami zakończone zgonem. Chociaż w badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększenia częstości występowania ani nasilenia zakażeń podczas stosowania wamorolonu, ograniczone doświadczenia długoterminowe nie pozwalają na wykluczenie zwiększonego ryzyka zakażeń. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów zakażenia. U pacjentów z objawami zakażenia podczas długotrwałego leczenia wamorolonem należy stosować odpowiednią diagnostykę i terapię. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zakażeniami, u których stosowany jest wamorolon, należy rozważyć uzupełnianie hydrokortyzonem.

Cukrzyca
Długotrwałe leczenie kortykosteroidami może zwiększać ryzyko zachorowania na cukrzycę. W badaniach klinicznych wamorolonu nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian metabolizmu glukozy, a dane długoterminowe są ograniczone. U pacjentów długotrwale leczonych wamorolonem należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Szczepienia
Odpowiedź na szczepionki zawierające żywe lub żywe atenuowane drobnoustroje może ulec zmianie u pacjentów leczonych glikokortykosteroidami. Ryzyko związane ze stosowaniem wamorolonu nie jest znane. Podczas leczenia oraz przez 6 tyg. przed jego rozpoczęciem nie należy stosować szczepionek zawierających żywe lub żywe atenuowane drobnoustroje. U pacjentów, którzy nie chorowali wcześniej na ospę wietrzną lub niezaszczepionych na tę chorobę, przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać szczepienie przeciw półpaścowi.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
W badaniach dotyczących glikokortykosteroidów wykazano zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej (w tym żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej), zwłaszcza w przypadku większych skumulowanych dawek. Ryzyko związane ze stosowaniem wamorolonu nie jest znane. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują zdarzenia zakrzepowo-zatorowe lub którzy mają predyspozycje do takich zaburzeń.

Anafilaksja
U pacjentów otrzymujących glikokortykosteroidy odnotowano rzadkie przypadki anafilaksji. Wamorolon wykazuje podobieństwa strukturalne do glikokortykosteroidów i dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów o znanej nadwrażliwości na te leki.

Zaburzenia czynności wątroby
Wamorolonu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) w wywiadzie i nie wolno go stosować u tych pacjentów.

Inhibitory UGT
Wamorolon ulega metabolizmowi m.in. na drodze glukuronidacji. Nie oceniono interakcji z innymi substratami UGT. Należy unikać jednoczesnego stosowania z inhibitorami UGT, a w razie konieczności takiego leczenia należy zachować ostrożność.

Dzieci
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności wamorolonu u dzieci w wieku <4 lat.

Interakcje - Wamorolon

Antagonista receptora mineralokortykoidowego
Wamorolon działa jako antagonista receptora mineralokortykoidowego. Stosowanie wamorolonu w skojarzeniu z antagonistą receptora mineralokortykoidowego może zwiększać ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Nie zaobserwowano przypadków hiperkalemii u pacjentów stosujących wamorolon w monoterapii lub w skojarzeniu z eplerenonem albo spironolaktonem. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w ciągu miesiąca po rozpoczęciu stosowania skojarzenia wamorolonu z antagonistą receptora mineralokortykoidowego. W przypadku hiperkaliemii należy rozważyć zmniejszenie dawki antagonisty receptora mineralokortykoidowego.

Silne inhibitory CYP3A4
Jednoczesne podawanie z silnym inhibitorem CYP3A4 itrakonazolem prowadziło do 1,45-krotnego zwiększenia pola powierzchni pod krzywą stężenia wamorolonu w osoczu u zdrowych osób. Zalecana dawka wamorolonu podawanego z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. telitromycyną, klarytromycyną, worykonazolem, sokiem grejpfrutowym) wynosi 4 mg/kg mc./d.

Silne induktory CYP3A4 i silne induktory PXR
Silne induktory CYP3A4 lub silne induktory PXR (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) mogą zmniejszać stężenie wamorolonu w osoczu i prowadzić do braku skuteczności, dlatego należy rozważyć alternatywne metody leczenia, które nie są silnymi induktorami aktywności CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanym induktorem PXR lub CYP3A4 z uwagi na istotne zmniejszenie stężenia wamorolonu w osoczu.

Działania niepożądane - Wamorolon

Bardzo często: cechy cushingoidalne, zwiększenie masy ciała, zwiększone łaknienie, drażliwość, wymioty.

Często: ból brzucha, ból w nadbrzuszu, biegunka, ból głowy.

Nagłe zmniejszenie lub odstawienie dobowej dawki wamorolonu po leczeniu przez >1 tydzień może prowadzić do wystąpienia przełomu nadnerczowego.

Większą częstość występowania problemów z zachowaniem obserwowano u pacjentów w wieku <5 lat w porównaniu z pacjentami w wieku ≥5 lat leczonych wamorolonem w dawce 2–6 mg/kg mc./d.

Przedawkowanie
W razie ostrego przedawkowania stosuje się natychmiastowe leczenie wspomagające i objawowe. Można rozważyć płukanie żołądka lub wywołanie wymiotów.

Ciąża i laktacja - Wamorolon

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu wamorolonu na rozrodczość zwierząt. W badaniach na zwierzętach stosowanie glikokortykokosteroidów wiązało się z różnymi rodzajami wad rozwojowych (rozszczep podniebienia, wady szkieletu), jednak ich znaczenie u ludzi nie jest znane. Wamorolonu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia.

Nie wiadomo czy wamorolon lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu wamorolonu na płodność. Długotrwałe leczenie wamorolonem ograniczało płodność samców i samic psów.

Dawkowanie - Wamorolon

P.o., niezależnie od posiłku; można podawać przez zgłębnik dojelitowy.

U osób o mc. ≥40 kg dawka wynosi 240 mg 1 ×/d, a u osób o mc. <40 kg – 6 mg/kg mc. 1 ×/d. W zależności od tolerancji dawkę można zmniejszyć do 4 mg/kg mc./d lub 2 mg/kg mc./d. Stosować największą tolerowaną dawkę. Nie wolno nagle zmniejszać dawki, jeśli lek stosowano >1 tyg. Dawkę zmniejszać stopniowo, w ciągu kilku tyg., na każdym etapie o ok. 20% w stosunku do poprzedniej dawki. Czas trwania każdego etapu zmniejszania dawki należy dostosować do indywidualnej tolerancji.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby o mc. <40 kg dawkę zmniejszyć do 2 mg/kg mc./d, natomiast u pacjentów o mc. ≥40 kg – do 80 mg/d.

Uwagi dla Wamorolon

Wamorolon nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające wamorolon