Elafibranor

Działanie - Elafibranor

Mechanizm działania
Podwójny agonista receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR) typu α i δ. Uważa się, że PPAR typu α i δ są głównymi regulatorami homeostazy kwasów żółciowych, stanu zapalnego i procesu włóknienia. Aktywacja PPAR-α i PPAR-δ zmniejsza toksyczność kwasów żółciowych i zwiększa poprawę cholestazy poprzez regulację syntezy, detoksykacji i transportu kwasów żółciowych. Aktywacja tych receptorów wykazuje również działanie przeciwzapalne. Główny metabolit GFT1007 jest również podwójnym agonistą PPAR typu α i δ.

Działanie farmakodynamiczne
W badaniu III fazy leczenie elafibranorem znacząco zmniejszało aktywność fosfatazy zasadowej względem punktu początkowego już po 4 tyg., które utrzymywało się do 52. tyg. Zgodnie z obserwowaną odpowiedzią biochemiczną, w trakcie leczenia elafibranorem stwierdzono zmniejszenie wartości biomarkerów syntezy kwasów żółciowych, w tym prekursora kwasów żółciowych C4 oraz czynnika wzrostu fibroblastów-19 (FGF-19), będącego regulatorem syntezy kwasów żółciowych.
Wykazano korzystny wpływ stosowania elafibranoru na parametry lipidowe. Średnie zmniejszenie stężenia VLDL-C i TG w 52. tyg. było większe u osób leczonych elafibranorem w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo. Stężenie HDL-C utrzymywało się na stabilnym poziomie podczas leczenia elafibranorem.

Farmakokinetyka
Po wielokrotnym podaniu p.o. t_max elafibranoru i jego metabolitu GFT1007 wynosi 1,25 h. Posiłek bogaty w tłuszcze i kalorie wydłuża t_max elafibranoru i GFT1007 odpowiednio o 30 i 60 min oraz zmniejsza AUC elafibranoru o 15%, natomiast nie wpływa na AUC GFT1007. Biorąc pod uwagę większe stężenia w osoczu aktywnego farmakologicznie metabolitu GFT1007 w porównaniu z elafibranorem uważa się, że posiłek ma ograniczony wpływ na całkowitą ekspozycję na związek macierzysty i aktywny metabolit. Elafibranor i GFT1007 wiążą się z białkami osocza w ok. 99,7% (głównie z albuminami). In vitro elafibranor ulega metabolizmowi przy udziale reduktazy prostaglandynowej 1 (PTGR1). In vitro ani elafibranor ani GFT1007 nie są w istotny sposób metabolizowane przy udziale głównych izoform CYP450 i UGT. Po podaniu p.o. elafibranor ulega hydrolizie do GFT1007. Zidentyfikowano dwa główne metabolity w osoczu: GFT1007 (aktywny metabolit) i koniugaty glukuronidowe (nieaktywne metabolity). Farmakokinetyka leku jest liniowa w zakresie dawek 50–360 mg. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 14 dni. t_1/2 w fazie eliminacji elafibranoru i GFT1007 wynosi odpowiednio 68,2 i 15,4 h. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki 120 mg, ok. 77,1% dawki ulega wydaleniu z kałem, głównie w postaci elafibranoru (56,7% podanej dawki) i GFT1007 (6,08% podanej dawki). Ok. 19,3% dawki ulega wydaleniu z moczem, głównie w postaci glukuronidów.
Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha) niezwiązana frakcja elafibranoru i GFT1007 zwiększa się ok. 3-krotnie.

Wskazania do stosowania - Elafibranor

Zapalenie dróg żółciowych
Leczenie pierwotnego zapalenia dróg żółciowych w skojarzeniu z kwasem ursodeoksycholowym u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie samym kwasem ursodeoksycholowym albo w monoterapii w przypadku stwierdzonej nietolerancji kwasu ursodeksycholowego.

Przeciwwskazania stosowania - Elafibranor

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciąża lub jej podejrzenie, leczenie kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

Zdarzenia dotyczące wątroby
Obserwowano zwiększone wartości parametrów czynnościowych wątroby, w tym zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić czynność wątroby wraz z badaniami laboratoryjnymi, a następnie zgodnie z praktyką kliniczną. W przypadku stwierdzenia zwiększonych wartości parametrów czynnościowych wątroby i/lub zaburzeń czynności wątroby zaleca się niezwłoczne zbadanie przyczyny i rozważenie przerwania leczenia elafibranorem.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi i uszkodzenie mięśni
U pacjentów przyjmujących elafibranor obserwowano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) we krwi. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić aktywność CK, a następnie zgodnie z praktyką kliniczną. U pacjentów rozpoczynających leczenie elafibranorem, zwłaszcza przyjmujących jednocześnie inhibitory reduktazy HMG-CoA, można rozważyć okresowe pomiary aktywności CK. W przypadku zaobserwowania zwiększonej aktywności CK lub wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia mięśni o niewyjaśnionej przyczynie, zaleca się niezwłoczne zbadanie przyczyny i rozważenie przerwania leczenia elafibranorem.

Toksyczność dla zarodka i płodu
W oparciu o dane uzyskane w badaniach na zwierzętach podejrzewa się, że elafibranor podawany kobietom w ciąży może powodować wady wrodzone płodu oraz zmniejszać szanse na jego przeżycie. W związku z tym elafibranor jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub u których przypuszcza się, że mogą być w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji. Należy o tym poinformować kobiety w wieku rozrodczym.

Dzieci i młodzież
Stosowanie elafibranoru u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat nie jest właściwe w leczeniu pierwotnego zapalenia dróg żółciowych.

Interakcje - Elafibranor

Zgodnie z wynikami badań in vitro i in vivo nie należy spodziewać się klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego podawania elafibranoru z innymi lekami.

Leki wpływające na aktywność CYP lub UGT
In vitro ani elafibranor ani GFT1007 nie są w istotny sposób metabolizowane przy udziale głównych izoenzymów CYP450 i UGT. Oczekuje się, że interakcje z lekami, które istotnie zmieniają aktywność CYP lub UGT są minimalne.

Wpływ elafibranoru na aktywność CYP, UGT i transporterów
Nie obserwowano zależnego od czasu hamowania aktywności głównych izoenzymów CYP450 przez elafibranor i GFT1007. Elafibranor i GFT1007 nie indukują CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4.
Na podstawie danych z badań in vitro nie przypuszcza się, aby elafibranor i GFT1007 w klinicznie istotnych stężeniach hamowały główne UGT.
Elafibranor jest inhibitorem OATP1B3 i BCRP. Na podstawie badań in vivo z simwastatyną i atorwastatyną nie oczekuje się wpływu klinicznego związanego z hamowaniem aktywności OATP1B3 i BCRP.

Warfaryna
Jednoczesne podawanie elafibranoru z warfaryną (substrat CYP2C9) nie zwiększało ekspozycji na warfarynę i nie stwierdzono różnic w INR w porównaniu z warfaryną podawaną w monoterapii.

Simwastatyna, atorwastatyna
Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek elafibranoru z simwastatyną (substrat CYP3A, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3) lub atorwastatyną (substrat CYP3A, OATP1B1 i OATP1B3) nie zwiększało ekspozycji na simwastatynę i jej metabolit w postaci β-hydroksykwasu ani atorwastatynę.

Sitagliptyna
Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu jednoczesnego podawania elafibranoru (w dawce 100 mg 1 ×/d) przez 15 dni z pojedynczą doustną dawką 100 mg sitagliptyny, na stężenie GLP-1 we krwi, w badaniu po posiłku.

Działania niepożądane - Elafibranor

Bardzo często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Często: ból głowy, zaparcie, kamica żółciowa, bóle mięśni, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi.

Niezbyt często: swędząca wysypka, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.

Przedawkowanie
W przypadku podejrzenia przedawkowania należy uważnie obserwować pacjenta i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe i wspomagające.

Ciąża i laktacja - Elafibranor

Ciąża
Dane dotyczące stosowania elafibranoru u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (utrata płodu, wady rozwojowe, martwe urodzenia i/lub zgony w okresie okołoporodowym) przy istotnym klinicznie narażeniu. Stosowanie elafibranoru jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę należy przerwać leczenie elafibranorem.
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentek w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę.

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy elafibranor lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Elafibranoru nie należy stosować w okresie karmienia piersią oraz co najmniej przez 3 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki.

Dawkowanie - Elafibranor

Dorośli
P.o. 80 mg 1 ×/d.

Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a następną dawkę powinien przyjąć według dotychczasowego schematu.

Podeszły wiek, zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób w wieku >65 lat, z zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Childa i Pugha). Ze względu na brak badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, nie zaleca się stosowania leku w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha).

Uwagi dla Elafibranor

Elafibranor nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające elafibranor