Sotatercept

Działanie - Sotatercept

Mechanizm działania
Sotatercept jest inhibitorem sygnalizacji aktywiny, o dużej selektywności wobec aktywiny-A – dimerycznej glikoproteiny należącej do nadrodziny ligandów transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β). Sotatercept składa się z homodimerycznego rekombinowanego białka fuzyjnego receptora aktywiny typu IIA (ActRIIA), połączonego z domeną Fc (ActRIIA-Fc).
Aktywina-A wiążąc się z receptorem aktywiny typu IIA (ActRIIA), reguluje kluczową sygnalizację w stanie zapalnym, proliferacji komórek, apoptozie i homeostazie tkanek. U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) stężenia aktywiny-A są zwiększone. Wiązanie aktywiny z ActRIIA sprzyja sygnalizacji proliferacyjnej, a zmniejsza się sygnalizacja antyproliferacyjna receptora białka BMPRII. Brak równowagi pomiędzy sygnalizacją związaną z ActRIIA i z BMPRII, leżący u podstaw PAH, powoduje hiperproliferację komórek naczyniowych, przyczyniając się do patologicznej przebudowy ściany tętnicy płucnej, zwężenia światła tętnicy, zwiększenia płucnego oporu naczyniowego, a także prowadzi do zwiększenia ciśnienia w tętnicy płucnej i zaburzenia czynności prawej komory. Sotatercept, działając na zasadzie pułapki ligandowej, wychwytuje nadmiar aktywiny-A i innych ligandów dla ActRIIA, w celu zahamowania sygnalizacji aktywiny. W rezultacie przywraca równowagę między sygnalizacją proproliferacyjną (za pośrednictwem ActRIIA/Smad2/Smad3) i antyproliferacyjną (za pośrednictwem BMPRII/Smad1/Smad5/Smad8) w celu modulowania proliferacji naczyń. W modelach szczurzych PAH, odpowiednik sotaterceptu zmniejszał ekspresję markerów prozapalnych w ścianie tętnicy płucnej, zmniejszał rekrutację leukocytów, hamował proliferację komórek śródbłonka i mięśni gładkich oraz pobudzał apoptozę w naczyniach objętych chorobą. Te zmiany komórkowe były związane z cieńszymi ścianami naczyń, odwróceniem przebudowy tętnic i prawej komory oraz poprawą hemodynamiki. W badaniu klinicznym fazy II wykazano, że u pacjentów z PAH, po 24 tyg. leczenia sotaterceptem, zmniejszenie naczyniowego oporu płucnego było istotnie większe w grupach otrzymujących sotatercept w dawce 0,7 mg/kg mc. i 0,3 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Farmakokinetyka
Wartości AUC i c_max sotaterceptu zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Stan stacjonarny osiągany jest po upływie ok. 15 tyg. leczenia. Współczynnik kumulacji AUC dla sotaterceptu wynosił ok. 2,2. Całkowita dostępność biologiczna produktu podawanego s.c., na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, wynosi ok. 66%. t_max wynosi ok. 7 dni (zakres 2–8 dni) po podaniu wielokrotnym co 4 tyg. Sotatercept ulega katabolizmowi w ogólnych procesach degradacji białek. Średnia geometryczna (CV%) t_1/2 w końcowej fazie eliminacji wynosi ok. 21 dni. Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sotaterceptu ze względu na wiek (w zakresie 18–81 lat), płeć lub przynależność do grupy etnicznej. Wartość klirensu i centralna objętość dystrybucji sotaterceptu zwiększały się wraz ze zwiększaniem masy ciała. Farmakokinetyka sotaterceptu była porównywalna u pacjentów z PAH z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (eGFR 30–89 ml/min/1,73 m2) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2). Również farmakokinetyka sotaterceptu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez PAH i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek jest porównywalna. Nie prowadzono badań sotaterceptu z udziałem pacjentów z PAH z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²). sotatercept nie podlega dializowaniu podczas hemodializy. nie prowadzono badań sotaterceptu z udziałem pacjentów z pah z zaburzeniami czynności wątroby (klasy A do C wg klasyfikacji Childa i Pugha), ale nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na metabolizm sotaterceptu.

Wskazania do stosowania - Sotatercept

Leczenie skojarzone tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) w celu poprawy wydolności wysiłkowej u dorosłych w II–III klasie czynnościowej wg klasyfikacji WHO.

Przeciwwskazania stosowania - Sotatercept

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stale utrzymującą się liczbą płytek krwi <50 ×10⁹/l.

Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego preparatu.

Erytrocytoza
Podczas leczenia sotaterceptem u pacjentów obserwowano zwiększenie stężenia hemoglobiny. Ciężka erytrocytoza może zwiększać ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i zespołu nadlepkości. Należy zachować ostrożność u pacjentów z erytrocytozą, u których występuje zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Przed podaniem każdej z pierwszych 5 dawek, a jeśli wyniki są niestabilne również przed kolejnymi, należy monitorować stężenie hemoglobiny, a następnie co 3–6 mies. w celu ustalenia, czy konieczne jest dostosowanie dawki. Jeśli u pacjenta rozwinie się erytrocytoza, należy rozważyć ponowną ocenę techniki podawania przez pacjenta lub opiekuna.

Małopłytkowość
U niektórych pacjentów przyjmujących sotatercept obserwowano zmniejszenie liczby płytek krwi, w tym ciężką małopłytkowość (liczba płytek krwi na poziomie <50 x10⁹/l). Małopłytkowość zgłaszano częściej u pacjentów otrzymujących także wlew prostacykliny w porównaniu do pacjentów, którzy nie otrzymywali takiego wlewu. Ciężka małopłytkowość może zwiększać ryzyko krwawień. Przed podaniem każdej z pierwszych 5 dawek, a jeśli wyniki są niestabilne również przed kolejnymi, należy monitorować liczbę płytek krwi, a następnie co 3–6 mies., w celu ustalenia, czy konieczne jest dostosowanie dawki.

Krwawienia
W badaniach klinicznych, podczas leczenia sotaterceptem u 4,3% pacjentów obserwowano nasilone krwawienia (w tym krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok wewnątrzczaszkowy). Pacjenci, u których wystąpiły takie nasilone krwawienia mieli małą liczbę płytek krwi, byli w wieku ≥65 lat, albo częściej stosowano u nich leczenie podstawowe prostacykliną i/lub leki przeciwzakrzepowe. Nie należy podawać sotaterceptu, jeśli u pacjenta występuje nasilone krwawienie, należy odpowiednio ocenić i leczyć objawy związane z krwawieniem.

Ograniczenia danych klinicznych
Do badań klinicznych nie włączono uczestników z PAH z wirusem HIV, nadciśnieniem wrotnym, schistosomatozą lub zarostową chorobą żył płucnych (PVOD). Nie prowadzono badań z zastosowaniem sotaterceptu u pacjentów z PAH z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) ani u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Immunogenność
W badaniu klinicznym, w 24. tyg. podawania sotaterceptu, u 27% pacjentów przyjmujących sotatercept wykryto przeciwciała przeciwlekowe (ADA). Spośród nich, u 27% stwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących przeciwko sotaterceptowi. Nie zaobserwowano wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania sotaterceptu.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sotaterceptu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Dane nie są dostępne.

Substancje pomocnicze
Preparat sotaterceptu zawiera polisorbat 80. polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Interakcje - Sotatercept

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Działania niepożądane - Sotatercept

Bardzo często: małopłytkowość (obejmuje małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi), zwiększone stężenie hemoglobiny, zawroty głowy, ból głowy, krwawienie z nosa, biegunka, teleangiektazja, wysypka.

Często: krwawienie z dziąseł, rumień, świąd w miejscu wstrzyknięcia, zwiększone ciśnienie tętnicze (obejmuje nadciśnienie tętnicze, zwiększone ciśnienie rozkurczowe krwi i zwiększone ciśnienie tętnicze). 

Przedawkowanie
W badaniu fazy I przeprowadzonym na osobach zdrowych, u 1 uczestnika, któremu podano sotatercept w dawce 1 mg/kg mc. wystąpiło zwiększone stężenie hemoglobiny związane z objawowym nadciśnieniem tętniczym, które ustępowało po wykonaniu flebotomii. W przypadku przedawkowania u pacjenta z PAH, należy uważnie monitorować zwiększenie stężenia hemoglobiny i ciśnienia tętniczego oraz w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające. Sotatercept nie jest usuwany podczas hemodializy.

Ciąża i laktacja - Sotatercept

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania sotaterceptu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (zwiększenie poimplantacyjnych poronień, zmniejszenie masy ciała płodu i opóźnienie kostnienia). Sotaterceptu nie zaleca się do stosowania u kobiet ciężarnych ani u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia. Powinny one również stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 4 mies. po przyjęciu ostatniej dawki.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy sotatercept lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia i przez 4 mies. po przyjęciu ostatniej dawki nie należy karmić piersią.

Dawkowanie - Sotatercept

S.c., we wstrzyknięciu w brzuch (co najmniej 5 cm od pępka), górną część ramienia lub górną część uda; omijając miejsca, które są pokryte bliznami, są tkliwe lub posiniaczone. Należy zmieniać miejsce kolejnego podania. Po przeszkoleniu lek mogą podawać sami pacjenci lub ich opiekunowie.

Pojedyncza dawka początkowa 0,3 mg/kg mc. Po 3 tyg., po sprawdzeniu stężenia hemoglobiny i liczby płytek krwi, dawkę należy zwiększyć do dawki docelowej 0,7 mg/kg mc. 1 ×/3 tyg. W razie pominięcia dawki, należy podać ją najszybciej jak to możliwe. Jeśli pominięta dawka nie została przyjęta w ciągu 3 dni od czasu, w którym powinna zostać podana, należy dostosować schemat tak, aby zachować 3-tygodniowe odstępy między dawkami. Przed rozpoczęciem leczenia, po podaniu pierwszych 5 dawek lub dłużej (zależnie od wyników), a następnie co 3–6 mies. należy oznaczać stężenie hemoglobiny oraz liczbę płytek krwi.

Dostosowanie dawki w zależności od wyników badań – patrz: zarejestrowane materiały producenta. W przypadku opóźnień w leczeniu >9 tyg., leczenie należy rozpocząć ponownie od dawki 0,3 mg/kg mc., a po sprawdzeniu dopuszczalnego stężenia hemoglobiny i liczby płytek krwi, dawka powinna zostać zwiększona do 0,7 mg/kg mc., jeśli powodem jest stale utrzymująca się liczba płytek krwi <50 x 10⁹/l, przed ponownym rozpoczęciem leczenia należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka dla pacjenta.

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat oraz osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. brak badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Uwagi dla Sotatercept

Sotatercept nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające sotatercept