Lazertynib

Działanie - Lazertynib

Mechanizm działania
Nieodwracalny inhibitor kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Wybiórczo blokuje receptory zarówno z pierwotnymi aktywującymi mutacjami EGFR (delecja w eksonie 19 i substytucja w eksonie 21 L858R), jak i mutacją oporności EGFR T790M, jednocześnie wykazując mniejszą aktywność wobec EGFR typu dzikiego.

Farmakokinetyka
Mediana t_max wynosi 2–4 h. Posiłek bogaty w tłuszcze nie wpływa w sposób znaczący klinicznie na ekspozycję na lazertynib, co sugeruje, że można go przyjmować niezależnie od posiłków. Farmakokinetyka jest w przybliżeniu liniowa w zakresie dawek 20–320 mg. Stan stacjonarny jest osiągany w 15. dniu leczenia. Wiąże się z białkami osocza w ok. 99,2%. Lazertynib ulega metabolizmowi głównie przez koniugację z glutationem, zarówno enzymatycznie przez transferazę glutationu (GST), jak i nieenzymatycznie, a także przy udziale CYP3A4. Najliczniejszymi metabolitami są produkty przemian glutationu i uważa się je za klinicznie nieaktywne. Na ekspozycję na lazertynib w osoczu wpływa metabolizm, w którym pośredniczy GSTM1, co prowadzi do mniejszej ekspozycji (>2-krotna różnica) u pacjentów z obecnością GSTM1. Nie ma konieczności dostosowania dawki na podstawie statusu GSTM1. Ulega wydaleniu w ok. 86% z kałem (<5% w postaci niezmienionej) i w 4% z moczem (<0,5% w postaci niezmienionej).
Lazertynib nie hamuje OCT1. In vitro może hamować UGT1A1, jednak nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z substratami UGT1A1.

Wskazania do stosowania - Lazertynib

Niedrobnokomórkowy rak płuca
Pierwsza linia leczenia dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z delecjami w eksonie 19 EGFR lub mutacjami substytucyjnymi eksonu 21 L858R, w skojarzeniu z amiwantamabem.

Przeciwwskazania stosowania - Lazertynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Nie należy karmić piersią podczas leczenia i przez 3 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki.

Śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc
U pacjentów leczonych lazertynibem i amiwantamabem zgłaszano występowanie śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub działań niepożądanych podobnych do ILD (np. nieinfekcyjnego zapalenia płuc), w tym zdarzeń zakończonych zgonem. Pacjenci z ILD w wywiadzie, ILD wywołaną lekami, popromiennym zapaleniem płuc, które wymagało leczenia sterydami, lub z jakimikolwiek objawami klinicznie aktywnej ILD zostali wyłączeni z głównego badania klinicznego. Powinno się obserwować pacjentów pod kątem objawów wskazujących na śródmiąższową chorobę płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc (np. duszność, kaszel, gorączka). W razie wystąpienia objawów, należy przerwać leczenie do czasu ich oceny. Stosowanie lazertynibu należy zakończyć u pacjentów z potwierdzoną ILD lub działaniami niepożądanymi podobnymi do ILD.

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
U pacjentów otrzymujących lazertynib w skojarzeniu z amiwantamabem zgłaszano występowanie żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, obejmujących zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną, w tym zdarzeń zakończonych zgonem. Pacjenci powinni otrzymywać profilaktyczne dawki doustnego leku przeciwzakrzepowego o bezpośrednim działaniu lub heparyny drobnocząsteczkowej. Nie zaleca się stosowania antagonistów wit. K. Należy monitorować objawy przedmiotowe i podmiotowe żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Pacjenci z żylnymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi powinni być leczeni przeciwzakrzepowo zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, którym towarzyszy niestabilność kliniczna, leczenie należy wstrzymać do czasu ustabilizowania stanu klinicznego pacjenta. Następnie można wznowić stosowanie obu leków w tej samej dawce. W przypadku nawrotu pomimo odpowiedniego leczenia przeciwzakrzepowego, należy przerwać stosowanie amiwantamabu. Leczenie lazertynibem można kontynuować w tej samej dawce.

Reakcje dotyczące skóry i paznokci
Wysypka (w tym trądzikowe zapalenie skóry), świąd i suchość skóry występowały u pacjentów leczonych lazertynibem w skojarzeniu z amiwantamabem. Należy ograniczyć ekspozycję na słońce w trakcie leczenia i przez 2 mies. po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i filtrów przeciwsłonecznych UVA/UVB o szerokim spektrum działania. W celu zapobiegania wysypce, od 1. dnia leczenia skojarzonego, podaje się antybiotyk p.o. (np. doksycyklinę lub minocyklinę) i kontynuuje przez 12 tyg., a po zakończeniu doustnej antybiotykoterapii stosuje się miejscowy antybiotyk (np. 1% klindamycynę) na skórę głowy przez kolejne 9 mies. leczenia. Od 1. dnia leczenia skojarzonego zaleca się stosowanie niekomedogennego środka nawilżającego (preferowane są preparaty na bazie ceramidów lub inne preparaty, które zapewniają długotrwałe nawilżenie skóry i nie zawierają środków wysuszających) do skóry twarzy i całego ciała (z wyjątkiem skóry głowy) oraz roztworu chloroheksydyny do mycia rąk i stóp. Jeśli wystąpią reakcje dotyczące skóry lub paznokci, należy zastosować terapię wspomagającą, miejscowe kortykosteroidy oraz miejscowe i/lub doustne antybiotyki. W przypadku zdarzeń stopnia 3. lub źle tolerowanych zdarzeń stopnia 2. należy również zastosować antybiotyki ogólnoustrojowo i steroidy p.o. oraz rozważyć konsultację dermatologiczną. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy zmniejszyć dawkę lazertynibu, przerwać jego stosowanie lub zakończyć leczenie.

Zaburzenia dotyczące oka
U pacjentów leczonych lazertynibem w skojarzeniu z amiwantamabem wystąpiły zaburzenia dotyczące oka, w tym zapalenie rogówki. Pacjenci, u których wystąpią nasilające się objawy oczne, powinni zostać niezwłocznie skierowani do okulisty i powinni zaprzestać stosowania soczewek kontaktowych do czasu oceny objawów.

Dzieci i młodzież
Nie ma istotnego zastosowania lazertynibu u dzieci i młodzieży w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca.

Interakcje - Lazertynib

Induktory CYP3A4
Silne induktory CYP3A4 mogą zmniejszać stężenie lazertynibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie dawek wielokrotnych ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) zmniejszało c_max i AUC lazertynibu odpowiednio o 72% i 83%. Należy unikać jednoczesnego stosowania lazertynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca). Jednoczesne stosowanie lazertynibu z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (np. bozentan, efawirenz, modafinil) może również zmniejszać jego stężenie w osoczu, dlatego takie połączenie leków należy stosować ostrożnie.

Inhibitory CYP3A4
Jednoczesne stosowanie dawek wielokrotnych itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) zwiększało c_max i AUC lazertynibu odpowiednio 1,19- i 1,46-krotnie. Nie wymaga się dostosowania dawki początkowej lazertynibu w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4.

Leki zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce lazertynibu podczas jednoczesnego stosowania z lekami zmniejszającymi wydzielanie soku żołądkowego (inhibitorami pompy protonowej i antagonistami receptora H₂); nie wymaga się dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.

Substraty CYP3A4
Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek (160 mg 1 ×/d) lazertynibu zwiększało c_max i AUC midazolamu (substratu CYP3A4) odpowiednio 1,39- i 1,47-krotnie. Substraty CYP3A4 o małym indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, ewerolimus, pimozyd, chinidyna, sirolimus, takrolimus) należy stosować ostrożnie, ponieważ lazertynib może zwiększać ich stężenie w osoczu.

Substraty BCRP
Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek (160 mg 1 ×/d) lazertynibu zwiększało c_max i AUC rosuwastatyny (substratu BCRP) odpowiednio 2,24- i 2,02-krotnie. Substraty BCRP o małym indeksie terapeutycznym (np. sunitynib) należy stosować ostrożnie, ponieważ lazertynib może zwiększać ich stężenie w osoczu.

Substraty CYP1A2
Nie można wykluczyć indukcji CYP1A2 przez lazertynib. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami CYP1A2 (np. tyzanidyną).

Działania niepożądane - Lazertynib

Bardzo często: zmniejszony apetyt, hipokalcemia, hipokaliemia, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia dotyczące oka, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, zapalenie jamy ustnej, biegunka, zaparcia, nudności, wymioty, ból brzucha, hepatotoksyczność, wysypka, toksyczność dotycząca paznokci, sucha skóra, świąd, skurcze i/lub ból mięśni, zmęczenie, gorączka.

Często: hipomagnezemia, zaburzenia widzenia, zapalenie rogówki, wzrost rzęs, śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc, hemoroidy, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pokrzywka.

Przedawkowanie
Brak swoistej odtrutki. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie leku i wdrożyć leczenie wspomagające. Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych.

Ciąża i laktacja - Lazertynib

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (zmniejszona przeżywalność zarodka i płodu, zmniejszona masa ciała płodu). W oparciu o mechanizm działania i dane uzyskane na zwierzętach, lazertynib podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Lazertynibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że korzyść z leczenia kobiety zostanie uznana za przewyższającą potencjalne ryzyko dla płodu. W razie zajścia w ciążę podczas przyjmowania lazertynibu, pacjentkę powinno się poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 tyg. po jego zakończeniu. Pacjentom płci męskiej i ich partnerkom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (np. prezerwatywy) oraz nieoddawanie ani nieprzechowywanie nasienia w trakcie leczenia i przez 3 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki.

Brak badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały, że lazertynib wpływa na narządy rozrodcze u samic (zmniejszona liczba cykli estralnych i ciał lutealnych) i samców (zmiany zwyrodnieniowe jąder) i może upośledzać płodność samic i samców.

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy lazertynib lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego lub wpływają na jego produkcję. Ponieważ nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią, pacjentkom należy zalecić, aby nie karmiły piersią podczas leczenia i przez 3 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki.

Dawkowanie - Lazertynib

Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić dodatni status mutacji EGFR w próbkach tkanki guza lub osocza za pomocą zwalidowanego testu. Jeśli nie wykryto mutacji w próbce osocza, należy zbadać tkankę guza, jeśli jest dostępna w wystarczającej ilości i jakości, ze względu na możliwość uzyskania fałszywie ujemnych wyników przy użyciu testu osoczowego.

Podawać p.o., niezależnie od posiłku; tabletek nie należy kruszyć, dzielić ani żuć. W razie wystąpienia wymiotów w dowolnym momencie po przyjęciu leku, nie należy przyjmować dodatkowej dawki.

Dorośli. 240 mg 1 ×/d w skojarzeniu z amiwantamabem; w przypadku podawania tego samego dnia, zaleca się podanie lazertynibu w dowolnym momencie przed podaniem amiwantamabu. Leczenie prowadzić do progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
Na początku leczenia należy podawać leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania żylnym zdarzeniom zakrzepowo-zatorowym. Zgodnie z wytycznymi klinicznymi, pacjenci powinni otrzymywać profilaktyczne dawki doustnego antykoagulantu o bezpośrednim działaniu lub heparyny drobnocząsteczkowej. Nie zaleca się stosowania antagonistów wit. K.

Reakcje dotyczące skóry i paznokci
W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia i nasilenia reakcji skórnych oraz dotyczących paznokci, zaleca się profilaktyczne stosowanie doustnych i miejscowych antybiotyków. Zaleca się również stosowanie niekomedogennego środka nawilżającego na twarz i całe ciało (z wyjątkiem skóry głowy) oraz roztworu chlorheksydyny do mycia rąk i stóp. Należy ograniczyć ekspozycję na słońce w trakcie leczenia i przez 2 mies. po jego zakończeniu.

Modyfikacja dawkowania
W razie wystąpienia działań niepożądanych należy wstrzymać leczenie, zmniejszyć dawkę lub zakończyć stosowanie. Dawkę można zmniejszyć 2-krotnie, do 160 mg 1 ×/d, a następnie do 80 mg 1 ×/d; w przypadku nietolerancji dawki 80 mg/d, leczenie należy zakończyć. Szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Podeszły wiek, zaburzenia czynności nerek i wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku, osób z zaburzeniami czynności nerek oraz osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na brak danych należy zachować ostrożność u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek oraz pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Uwagi dla Lazertynib

Lazertynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów wystąpią objawy związane z leczeniem (takie jak zmęczenie) wpływające na zdolność koncentracji i reagowania, zaleca się, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.

Preparaty na rynku polskim zawierające lazertynib