Atazanawir (opis profesjonalny)

Działanie - Atazanawir

Mechanizm działania
Azapeptydowy inhibitor proteazy wirusa HIV-1, hamujący wybiórczo swoiste przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1. Zapobiega to tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. In vitro wykazuje działanie wobec różnych izolatów wirusa HIV. Skojarzenie atazanawiru ze stawudyną, didanozyną, lamiwudyną, zydowudyną, nelfinawirem, indynawirem, rytonawirem, sakwinawirem lub amprenawirem w układzie ludzkich komórek jednojądrzastych krwi obwodowej zakażonych wirusem HIV daje wzmocnienie działania przeciwwirusowego i nie powoduje efektu antagonizmu wobec wirusa HIV, czy nasilenia działań cytotoksycznych. Oporność na atazanawir u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwwirusowymi rozwija się w wyniku mutacji wirusowej proteazy I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V.

Farmakokinetyka
Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy oraz dużą zmienność zarówno u tej samej osoby, jak i u różnych osób. Wartość AUC atazanawiru w kapsułkach i proszku doustnym jest podobna, dlatego zakażeni wirusem HIV mogą stosować zamiennie obie postacie leku. t_max atazanawiru w skojarzeniu z rytonawirem po podaniu p.o. wynosi ok. 3 h. W celu zwiększenia dostępności biologicznej i ograniczenia zmienności atazanawir należy przyjmować podczas posiłku. Lek w ok. 86% wiąże się z białkami osocza; w 89% z kwaśną glikoproteiną α-1 i w 86% z albuminami. Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P-450. Metabolity są wydalane z żółcią w postaci wolnej lub skoniugowanej z kwasem glukuronowym. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. 79% dawki leku wydala się z kałem, 13% – z moczem. Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio ok. 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. t_1/2 w fazie eliminacji wynosi 8,6 h.

Wskazania do stosowania - Atazanawir

HIV
Leczenie dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
U osób, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, skuteczność wykazano w badaniu porównującym lek w dawce 300 mg 1 ×/d w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg 1 ×/d z lopinawirem/rytonawirem, przy czym w każdym schemacie leczenia stosowano tenofowir.
Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz). Wybór atazanawiru do leczenia pacjentów, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie osobniczej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta.

Przeciwwskazania stosowania - Atazanawir

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby.

Substraty izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 i inne leki
W skojarzeniu z rytonawirem nie stosować równolegle z ryfampicyną, substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 o małym indeksie terapeutycznym, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, z simwastatyną lub lowastatyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Dzieci i młodzież
Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa leku u dzieci i młodzieży.

Dodatkowe składniki preparatu
Nie stosować u chorych z nietolerancją fruktozy, złym wchłanianiem glukozy-galaktozy, niedoborem sacharazy-izomaltazy, nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy.

Zaburzenia pracy wątroby
Należy zachować ostrożność u chorych z łagodną niewydolnością wątroby. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności atazanawiru u chorych na ciężkie choroby wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność i monitorować czynność wątroby w tej grupie chorych, zwłaszcza u chorych na przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C.

Chorzy nieleczeni uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi
Brak wystarczających danych, aby zalecać określoną dawkę chorym nieleczonym uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi.

Leczenie skojarzone
Nie zaleca się stosowania skojarzonego rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg 2 ×/d ze względu na brak badań.

Zaburzenia pracy serca
Należy zachować ostrożność, stosując leki wydłużające odstęp PR. U chorych z zaburzeniami przewodnictwa (np. blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, złożony blok odnogi pęczka Hisa) atazanawir powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Szczególną ostrożność należy zachować, stosując atazanawir u chorych obarczonych ryzykiem kardiologicznym (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe) leczonych preparatami mogącymi wydłużać odstęp QT.

Hemofilia
Należy zachować szczególną ostrożność u chorych na hemofilię typu A lub B ze względu na możliwość nasilenia krwawień.

Zaburzenia lipidowe
Podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego zakażonych wirusem HIV występuje redystrybucja tkanki tłuszczowej w organizmie (lipodystrofia), co wymaga okresowego przeprowadzania odpowiedniej oceny klinicznej. Atazanawir w monoterapii lub w skojarzeniu z rytonawirem powoduje dyslipidemię.

Hiperglikemia
U osób otrzymujących inhibitory proteazy obserwowano wystąpienie nowych przypadków cukrzycy, hiperglikemii lub nasilenia objawów już występującej cukrzycy; u niektórych chorych występowała ciężka hiperglikemia i kwasica ketonowa; u wielu tych chorych stosowano leki mogące mieć związek z wystąpieniem hiperglikemii lub cukrzycy.

Osoby z ciężkim niedoborem immunologicznym
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym, w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.

Bilirubina
U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT). Jeżeli pacjenci nie akceptują żółtaczki lub zażółcenia twardówki oka, można rozważyć alternatywne schematy leczenia przeciwretrowirusowego.

Leczenie skojarzone
Nie zaleca się stosowania atazanawiru w skojarzeniu z lekami indukującymi izoenzym CYP3A4, a także z glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. flutykazon). Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności.
Jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane.

Uwagi
Atazanawir w skojarzeniu z rytonawirem nie zapobiega przenoszeniu zakażenia HIV poprzez kontakty seksualne lub zakażoną krew.
Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV.

Interakcje - Atazanawir

Rytonawir
W przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru może dominować profil interakcji rytonawiru, ponieważ jest on silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir.
Przeciwwskazane jest stosowanie atazanawiru w skojarzeniu z rytonawirem równolegle z substratami izoenzymu CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany p.o., alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina).
Równoległe podawanie atazanawiru w skojarzeniu z rytonawirem i nukleozydowymi lub nukleotydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (stawudyną, lamiwudyną i zydowudyną) oraz z abakawirem nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na te leki.
Biorąc pod uwagę fakt, że atazanawir i rytonawir powinny być podawane z posiłkiem, didanozyna powinna być przyjmowana 2 h po ich przyjęciu.
Rytonawir (100 mg/d) w skojarzeniu z atazanawirem (300 mg/d) ok. 2-krotne zwiększa AUC atazanawiru i 7-krotnie jego c_min. Nie badano skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru z innymi inhibitorami proteaz, ale ze względu na spodziewane zwiększenie ekspozycji na te inhibitory nie zaleca się takiego skojarzonego stosowania.
W przypadku równoległego stosowania atazanawiru w skojarzeniu z rytonawirem ze środkami zobojętniającymi sok żołądkowy lub lekami zawierającymi bufory może dojść do zmniejszenia stężeń atazanawiru w osoczu; z tego względu atazanawir i rytonawir należy podawać 2 h przed podaniem preparatów buforowanych lub 1 h po ich podaniu.
Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie stężeń terapeutycznych podczas równoległego stosowania amiodaronu, lidokainy podanej ogólnie, chinidyny z atazanawirem i rytonawirem, ponieważ może nastąpić zwiększenie stężenia leków przeciwarytmicznych.
Równoległe stosowanie z chinidyną jest przeciwwskazane.
W trakcie stosowania atazanawiru w skojarzeniu z rytonawirem i werapamilu może się zwiększać stężenie werapamilu.
Inhibitory reduktazy HMG-CoA (simwastatyna, lowastatyna) są metabolizowane przez CYP3A4, dlatego ich równoległe stosowanie z atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem może powodować zwiększenie ich stężenia. Nie zaleca się równoległego podawania tych leków ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy.
Z tego samego powodu należy zachować szczególną ostrożność w trakcie stosowania atorwastatyny.
W przypadku równoległego stosowania atazanawiru w skojarzeniu z rytonawirem i antagonistów receptora histaminowego H₂, inhibitorów pompy protonowej i innych preparatów zmniejszających wydzielanie soku żołądkowego może wystąpić zwiększenie pH soku żołądkowego, powodując zmniejszenie stężeń atazanawiru w surowicy. Można tego uniknąć, podając atazanawir z rytonawirem 2 h przed podaniem antagonisty H₂ lub co najmniej 10 h po nim. Nie zaleca się stosowania z inhibitorami pompy protonowej; jeśli takie skojarzenie jest konieczne, zaleca się ściśłe monitorowanie stanu klinicznego oraz zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru; nie należy przekraczać dawki inhibitora pompy protonowej odpowiadającej 20 mg omeprazolu.
Stężenie cyklosporyny, takrolimusu i syrolimusu może się zwiększyć w przypadku równoległego stosowania z atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem, dlatego zaleca się monitorowanie stężeń terapeutycznych tych substancji.

Tenofowir
Stężenia atazanawiru zmniejszają się w przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru z tenofowirem (zmniejszenie AUC i c_min odpowiednio o 25% i 40%), jednak po dodaniu rytonawiru negatywny wpływ tenofowiru na c_min atazanawiru istotnie się zmniejsza, podczas gdy zmniejszenie AUC jest takiego samego rzędu (zmniejszenie AUC i c_min odpowiednio o 25% i 26%). Podczas stosowania skojarzonego z tenofowirem AUC zwiększa się o 37%, a c_min o 29%, co mogłoby nasilić działania niepożądane, włącznie z zaburzeniami czynności nerek.

Efawirenz
Jeśli atazanawir ma być stosowany w skojarzeniu z efawirenzem, który zmniejsza ekspozycję na atazanawir, zaleca się podawanie atazanawiru (400 mg/d) i rytonawiru (100 mg/d) z efawirenzem (600 mg/d).

Newirapina, indynawir
Ze względu na brak danych dotyczących przewidywanej interakcji pomiędzy atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem i z newirapiną nie zaleca się ich jednoczesnego podawania, a także podawania atazanawiru z indynawirem ze względu na zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej z powodu hamowania aktywności UGT przez obydwa leki.

Irynotekan
Atazanawir hamuje enzym UGT i może nasilać działania toksyczne irynotekanu.

Beprydyl
Nie zaleca się równoległego stosowania atazanawiru z beprydylem.

Diltiazem
Równoległe stosowanie diltiazemu z atazanawirem 2–3-krotnie zwiększa ekspozycję na diltiazem i deacetylodiltiazem; jednocześnie obserwowano wydłużenie maks. odstępu PR. Równoległe podawanie atazanawiru w skojarzeniu z rytonawirem i diltiazemu nie było badane, jednak zaleca się początkowe zmniejszenie dawki diltiazemu o 50%, a następnie stopniowe jej zwiększanie pod kontrolą EKG.

Propionian flutykazonu
Podczas stosowania propionianu flutykazonu w postaci donosowej lub wziewnej (substrat CYP3A4) w skojarzeniu z rytonawirem występowały objawy ogólnoustrojowe działania glikokortykosteroidów (zespół Cushinga, zahamowanie kory nadnerczy). W razie konieczności stosowania glikokortykosteroidów należy zmniejszyć dawkę lub zastąpić je glikokortykosteroidem niemetabolizowanym przez CYP3A4 (np. beklometazon).

Klarytromycyna
W trakcie równoległego stosowania klarytromycyny z atazanawirem następuje 2-krotne zwiększenie ekspozycji na klarytromycynę i zmniejszenie o 70% ekspozycji na 14-OH klarytromycynę oraz zwiększenie AUC atazanawiru o 28%. Zmniejszenie dawki klarytromycyny może spowodować wystąpienie subterapeutycznych stężeń 14-OH klarytromycyny, dlatego nie można ustalić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki i należy zachować ostrożność.

Doustne środki antykoncepcyjne
Należy unikać jednoczesnego podawania atazanawiru z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol, noretindron) i rozważyć inne skuteczne metody antykoncepcji.

Midazolam
Równoczesne stosowanie midazolamu p.o. (substrat CYP3A4) z atazanawirem może spowodować istotne zwiększenie jego stężeń w osoczu; nie należy stosować midazolamu p.o., natomiast należy zachować ostrożność, podając midazolam i.v., obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia niewydolności oddechowej lub przedłużonej sedacji oraz dostosować dawki. 

Ryfabutyna
W przypadku równoległego stosowania atazanawiru i ryfabutyny c_max ryfabutyny zwiększa się 1,5-krotnie, a AUC 2,3-krotnie, dlatego zaleca się zmniejszenie dawki ryfabutyny do 75%. Ryfampicyna zmniejsza o ok. 90% stężenia w osoczu i AUC większości inhibitorów proteazy, co może prowadzić do utraty ich działania terapeutycznego i rozwoju oporności, dlatego równoległe stosowanie atazanawiru i ryfampicyny jest przeciwwskazane.

Sildenafil
Atazanawir może zwiększać stężenie sildenafilu i nasilać jego działania niepożądane (np. spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia, priapizm).

Ketokonazol, itrakonazol
Równoległe podawanie ketokonazolu z atazanawirem powoduje nieznaczne zwiększenie AUC i c_max atazanawiru (odpowiednio 11% i 3%); w przypadku stosowania dużych dawek ketokonazolu lub itrakonazolu (>200 mg/d) należy zachować ostrożność, ponieważ stężenie zarówno atazanawiru, jak i rytonawiru może być zwiększone przez ketokonazol i itrakonazol.

Warfaryna
Warfaryna stosowana równolegle z atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem może powodować zmniejszenie lub rzadziej zwiększenie INR, dlatego zaleca się monitorowanie INR, zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia.

Ziele dziurawca zwyczajnego
Atazanawiru nie należy stosować równolegle z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, ponieważ może to spowodować istotne zmniejszenie stężeń atazanawiru w osoczu.

Działania niepożądane - Atazanawir

Częste: bóle głowy, bezsenność, zażółcenie twardówki, wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności, dyspepsja, żółtaczka, wysypka, zespół lipodystrofii, zmęczenie.

Niezbyt częste: neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku, duszność, zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcie, aftowe zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, kamica nerkowa, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, pokrzywka, łysienie, świąd, zanik mięśni, bóle stawów, bóle mięśni, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, anoreksja, zwiększenie apetytu, nadciśnienie tętnicze, bóle w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia, nadwrażliwość, ginekomastia, depresja, splątanie, lęk, bezsenność, zaburzenia snu, koszmary senne.

Rzadkie: obrzęki, kołatanie serca, hepatosplenomegalia, wysypka pęcherzykowo-grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych, miopatia, ból nerek.

Dodatkowo
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych.
U chorych z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną zakażeniem HIV, leczonych długotrwale skojarzonymi środkami przeciwwirusowymi odnotowano przypadki martwicy kości.
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, zwiększenie aktywności amylazy, kinazy kreatynowej, ALT, AST, lipazy, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia, zwiększenie stężenia kwasu mlekowego w surowicy.
U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania: żółtaczka spowodowana zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby lub wydłużenie odstępu PR. Leczenie objawowe i wspomagające; brak swoistego antidotum. Dializa nie jest skuteczną metodą eliminacji atazanawiru.

Ciąża i laktacja - Atazanawir

Kategoria B. Atazanawir może być stosowany w ciąży jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację i zmianę sposobu leczenia.

W celu uniknięcia zakażenia dziecka HIV zaleca się, aby kobiety zakażone HIV nie karmiły piersią; matki leczone atazanawirem nie powinny karmić piersią.

Dawkowanie - Atazanawir

P.o. wraz z posiłkiem. Kapsułki należy połykać w całości.

Dorośli: 300 mg 1 ×/d w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg 1 ×/d w trakcie posiłku.

Uwagi
Stosowanie dawek rytonawiru większych niż 100 mg 1 ×/d może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru, dlatego nie jest to zalecane.
W przypadku stosowania atazanawiru i rytonawiru razem z didanozyną zaleca się, aby didanozyna była podawana 2 h po atazanawirze z rytonawirem, przyjętych razem z posiłkiem.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
U chorych z zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki; u chorych z zaburzeniami czynności wątroby łagodnego stopnia należy zachować ostrożność.

Uwagi dla Atazanawir

Należy poinformować chorego, że nie wykazano, aby obecnie dostępne leczenie przeciwretrowirusowe zapobiegało ryzyku zakażenia HIV innych osób poprzez krew lub kontakty seksualne, dlatego nadal należy stosować właściwe środki zabezpieczające.

Przeczytaj też artykuły

• Zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS)

Preparaty na rynku polskim zawierające atazanawir

Zobacz substancje złożone zawierające atazanawir

• atazanawir + kobicystat