Fosamprenawir (opis profesjonalny)

Działanie - Fosamprenawir

Mechanizm działania
Fosamprenawir in vivo jest szybko i niemal całkowicie przekształcany z udziałem komórkowych bądź surowiczych fosfataz, głównie w nabłonku jelitowym, do amprenawiru. Amprenawir jest kompetycyjnym inhibitorem proteazy HIV-1 blokującym zdolność wirusowej proteazy do rozszczepiania prekursorowych poliprotein niezbędnych do namnażania się wirusa. Fosamprenawir in vitro nie wykazuje działania przeciwwirusowego. Jednoczesne podawanie fosamprenawiru z rytonawirem powoduje zwiększenie stężeń i AUC amprenawiru. Oporność na amprenawir rozwija się w wyniku mutacji wirusowej proteazy I50V lub I84V lub V32I + I47V lub I54M.

Farmakokinetyka
Po podaniu pojedynczej dawki fosamprenawiru t_max amprenawiru w osoczu wynosi ok. 2 h. Po podaniu wielokrotnym fosamprenawiru z rytonawirem t_max amprenawiru w osoczu wynosi ok. 1,5 h. Po doustnym podaniu wielokrotnych równoważnych dawek fosamprenawiru i amprenawiru obserwowano podobne wartości AUC, jednakże dla fosamprenawiru wartości c_max były ok. 30% mniejsze, a c_min ok. 28% większe. Amprenawir wiąże się w ok. 90% z białkami, z kwaśną glikoproteiną α1 i albuminą. Lek przenika do nasienia oraz w nieznacznym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego. Amprenawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i mniej niż w 1% wydalany w postaci niezmienionej z moczem. Główna droga metabolizmu odbywa się z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450. Rytonawir jest inhibitorem CYP3A4, hamuje metabolizm amprenawiru, w wyniku czego następuje zwiększenie jego stężenia w osoczu. Dodatkowo amprenawir jest także inhibitorem enzymu CYP3A4, chociaż w mniejszym stopniu niż rytonawir. Po podaniu fosamprenawiru t_1/2 amprenawiru wynosi 7,7 h. Podczas skojarzonego leczenia z rytonawirem t_1/2 amprenawiru zwiększa się do 15–23 h. U młodzieży 12.–18. rż. po zastosowaniu standardowej dawki fosamprenawiru z rytonawirem AUC (0–24), c_max i c_min są mniejsze niż u osób dorosłych o ok. 20%. U dzieci 6.–11. rż. otrzymujących 2 ×/d 18 mg/kg mc. fosamprenawiru i 2 ×/d 3 mg/kg mc. rytonawiru AUC (0-24) jest większe niż u dorosłych o 26%, a c_max i c_min mają wartości zbliżone do wartości u dorosłych. U dzieci 6.–24. mż. po zastosowaniu dawek ok. 5-krotnie większych niż u dorosłych AUC jest o 48% mniejsze, a c_max o 26% mniejsze niż u dorosłych. Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki leku u osób starszych. Nie przeprowadzono badań u chorych z zaburzeniami czynności nerek, ale ze względu na mały klirens nerkowy wpływ zaburzeń nerek na wydalanie amprenawiru i rytonawiru powinien być nieznaczny. U chorych z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby po zredukowaniu dawki tolerancja amprenawiru i rytonawiru jest dobra, a profil działań niepożądanych i wyników laboratoryjnych podobny do tych u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby.

Wskazania do stosowania - Fosamprenawir

Zakażenia wirusem HIV-1
Fosamprenawir wraz z małą dawką rytonawiru wskazany jest do leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zakażeń wirusem HIV-1 u osób dorosłych, młodzieży i dzieci od 6. rż. U pacjentów dorosłych niezbyt intensywnie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi fosamprenawir z małą dawką rytonawiru nie był tak skuteczny, jak lopinawir z rytonawirem. Nie przeprowadzono badań porównawczych obejmujących dzieci i młodzież. U pacjentów uprzednio intensywnie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi stosowanie w skojarzeniu fosamprenawiru z małą dawką rytonawiru nie zostało dostatecznie przebadane. W przypadku pacjentów leczonych inhibitorami proteazy wyboru leku należy dokonywać indywidualnie, na podstawie testów oporności i historii choroby.

Przeciwwskazania stosowania - Fosamprenawir

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, rytonawir lub amprenawir, ciężka niewydolność wątroby. Nie stosować równolegle z substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 o małym indeksie terapeutycznym oraz ryfampicyną i preparatami dziurawca.

Substraty CYP2D6 o małym indeksie terapeutycznym
W skojarzeniu z rytonawirem nie stosować równolegle z substratami CYP2D6 o małym indeksie terapeutycznym.

Amprenawir
Nie stosować leku z preparatami zawierającymi amprenawir.

Lowastatyna, simwastatyna
Nie stosować równolegle z lowastatyną lub simwastatyną.

Brak zapobiegania przenoszeniu zakażenia na inne osoby
Fosamprenawir w skojarzeniu z rytonawirem i innymi lekami przeciwwirusowymi nie leczy zakażenia HIV, nie zapobiega zakażeniom oportunistycznym ani innym powikłaniom zakażenia HIV, nie zapobiega przenoszeniu zakażenia HIV poprzez kontakty seksualne lub zakażoną krew.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
U osób z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby lek w skojarzeniu z rytonawirem należy stosować ostrożnie. U chorych na przewlekłe WZW typu B lub C lub takich, u których uprzednio wystąpiły zaburzenia czynności wątroby (np. przewlekłe aktywne zapalenie wątroby), należy zachować ostrożność oraz wykonywać testy czynnościowe wątroby. W razie udowodnionego pogorszenia czynności wątroby należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

Nadwrażliwość na sulfonamidy
Należy zachować ostrożność, stosując lek u osób z nadwrażliwością na sulfonamidy.

Midazolam, triazolam, halofantryna, lidokaina, inhibitory PDE5
Nie zaleca się równoległego stosowania z midazolamem (p.o.), triazolamem, halofantryną, podawaną ogólnoustrojowo lidokainą, inhibitorami PDE5.

Monoterapia
Nie zaleca się stosowania fosamprenawiru w monoterapii ze względu na szybkie powstawanie szczepów opornych wirusa.

Ciężka wysypka skórna
W przypadku wystąpienia ciężkiej wysypki lub wysypki z objawami ogólnoustrojowymi, uogólnioną reakcją alergiczną lub zajęciem błon śluzowych należy przerwać podawanie leku.

Cukrzyca
U osób leczonych inhibitorami proteazy obserwowano hiperglikemię, wystąpienie cukrzycy lub nasilenie istniejącej cukrzycy.

Hemofilia
U chorych na hemofilię A lub B leczonych inhibitorami proteazy stwierdza się zwiększoną częstość występowania krwawień.

Dzieci
Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania u dzieci do 6. rż.

Interakcje - Fosamprenawir

Substraty izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 o małym indeksie terapeutycznym
Przeciwwskazane jest równoległe stosowanie substratów izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 o małym indeksie terapeutycznym ze względu na kompetycyjne hamowanie ich metabolizmu i zwiększenie stężenia w osoczu, co może skutkować nasileniem poważnych i/lub zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak zaburzenia rytmu serca (np. amiodaron, astemizol, beprydyl, cisapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna) czy skurcz naczyń obwodowych lub niedokrwienie (np. ergotamina, dihydroergotamina).

Substraty izoenzymu CYP2D6 cytochromu P-450 o małym indeksie terapeutycznym
Podobnie przeciwwskazane jest równoległe stosowanie substratów izoenzymu CYP2D6 o małym indeksie terapeutycznym (np. flekainid, propafenon).

Ryfampicyna
Ryfampicyna zmniejsza osoczowe AUC amprenawiru o ok. 82%, dlatego jej równoległe stosowanie z fosamprenawirem jest przeciwwskazane.

Preparaty ziela dziurawca
Preparaty ziela dziurawca nasilają metabolizm amprenawiru, dlatego nie należy stosować ich równolegle z fosamprenawirem.

Lidokaina, halofantryna, midazolam, trizaolam, inhibitory PDE5Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych nie zaleca się równoległego stosowania z fosamprenawirem lidokainy (podawanej ogólnoustrojowo), halofantryny, midazolamu (p.o.), triazolamu, inhibitorów PDE5 stosowanych w zaburzeniach erekcji (np. sildenafil, wardenafil).

Rytonawir, efawirenz
Podczas równoległego stosowania fosamprenawiru z rytonawirem w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji.

Rytonawir, abakawir, lamiwudyna, zydowudyna, didanozyna
Podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem w skojarzeniu z abakawirem, lamiwudyną, zydowudyną lub didanozyną prawdopodobnie nie zmieni się ekspozycja żadnego z leków.

Tenofowir
Brak danych na temat stosowania fosamprenawiru w skojarzeniu z tenofowirem.

Rytonawir, lopinawir
Należy zachować ścisłą kontrolę stężeń leków podczas równoległego stosowania fosamprenawiru z rytonawirem i lopinawiru z rytonawirem.

Indynawir, sakwinawir, nelfinawir, atazanawir
Nie przeprowadzono badań na temat interakcji fosamprenawiru z indynawirem, sakwinawirem, nelfinawirem i atazanawirem.

Erytromycyna, ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, ryfabutyna
Podczas równoległego stosowania z fosamprenawirem stężenia w osoczu niektórych chemioterapeutyków mogą ulec zwiększeniu, należy zachować ostrożność, podając m.in. erytromycynę, ketokonazol, itrakonazol, w przypadku klarytromycyny należy rozważyć zmniejszenie dawki u chorych z zaburzeniem czynności nerek, natomiast w przypadku ryfabutyny dawkę antybiotyku należy zmniejszyć co najmniej o 75%.

Leki zobojetniające sok żołądkowy, inhibitory pompy protonowej, antagoniści rec. H₂
Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania podczas równoległego stosowania fosamprenawiru i leków zobojętniających sok żołądkowy, inhibitorów pompy protonowej ani antagonistów receptora H₂.

Fenytoina, karbamazepina, fenobarbital
Należy zachować ostrożność, stosując leki przeciwpadaczkowe, będące induktorami enzymów mikrosomalnych, np. fenytoinę, karbamazepinę lub fenobarbital, ponieważ mogą one zmniejszać stężenie fosamprenawiru w osoczu.

Statyny
Jeżeli konieczne jest podawanie inhibitorów HMG-CoA w trakcie leczenia fosamprenawirem, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny, ponieważ ich metabolizm nie zależy od izoenzymu CYP3A4. W przypadku stosowania atorwastatyny należy zachować ostrożność; stosowanie lowastatyny i simwastatyny jest przeciwwskazane.

Cyklosporyna, takrolimus, sirolimus
Podczas leczenia immunosupresyjnego, np. cyklosporyną, takrolimusem czy sirolimusem, gdy równolegle stosuje się również fosamprenawir z rytonawirem, należy często kontrolować stężenia leków immunosupresyjnych do czasu osiągnięcia ich stabilizacji.

Propionian flutykazonu
Podczas stosowania propionianu flutykazonu w postaci donosowej lub wziewnej (substrat CYP3A4) w skojarzeniu z rytonawirem występowały objawy ogólnoustrojowe działania glikokortykosteroidów (zespół Cushinga, zahamowanie kory nadnerczy). W razie konieczności stosowania glikokortykosteroidów należy zmniejszyć dawkę lub zastąpić je glikokortykosteroidem niemetabolizowanym przez CYP3A4 (np. beklometazon).

TLPD
Zaleca się uważną kontrolę przebiegu leczenia i działań niepożądanych oraz monitorowanie stężeń we krwi trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych podczas stosowania ich w trakcie leczenia fosamprenawirem.

Metadon
W wyniku interakcji z fosamprenawirem stężenie metadonu w osoczu może ulec zmniejszeniu, dlatego zaleca się kontrolę stężeń leku i obserwację objawów odstawienia opioidów.

Leki przeciwzakrzepowe
Z powodu nasilania lub osłabiania działania przeciwzakrzepowego warfaryny i innych leków przeciwzakrzepowych przez fosamprenawir zaleca się szczególną kontrolę wskaźnika INR.

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Fosamprenawir może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego zaleca się stosowanie innych skutecznych metod antykoncepcji.

Działania niepożądane - Fosamprenawir

Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w dwóch badaniach klinicznych:
Bardzo często występowała biegunka, często – luźne stolce, nudności, wymioty, bóle brzucha, bóle i zawroty głowy, wysypka, zmęczenie, a niezbyt często – ciężkie lub zagrażające życiu reakcje skórne, w tym zespół Stevensa i Johnsona.

Stwierdzano ponadto: zaburzenia parametrów biochemicznych (bardzo często: zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi; często: zwiększenie aktywności AST, ALT, lipazy w surowicy), lipodystrofię, zaburzenia metaboliczne (hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia, nadmiar mleczanów), ze strony układu mięśniowego zwiększenie aktywności CPK, bóle i zapalenie mięśni, rzadko rabdomiolizę, nasilenie samoistnych krwawień u pacjentów z hemofilią oraz przypadki martwicy kości. Na początku złożonego leczenia przeciwretrowirusowego u osób z ciężkim niedoborem odporności może dojść do ciężkich reakcji zapalnych lub zakażeń patogenami oportunistycznymi niewywołującymi objawów lub wywołującymi objawy śladowe.

Ciąża i laktacja - Fosamprenawir

Fosamprenawir można stosować u kobiet w ciąży jedynie w przypadku, gdy przewidywane korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Zaleca się, by matki leczone fosamprenawirem nie karmiły piersią. Matki zakażone HIV nie powinny karmić piersią ze względu na ryzyko przeniesienia wirusa.

Dawkowanie - Fosamprenawir

700 mg fosamprenawiru w postaci soli wapnia odpowiada 600 mg amprenawiru. Lek podaje się zawsze w skojarzeniu z rytonawirem i innymi preparatami przeciwretrowirusowymi. P.o., z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

Dorośli, młodzież i dzieci po 6. rż. i ≥39 kg mc., które mogą połknąć tabletki w całości, 700 mg 2 ×/d wraz z 100 mg rytonawiru 2 ×/d.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania u osób z upośledzoną czynnością nerek. W zaburzeniach czynności wątroby należy dostosować dawkę: łagodne zaburzenia – 700 mg fosamprenawiru 2 ×/d wraz z 100 mg rytonawiru 1 ×/d, umiarkowane zaburzenia – 450 mg fosamprenawiru 2 ×/d wraz z 100 mg rytonawiru 1 ×/d.

Przeczytaj też artykuły

• Zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS)

Preparaty na rynku polskim zawierające fosamprenawir