Cynakalcet

Działanie - Cynakalcet

Mechanizm działania
Lek kalcymimetyczny bezpośrednio zmniejszający stężenie parathormonu (PTH) poprzez zwiększenie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Zmniejszenie stężenia PTH powoduje zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Działanie leku pojawia się szybko po podaniu, zmniejszenie stężenia PTH utrzymuje się przez 24 h. Po osiągnięciu stanu równowagi stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stałym poziomie w przerwie między dawkami.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. dostępność biologiczna wynosi 20–25%, pokarm zwiększa ją o 50–80% (zwiększenie stężenia leku w osoczu utrzymuje się na podobnym poziomie, niezależnie od zawartości tłuszczu w posiłku); t_max wynosi 2–6 h. Wiązanie z białkami osocza wynosi ok. 97%, lek w minimalnym stopniu wiąże się z erytrocytami. Po wchłonięciu stężenie leku zmniejsza się w sposób dwufazowy. Początkowy t_1/2 wynosi 6 h, a końcowy t_1/2 30–40 h. Stan stacjonarny jest osiągany po 7 dniach z minimalną akumulacją. Farmakokinetyka leku nie zmienia się w czasie. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie (CYP3A4 i CYP1A2) w wyniku oksydacji i sprzęgania, metabolity nie wykazują aktywności farmakologicznej. Cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6, w dawkach stosowanych klinicznie nie wpływa na aktywność CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4; nie jest induktorem CYP1A2, CYP2C19 ani CYP3A4. Wydalanie następuje głównie z moczem (ok. 80%), w mniejszym stopniu z kałem (ok. 15%). Farmakokinetyka leku jest liniowa w zakresie dawek 30–180 mg 1 ×/d. U osób z niewydolnością nerek lub w podeszłym wieku farmakokinetyka cynakalcetu nie ulega zmianie. U osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby zwiększa się AUC i średni t_1/2 leku, jednak ze względu na indywidualne dostosowywanie dawkowania, nie ma konieczności dodatkowych zmian dawkowania.Klirens leku u kobiet może być mniejszy niż u mężczyzn, , jednak ze względu na indywidualne dostosowywanie dawkowania, nie ma konieczności dodatkowych zmian dawkowania. Farmakokinetyka cynakalcetu była badania u dzieci i młodzieży w wieku 3–17 lat ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializom; po podaniu 1 ×/d pojedynczej i wielokrotnej dawki p.o., c_max i AUC były podobne do wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów. Klirens cynakalcetu u osób palących tytoń jest większy niż u niepalących, prawdopodobnie na skutek indukcji izoenzymu CYP1A2; w przypadku rozpoczynania lub rzucania palenia konieczne może być dostosowanie dawki.

Wskazania do stosowania - Cynakalcet

Wtórna nadczynność przytarczyc
Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc u osób dorosłych poddawanych dializom z powodu schyłkowej niewydolności nerek.
Leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc u dzieci w wieku ≥3 lat poddawanych dializom z powodu schyłkowej niewydolności nerek, u których choroba nie jest odpowiednio kontrolowana za pomocą terapii standardowej.

Cynakalcet może być stosowany jako element terapii, z zastosowaniem wit. D i/lub preparatów wiążących fosforany, o ile jest to konieczne.

Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc
Zmniejszanie hiperkalcemii u dorosłych pacjentów z rakiem przytarczyc.
Zmniejszenie hieprkalcemii u dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc ze wskazaniami do paratyroidektomii ze względu na stężenie wapnia w surowicy, u których wykonanie takiego zabiegu jest niewłaściwe lub przeciwwskazane.

Przeciwwskazania stosowania - Cynakalcet

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, hipokalcemia.

Stężenie wapnia w surowicy
U pacjentów leczonych cynakalcetem zgłaszano zagrażające życiu oraz zakończone zgonem zdarzenia związane z hipokalcemią. Objawami hipokalcemii mogą być: parestezje, bóle mięśniowe, skurcze, tężyczka i drgawki. Zmniejszenie stężenia wapnia może również powodować wydłużenie odstępu QT, a w konsekwencji wystąpienie komorowych zaburzenia rytmu serca. Należy zachować ostrożność u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, np. ze stwierdzonym wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących leki mogące wydłużać odstęp QT. Podczas leczenia chorych należy uważnie monitorować pod kątem występowania hipokalcemii. Nie należy rozpoczynać leczenia u dorosłych osób ze stężeniem wapnia w surowicy (z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami) poniżej dolnej granicy normy. W przypadku dzieci w wieku ≥3 lat leczenie można rozpocząć tylko w przypadku gdy skorygowane stężenie wapnia w surowicy jest w górnej granicy zakresu zależnego od wieku lub powyżej. Podczas leczenia cynakalcetem skorygowane stężenie wapnia w surowicy, a także przestrzeganie zaleceń lekarza przez pacjentów powinny być dokładnie monitorowane. Nie należy rozpoczynać leczenia cynakalcetem w razie podejrzenia, że pacjent nie przestrzega zaleceń lekarza. Przed rozpoczęciem leczenia cynakalcetem oraz w jego trakcie należy rozważyć korzyści i ryzyko leczenia oraz zdolność pacjenta do zastosowania się do zaleceń monitorowania i zarządzania ryzykiem hipokalcemii. Należy poinformować dzieci i młodzież i/lub ich opiekunów o objawach hipokalcemii oraz o ważności przestrzegania zaleceń dotyczących monitorowania stężenia wapnia w surowicy.

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek niepoddawani dializom
Cynakalcet nie jest zalecany u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którzy nie są poddawani dializom. Badania kliniczne wykazały, że w tej grupie chorych ryzyko wystąpienia hipokalcemii jest większe niż u osób poddawanych dializom.

Drgawki
Cynakalcet może obniżać próg drgawkowy ze względu na znaczne zmniejszenie stężenia wapnia we krwi.

Niedociśnienie tętnicze i/lub nasilenie niewydolności serca
U osób z chorobami serca zgłaszano przypadki niedociśnienia tętniczego i/lub nasilenia niewydolności serca; przypadki te mogły być spowodowane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy.

Stężenie PTH
W przypadku zmniejszenia się stężenia PTH poniżej stężenia zalecanego dla osób leczonych cynakalcetem należy zmniejszyć dawkę cynakalcetu i/lub wit. D albo zaprzestać leczenia.

Stężenie testosteronu
U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek stężenie testosteronu często jest poniżej normy. W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializom, stężenie wolnego testosteronu po 6 mies. leczenia zmniejszyło się średnio o 31,3% u pacjentów otrzymujących cynakalcet oraz o 16,3% u pacjentów otrzymujących placebo. Dalsze badanie trwające 3 lata wykazało, że u chorych przyjmujących cynakalcet nie następuje dalsze zmniejszanie stężenia testosteronu. Kliniczne znaczenie tej reakcji nie jest znane.

Niewydolność wątroby
Podczas leczenia należy odpowiednio monitorować osoby z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby ze względu na ryzyko 2–4-krotnego zwiększenia stężenia leku w osoczu.

Dodatkowe składniki preparatu
Preparatów zawierających laktozę nie stosować u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem lakatazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Cynakalcet

Cynkalcet jest częściowo metabolizowany przez izoenzymy CYP3A4 i CYP1A2.

Silne induktory i inhibitory CYP3A4 i CYP1A2
Ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4) podawany w dawce 200 mg 2 ×/d zwiększa ok. 2-krotnie stężenie cynakalcetu we krwi. Konieczne może być dostosowanie dawki cynakalcetu w przypadku rozpoczynania lub przerywania równoległego stosowania silnego inhibitora CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, telitromycyna, rytonawir) lub induktora tego enzymu (np. ryfampicyna).
Nie wiadomo jak na stężenie leku wpływają inhibitory CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna). Palenie tytoniu powoduje indukcję izoenzymu CYP1A2. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że klirens cynakalcetu u osób palących jest o 36–38% większy niż u osób niepalących. U chorych rozpoczynających lub rzucających palenie, rozpoczynających leczenie silnymi inhibitorami CYP1A2 lub przerywających ich stosowanie może być konieczne dostosowanie dawki.

Węglan wapnia
Podanie pojedynczej dawki (1500 mg) węglanu wapnia nie wpływa na farmakokinetykę cynakalcetu.

Sewelamer
Równoległe stosowanie sewelameru w dawce 2,4 g 3 ×/d nie ma wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu.

Pantoprazol
Równoległe podawanie pantoprazolu (80 mg/d) nie wywiera wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu.

Leki o małym indeksie terapeutycznym metabolizowane przez CYP2D6
Ponieważ cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6 może wpływać na stężenia substratów tego izoenzymu o małym indeksie terapeutycznym (m.in. flekainid, propafenon, metoprolol, dezypramina, nortryptylina, klomipramina).

Dezypramina
Cynakalcet znacząco (ok. 3,6-krotnie) zwiększa AUC dezypraminy u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6.

Dekstrometorfan
Wielokrotne podawanie cynakalcetu w dawce 50 mg powodowało 11-krotne zwiększenie AUC dekstrometorfanu w dawce 30 mg (substrat CYP2D6) u osób szybko metabolizujących leki z udziałem CYP2D6.

Warfaryna
Lek nie wpływa na działanie warfaryny.

Midazolam
Cynakalcet w dawce 90 mg nie powodował zmian farmakokinetyki midazolamu w dawce 2 mg p.o., będącego substratem CYP3A4 i CYP3A5.

Substraty CYP3A4 i CYP3A5
Dane wskazują, że cynakalcet nie wpływa na farmakokinetykę leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5, do których należą m.in. leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna i takrolimus.

Leki zmniejszające stężenie wapnia w surowicy
Należy zachować ostrożność podczas stosowania cynakalcetu z innymi lekami zmniejszającymi stężenie wapnia w surowicy; należy dokładnie monitorować stężenie wapnia w surowicy.

Etelkalcetyd
Podczas leczenia cynakalcetem nie wolno przyjmować etelkacetydu; jednoczesne stosowanie może prowadzić do ciężkiej hipokalcemii.

Inne leki
Cynakalcet nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, nie wpływa na farmakokinetykę leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4, i CYP3A5, ani nie jest induktorem CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4 u ludzi.

Działania niepożądane - Cynakalcet

Bardzo często: nudności i wymioty.

Często: jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, drgawki, zawroty głowy, parestezje, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, zakażenie górnych dróg oddechowych, duszność, kaszel, niestrawność, biegunka, ból brzucha, zaparcia, wysypka, bóle mięśniowe, skurcze mięśni, ból pleców, osłabienie, hipokalcemia, hiperkaliemia, zmniejszenie stężenia testosteronu.

Z nieznaną częstością: nasilenie niewydolności serca, wydłużenie odstępu QT i komorowe zaburzenia rytmu serca w wyniku hipokalcemii.

Reakcje nadwrażliwości
Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano występowanie reakcji nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę; na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości ich występowania.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania należy się spodziewać wystąpienia hipokalcemii; leczenie objawowe i podtrzymujące, hemodializa nie usuwa skutecznie leku z organizmu.

Ciąża i laktacja - Cynakalcet

Ciąża
Ze względu na brak odpowiednich badań stosować u kobiet w ciąży wyłącznie, gdy oczekiwane korzyści przeważają nad możliwym zagrożeniem dla płodu.

Karmienie piersią
Nie ma informacji na temat przenikania do pokarmu kobiecego. Po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka należy zdecydować o przerwaniu albo karmienia, albo podawania cynakalcetu.

Dawkowanie - Cynakalcet

P.o. w czasie posiłku lub tuż po nim.

Wtórna nadczynność przytarczyc
Dorośli
Początkowo 30 mg 1 ×/d, następnie dawkę należy zwiększać co 2–4 tyg. w celu osiągnięcia odpowiedniego stężenia hormonu przytarczyc (PTH): 150–300 pg/ml [15,9–31,8 pmol/l]) w teście intact PTH lub bio-intact PTH (stężenie PTH należy oznaczać co najmniej 12 h po podaniu leku); dawka maks. 180 mg 1 ×/d. Stężenie PTH należy oznaczać po 1–4 tyg. po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki oraz co 1–3 mies. podczas leczenia podtrzymującego. Należy często kontrolować stężenie wapnia w surowicy w okresie dobierania dawki, w ciągu pierwszego tyg. po rozpoczęciu leczenia oraz po zmianie dawki; podczas leczenia podtrzymującego należy je kontrolować ok. 1 ×/mies.

Dzieci w wieku ≥3 lat
Początkowo ≤0,2 mg/kg mc. 1 ×/d (na podstawie suchej masy ciała), następnie zwiększać dawkę nie częściej niż co 4 tyg. w celu uzyskania pożądanego stężenia hormonu przytarczyc; dawka maks. 2,5 mg/kg mc./d (maks. 180 mg/d). Podczas leczenia należy kontrolować stężenie PTH i wapnia.

Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc.
Dorośli
Początkowo 30 mg 2 ×/d, następnie co 2–4 tyg. zwiększać dawkę wg schematu: 30 mg 2 ×/d, 60 mg 2 ×/d, 90 mg 2 ×/d, 90 mg 3–4 ×/d w celu zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do górnej granicy normy lub poniżej niej; dawka maks. stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 90 mg 4 ×/d. Stężenia wapnia w surowicy oznaczyć w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia lub ustalenia dawki, a następnie co 2–3 mies. Jeśli nie udaje się utrzymać klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy, należy rozważyć zakończenie leczenia.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku (w wieku >65 lat).

Zaburzenia czynności wątroby
U osób z zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawkowania; chorych z zaburzeniami o umiarkowanym i ciężkim nasileniu należy uważnie monitorować podczas zwiększania dawki i kontynuacji leczenia.

Uwagi dla Cynakalcet

Niektóre działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i drgawki mogą znacząco wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.

Przeczytaj też artykuły

• Hiperkalcemia
• Pierwotna nadczynność przytarczyc

Preparaty na rynku polskim zawierające cynakalcet