Mirabegron (opis profesjonalny)

Działanie - Mirabegron

Mechanizm działania
Silny i wybiórczy agonista receptorów β₃-adrenergicznych. Powoduje rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza moczowego na izolowanych tkankach szczurzych i ludzkich, zwiększa stężenie cAMP w tkance pęcherza moczowego szczurów i zmniejsza napięcie mięśni pęcherza moczowego na funkcjonalnych modelach pęcherza moczowego szczura. Mirabegron poprawia czynność trzymania moczu poprzez stymulację receptorów β₃-adrenergicznych w pęcherzu moczowym. Zmniejsza częstość skurczów niewywołujących mikcji, bez wpływu na objętość pojedynczej mikcji, ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. W fazie gromadzenia moczu w pęcherzu moczowym dominuje stymulacja układu współczulnego; uwalnianie z zakończeń nerwowych noradrenaliny prowadzi do aktywacji receptorów β-adrenergicznych w mięśniówce pęcherza i w konsekwencji do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich pęcherza moczowego. W fazie mikcji pęcherz moczowy kontrolowany jest głównie przez układ przywspółczulny; acetylocholina uwalniania z zakończeń nerwowych pobudza receptory cholinergiczne M2 i M3, wywołując skurcz pęcherza. Aktywacja receptorów M2 hamuje również zwiększenie stężenia cAMP, indukowanego przez pobudzenie receptorów β₃-adrenergicznych. Z tego względu stymulacja receptorów β₃-adrenergicznych nie powinna wpływać na proces oddawania moczu.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. szybko się wchłania; t_max wynosi 3–4 h. Całkowita biodostępność zwiększa się od 29% po podaniu dawki 25 mg do 35% po podaniu dawki 50 mg. Stan stacjonarny jest osiągany po 7 dniach stosowania leku 1 ×/d; w stanie stacjonarnym ekspozycja na lek jest ok. 2-krotnie większa w porównaniu do ekspozycji po podaniu dawki pojedynczej. Wiązanie z białkami osocza wynosi ok. 71%. Jest metabolizowany na drodze dealkilacji, oksydacji, glukuronidacji i hydrolizy grupy amidowej. W osoczu występują głównie 2 metabolity (nieaktywne farmakologicznie) – glukuronidy powstałe na drodze reakcji II fazy; stanowią 16% i 11% całkowitej ekspozycji na mirabegron. t_1/2 w fazie eliminacji wynosi ok. 50 h. Klirens nerkowy wynosi ok. 13 l/h, co stanowi ok. 25% klirensu całkowitego. Wydalanie z moczem w postaci niezmienionej jest zależne od dawki i wynosi ok. 6% po podaniu 25 mg/d i 12,2% po podaniu 100 mg/d. Po podaniu dawki 160 mg ok. 55% wydalane jest z moczem, 34% z kałem. Wartości AUC i c_max są o ok. 40–50% większe u kobiet niż u mężczyzn. Wiek i rasa nie wpływają na farmakokinetykę leku. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg średnie wartości c_max i AUC u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek są większe odpowiednio o 6% i 31% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek, z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek o 23% i 66%, a z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek o 92% i 118%. Nie przeprowadzono badań u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg u osób z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby średnie wartości c_max i AUC są większe odpowiednio o 9% i 19% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, natomiast u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby o 175% i 65%; nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Wskazania do stosowania - Mirabegron

Zespół pęcherza nadreaktywnego
Objawowe leczenie naglącego parcia na mocz, częstomoczu i/lub nietrzymania moczu spowodowanego naglącymi parciami, które mogą wystąpić u dorosłych pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego.

Przeciwwskazania stosowania - Mirabegron

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Dzieci
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży do 18. rż.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
Ze względu na brak badań lek nie jest zalecany w przypadku krańcowej niewydolności nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min lub pacjenci poddawani dializom) lub ciężkiego zaburzenia czynności wątroby oraz u chorych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) albo umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, leczonych równolegle silnym inhibitorem CYP3A.

Nadciśnienie tętnicze
Ze względu na brak badań nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkim, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie skurczowe ≥180 mm Hg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥110 mm Hg). Istnieją ograniczone dane dotyczące chorych z nadciśnieniem 2. stopnia (ciśnienie skurczowe ≥160 mm Hg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥100 mm Hg).

Wydłużenie odstępu QT
Lek w dawkach terapeutycznych nie powoduje znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT, należy jednak zachować ostrożność u osób z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub przyjmujących leki wydłużające odstęp QT.

Interakcje - Mirabegron

Leki metabolizowane przy udziale izoenzymu CYP2D6
Mirabegron jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6, jednak nie przewiduje się interakcji z lekami będącymi inhibitorami CYP2D6; nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku równoległego stosowania innych inhibitorów CYP2D6 lub w przypadku stosowania u osób ze zmniejszonym metabolizmem z udziałem CYP2D6.
Podawanie wielokrotnej dawki mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu 1 ×/d zwiększa c_max i AUC pojedynczej dawki metoprololu odpowiednio o 90% i 229%, a w przypadku pojedynczej dawki dezypraminy o 79% i 241%.
Należy zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania z lekami o małym indeksie terapeutycznym i metabolizowanymi w znacznym stopniu z udziałem CYP2D6, takimi jak tiorydazyna, leki przeciwarytmiczne klasy 1c (np. flekainid, propafenon), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina).
Ostrożność należy zachować również w przypadku równoległego stosowania substratów CYP2D6, dla których dawkę ustala się indywidualnie.

Inhibitory CYP3A4
AUC mirabegronu zwiększa się prawie 2-krotnie w obecności ketokonazolu, będącego silnym inhibitorem CYP3A.
Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku równoległego stosowania z inhibitorami CYP3A u osób z prawidłową czynnością nerek. Natomiast u chorych z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–89 ml/min) albo łagodnym zaburzeniem czynności wątroby w przypadku równoległego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) dawkę mirabegronu należy zmniejszyć do 25 mg 1 ×/d.
Mirabegron nie jest zalecany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, leczonych równolegle silnym inhibitorem CYP3A.

Substancje indukujące CYP3A lub glikoproteinę-P
Substancje indukujące CYP3A lub glikoproteinę-P zmniejszają stężenie mirabegronu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku równoległego stosowania ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A lub glikoproteiny-P.
Mirabegron zwiększa c_max i AUC digoksyny, będącej substratem glikoproteiny-P o odpowiednio 29% i 27%. U chorych rozpoczynających leczenie mirabegronem i digoksyną, należy zastosować najmniejszą początkową dawkę digoksyny. Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy i dostosować dawkę tak, aby uzyskać pożądany efekt kliniczny.
Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania innych substratów glikoproteiny-P, takich jak np. dabigatran.

Inne leki
Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji z solifenacyną, tamsulozyną, warfaryną, metforminą, złożonymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel.

Działania niepożądane - Mirabegron

Często: zakażenia układu moczowego, tachykardia.

Niezbyt często: zakażenie pochwy, zapalenie pęcherza moczowego, kołatanie serca, migotanie przedsionków, niestrawność, zapalenie żołądka, pokrzywka, wysypka, wysypka plamista, wysypka grudkowa, świąd, obrzęk stawów, świąd pochwy i sromu, zwiększenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie aktywności AST, ALT, GGT.

Rzadko: obrzęk powiek, obrzęk warg, alergiczne zapalenie naczyń, plamica.

Przedawkowanie
Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg obserwowano kołatanie serca i przyspieszenie tętna >100 uderzeń/min. Podawanie leku w dawkach do 300 mg/d przez 10 dni powodowało przyspieszenie tętna i zwiększenie ciśnienia skurczowego. Leczenie objawowe i podtrzymujące; należy monitorować tętno, ciśnienie tętnicze i EKG.

Ciąża i laktacja - Mirabegron

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji.

Lek przenika do mleka gryzoni. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu mirabegronu na wytwarzanie mleka u ludzi, jego obecności w mleku ludzkim lub wpływu na dziecko karmione piersią. Leku nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie - Mirabegron

Dorośli. P.o. 50 mg 1 ×/d, niezależnie od posiłków.

Modyfykacja dawkowania
Nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku. U chorych z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–89 ml/min) albo łagodnym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzeby modyfikacji dawki, w przypadku równoległego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) zalecana dawka wynosi 25 mg 1 ×/d. U chorych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zalecana dawka wynosi 25 mg 1 ×/d; nie zaleca się stosowania w przypadku równoległego leczenia silnym inhibitorem CYP3A.

Uwagi dla Mirabegron

Lek nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające mirabegron