Lipegfilgrastym (opis profesjonalny)

Działanie - Lipegfilgrastym

Mechanizm działania
Lipegfilgrastym jest kowalencyjnym połączeniem filgrastymu z jedną cząsteczką metoksypolietylenoglikolu (PEG) poprzez węglowodanowy łącznik składający się z glicyny, kwasu N-acetyloneuraminowego i N-acetylogalaktozaminy. Średnia masa cząsteczkowa lipegfilgrastymu wynosi ok. 39 kDa. Filgrastym jest nieglikozylowanym, rekombinowanym, metioninowym ludzkim czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), proteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie neutrofili ze szpiku kostnego. Lipegfilgrastym łączy się z ludzkim receptorem G-CSF podobnie jak filgrastym i pegfilgrastym, charakteryzuje się jednak dłuższym od filgrastymu t_1/2, z powodu zmniejszonego klirensu nerkowego. Lipegfilgrastym i filgrastym powodują w ciągu 24 h znaczne zwiększenie liczby neutrofili we krwi obwodowej, przy niewielkim zwiększeniu liczby monocytów i/lub limfocytów, co wskazuje, że fragment G-CSF z cząsteczki lipegfilgrastymu wykazuje oczekiwaną aktywność tego czynnika wzrostu: stymulację proliferacji krwiotwórczych komórek progenitorowych, różnicowanie w dojrzałe komórki i uwalnianie do krwi obwodowej. Efekt ten obejmuje również inne jednoliniowe i wieloliniowe progenitorowe i pluripotentne krwiotwórcze komórki macierzyste. G-CSF zwiększa aktywność przeciwbakteryjną neutrofili, w tym fagocytozę.

Farmakokinetyka
W badaniach u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki 6 mg s.c. t_max wynosiło 30–36 h, a t_1/2 32–62 h. Po wstrzyknięciu dawki 6 mg s.c. w 3 różne miejsca (ramię, brzuch i udo) dostępność biologiczna była mniejsza po wstrzyknięciu w udo w porównaniu ze wstrzyknięciem w brzuch i ramię; obserwowane różnice były większe u mężczyzn niż u kobiet, działanie farmakodynamiczne było jednak podobne i niezależne od płci i miejsca wstrzyknięcia. Lipegfilgrastym jest metabolizowany poprzez wewnątrz- i zewnątrzkomórkowy rozkład przez enzymy proteolityczne. Jest internalizowany przez neutrofile (proces nieliniowy), a następnie rozkładany w komórce przez endogenne enzymy proteolityczne. Droga liniowa wynika prawdopodobnie z zewnątrzkomórkowej degradacji białek przez elastazę neutrofili i inne proteazy osoczowe. Obserwowano skłonność do zmniejszenia narażenia na lipegfilgrastym u osób z większą masą ciała (>95 kg mc.), może to prowadzić do osłabienia odpowiedzi farmakodynamicznej u tych chorych. Z uwagi na mechanizm klirensu z udziałem granulocytów obojętnochłonnych, niewydolność wątroby i/lub nerek nie wpływa na farmakokinetykę lipegfilgrastymu; farmakokinetyka leku u chorych w podeszłym wieku jest podobna jak u młodszych osób.

Wskazania do stosowania - Lipegfilgrastym

Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania neutropenii z gorączką
Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania neutropenii z gorączką u dorosłych oraz dzieci w wieku ≥2 lat leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).

Przeciwwskazania stosowania - Lipegfilgrastym

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Duże dawki chemioterapeutyków
Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lipegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących duże dawki chemioterapeutyków. Leku nie należy stosować w celu zwiększenia dawki cytotoksycznych chemioterapeutyków poza ustalone schematy dawkowania.

Nadwrażliwość krzyżowa
Chorzy z nadwrażliwością na czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub jego pochodne są zagrożeni wystąpieniem krzyżowej reakcji nadwrażliwości; u osób tych nie należy rozpoczynać leczenia lipegfilgrastymem.

Przeciwciała przeciwlekowe
Ponieważ większość leków biologicznych powoduje wytworzenie pewnej ilości przeciwciał, które mogą osłabiać działanie leku lub powodować wystąpienie działań niepożądanych, w przypadku braku odpowiedzi na leczenie należy poddać pacjenta dalszym badaniom.

Ciężka reakcja alergiczna
W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej należy wdrożyć odpowiednie postępowanie.

Zaburzenia hematologiczne
W czasie leczenia lipegfilgrastymem może wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość spowodowana chemioterapią lub małopłytkowość wywołana przez lipegfilgrastym; zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu; szczególną ostrożność należy zachować w przypadku stosowania leków, mogących spowodować ciężką małopłytkowość.
Ze względu na możliwość wystąpienia, zgodnie z działaniem farmakologicznym lipegfilgrastymu, leukocytozy, należy regularnie oznaczać stężenie leukocytów we krwi; w przypadku zwiększenia ich liczby >50 × 10⁹/l po wystąpieniu przewidywanego nadiru, należy natychmiast przerwać podawanie lipegfilgrastymu.
Podczas interpretowania wyników badań obrazowych kości należy brać pod uwagę zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku i związane z tym przemijające gromadzenie się znacznika.

Stany wymagające zachowania szczególnej ostrożności
Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) może pobudzać wzrost komórek szpikowych i niektórych komórek pozaszpikowych in vitro.
Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lipegfilgrastymu u osób z przewlekłą białaczką szpikową, zespołami mielodysplastycznymi lub wtórną ostrą białaczką szpikową, nie należy stosować leku w tej grupie chorych; należy zwrócić uwagę na rozróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od ostrej białaczki szpikowej.

Powiększenie lub pęknięcie śledziony
Ponieważ po podaniu lipegfilgrastymu zgłaszano przypadki powiększenia śledziony (zazwyczaj bezobjawowe), natomiast po podaniu G-CSF lub jego pochodnych niezbyt częste przypadki jej pęknięcia, należy starannie monitorować wielkość śledziony i brać pod uwagę rozpoznanie pęknięcia śledziony u chorych zgłaszających ból po lewej górnej stronie jamy brzusznej lub na szczycie barku.

Działania niepożądane dotyczące płuc
Pacjenci z naciekami w płucach lub z niedawno przebytym zapaleniem płuc mogą być w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia śródmiąższowego zapalenia płuc i innych działań niepożądanych dotyczących płuc. Wystąpienie objawów takich jak: kaszel, gorączka, duszność, nacieki w płucach, pogorszenie czynności płuc w połączeniu ze zwiększeniem liczby neutrofili, może świadczyć o rozwijaniu się zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS); należy zaprzestać podawania lipegfilgrastymu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Zespół przesiąkania włośniczek
Ponieważ po podaniu G-CSF lub jego pochodnych odnotowywano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, należy uważnie obserwować pacjentów, u których wystąpią objawy takie jak: niedociśnienie tętnicze, niedobór albumin we krwi, obrzęki, zagęszczenie krwi oraz zapewnić standardowe leczenie objawowe.

Zapalenie aorty
Po podaniu G-CSF zdrowym ochotnikom i chorym z nowotworami złośliwymi zgłaszano przypadki zapalenia aorty z objawami takimi jak: gorączka, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców oraz zwiększeniem wartości markerów stanu zapalnego (białko C-reaktywne, liczba leukocytów). Zapalenie aorty zwykle ustępowało po odstawieniu G-CSF.

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa
Ze względu na ryzyko wystąpienia przełomu sierpowatokrwinkowego, należy zachować ostrożność podając lek chorym z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, jak również monitorować parametry kliniczne i wyniki badań laboratoryjnych.

Hipokaliemia
U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hipokaliemii z powodu choroby zasadniczej lub jednocześnie przyjmowanych leków zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu w surowicy i w razie potrzeby suplementację potasu.

Kłębuszkowe zapalenie nerek
U pacjentów otrzymujących filgrastym, lenograstym lub pegfilgrastym zgłaszano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek, które zwykle ustępowało po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu stosowania tych leków. Podczas leczenia zaleca się okresowe badanie moczu.

Interakcje - Lipegfilgrastym

Chemioterapia cytotoksyczna
Ze względu na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku kostnego na cytotoksyczną chemioterapię, lipegfilgrastym należy podawać 24 h po podaniu cytotoksycznej chemioterapii. Nie badano stosowania u ludzi lipegfilgrastymu jednocześnie z chemioterapią. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że jednoczesne podawanie G-CSF i 5-fluorouracylu lub innych antymetabolitów nasila mielosupresję.

Chemioterapia związana z opóźnioną mielosupresją
Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności lipegfilgrastymu z chemioterapią związaną z opóźnioną mielosupresją, np. pochodnymi nitrozomocznika.

Sole litu
Brak badań dotyczących interakcji z solami litu, który również powoduje nasilenie uwalniania neutrofili; brak również dowodów na szkodliwość takiej interakcji.

Substancje metabolizowane przy udziale cytochromu CPY3A4
Lipegfilgrastym wywiera nieznaczny wpływ lub nie wywiera wpływu bezpośredniego lub pośredniego przez układ immunologiczny na aktywność CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Z tego powodu jest mało prawdopodobne, aby lipegfilgrastym wywierał wpływ na metabolizm substancji, przebiegający z udziałem cytochromu P450.

Działania niepożądane - Lipegfilgrastym

Bardzo często: bóle mięśniowo-szkieletowe, nudności.

Często: małopłytkowość, hipokaliemia, bóle głowy, krwioplucie, reakcje skórne (rumień, wysypka), ból w klatce piersiowej.

Niezbyt często: leukocytoza, powiększenie śledziony (zazwyczaj bezobjawowe), reakcje nadwrażliwości (alergiczne reakcje skórne, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i inne), działania niepożądane dotyczące płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki i zwłóknienia w płucach, niewydolność oddechowa, ARDS), krwotok płucny, reakcje w miejscu podania (stwardnienie i ból w miejscu wstrzyknięcia), zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej i dehydrogenazy mleczanowej we krwi.

Z nieznaną częstością: zespół przesiąkania włośniczek, zapalenie aorty.

Niektórych działań niepożądanych nie obserwowano podczas stosowania lipegfilgrastymu, ale są one związane ze stosowaniem G-CSF i pochodnych: pęknięcie śledziony, w tym przypadki zakończone zgonem, przełom sierpowatokrwinkowy u osób z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, zespół przesiąkania włośniczek (na ogół u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie chemioterapię, lub u których wykonywano aferezę), zapalenie aorty, ostra dermatoza neutrofilowa z gorączką (zespół Sweeta), zapalenie naczyń skórnych, kłębuszkowe zapalenie nerek.

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży
W badaniach klinicznych profil bezpieczeństwa stosowania lipegfilgrastymu u dzieci i młodzieży był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych. Niektóre działania niepożądane, takie jak niedokrwistość, limfopenia, małopłytkowość, wymioty występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych.

Przedawkowanie
Brak doświadczenia z przedawkowaniem lipegfilgrastymu. W przypadku przedawkowania należy regularnie wykonywać badanie liczby białych krwinek i płytek krwi oraz dokładnie monitorować rozmiar śledziony (np. badanie kliniczne, USG).

Ciąża i laktacja - Lipegfilgrastym

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania lipegfilgrastymu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności należy unikać stosowania leku u kobiet w ciąży.

Nie wiadomo, czy lek lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego; na czas leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Dawkowanie - Lipegfilgrastym

S.c., w brzuch, ramię lub udo.

Zalecaną dawkę podaje się w każdym cyklu chemoterapii, ok. 24 h po chemioterapii cytotoksycznej.

Dorośli
Zalecana dawka wynosi 6 mg.

Dzieci w wieku ≥2 lat
W zależności od masy ciała: <10 kg mc. 0,6 mg, 10–<20 kg mc. 1,5 mg, 20–<30 kg mc. 2,5 mg, 30–<45 kg mc 4 mg, ≥45 kg mc. 6 mg.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku.

Uwagi dla Lipegfilgrastym

Lipegfilgrastym nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające lipegfilgrastym