Lipegfilgrastym (opis profesjonalny)

Działanie - Lipegfilgrastym

Mechanizm działania
Lipegfilgrastym jest kowalencyjnym połączeniem filgrastymu z jedną cząsteczką metoksypolietylenoglikolu (PEG) poprzez węglowodanowy łącznik składający się z glicyny, kwasu N-acetyloneuraminowego i N-acetylogalaktozaminy. Filgrastym jest nieglikozylowanym, rekombinowanym, metioninowym ludzkim czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), proteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie neutrofili ze szpiku kostnego. Lipegfilgrastym łączy się z ludzkim receptorem G-CSF podobnie jak filgrastym i pegfilgrastym, charakteryzuje się jednak dłuższym od filgrastymu t_1/2 (32–62 h) z powodu zmniejszonego klirensu nerkowego. Średnia masa cząsteczkowa lipegfilgrastymu wynosi ok. 39 kDa.

Farmakokinetyka
Lipegfilgrastym jest metabolizowany poprzez wewnątrz- i zewnątrzkomórkowy rozkład przez enzymy proteolityczne. Lipegfilgrastym jest internalizowany przez neutrofile (proces nieliniowy), a następnie rozkładany w komórce przez endogenne enzymy proteolityczne. Droga liniowa wynika prawdopodobnie z zewnątrzkomórkowej degradacji białek przez elastazę neutrofili i inne proteazy osoczowe. Obserwowano skłonność do zmniejszenia narażenia na lipegfilgrastym u osób z większą masą ciała (>95 kg mc.), może to prowadzić do osłabienia odpowiedzi farmakodynamicznej u tych chorych. Z uwagi na mechanizm klirensu z udziałem granulocytów obojętnochłonnych, niewydolność wątroby i/lub nerek nie wpływa na farmakokinetykę lipegfilgrastymu; farmakokinetyka leku u chorych w podeszłym wieku jest podobna jak u młodszych osób.

Wskazania do stosowania - Lipegfilgrastym

Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania neutropenii
Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania neutropenii z gorączką u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).

Przeciwwskazania stosowania - Lipegfilgrastym

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Duże dawki chemioterapeutyków
Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lipegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących duże dawki chemioterapeutyków. Leku nie należy stosować w celu zwiększenia dawki cytotoksycznych chemioterapeutyków poza ustalone schematy dawkowania.

Nadwrażliwość krzyżowa
Chorzy z nadwrażliwością na czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub jego pochodne są zagrożeni wystąpieniem krzyżowej reakcji nadwrażliwości; u osób tych nie należy stosować lipegfilgrastymu.

Brak odpowiedzi na leczenie
Ponieważ większość leków biologicznych powoduje wytworzenie pewnej ilości przeciwciał, które mogą osłabiać działanie leku lub powodować wystąpienie działań niepożądanych, w przypadku braku odpowiedzi na leczenie należy poddać pacjenta dalszym badaniom.

Ciężka reakcja alergiczna
W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej należy wdrożyć odpowiednie postępowanie.

Zaburzenia hematologiczne
W czasie leczenia lipegfilgrastymem może wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość spowodowana chemioterapią lub małopłytkowość wywołana przez lipegfilgrastym; zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu; szczególną ostrożność należy zachować w przypadku stosowania leków, mogących spowodować ciężką małopłytkowość.
Ze względu na możliwość wystąpienia, zgodnie z działaniem farmakologicznym lipegfilgrastymu, leukocytozy, należy regularnie oznaczać stężenie leukocytów we krwi; w przypadku zwiększenia się liczby białych krwinek >50 tys./µl po wystąpieniu przewidywanego nadiru, należy natychmiast przerwać podawanie lipegfilgrastymu.
Podczas interpretowania wyników badań obrazowych kości należy brać pod uwagę zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku i związane z tym przemijające gromadzenie się znacznika. Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów może pobudzać wzrost komórek szpikowych i niektórych komórek pozaszpikowych in vitro.

Stany wymagające zachowania szczególnej ostrożności
Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lipegfilgrastymu u osób z przewlekłą białaczką szpikową, zespołami mielodysplastycznymi lub wtórną ostrą białaczką szpikową, nie należy stosować leku w tej grupie chorych; należy zwrócić uwagę na rozróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od ostrej białaczki szpikowej.

Pęknięcie śledziony
Ponieważ po podaniu G-CSF lub jego pochodnych zgłaszano przypadki powiększenia śledziony lub jej pęknięcia, należy starannie monitorować wielkość śledziony i brać pod uwagę rozpoznanie pęknięcia śledziony u chorych zgłaszających ból po lewej górnej stronie jamy brzusznej lub na szczycie barku.

Działania niepożądane dotyczące płuc
Pacjenci z naciekami w płucach lub z niedawno przebytym zapaleniem płuc mogą być w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia śródmiąższowego zapalenia płuc i innych działań niepożądanych dotyczących płuc. Wystąpienie objawów takich jak: kaszel, gorączka, duszność, nacieki w płucach, pogorszenie czynności płuc w połączeniu ze zwiększeniem liczby neutrofili, może świadczyć o rozwijaniu się zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS); należy zaprzestać podawania lipegfilgrastymu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa
Ze względu na ryzyko wystąpienia przełomu sierpowatokrwinkowego, należy zachować ostrożność podając lek chorym z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, jak również monitorować parametry kliniczne i wyniki badań laboratoryjnych.

Hipokaliemia
U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hipokaliemii zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu w surowicy i w razie potrzeby substytucję potasu.

Dodatkowe składniki preparatu
Preparatu zawierającego sorbitol nie stosować u osób z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.

Interakcje - Lipegfilgrastym

Chemioterapia cytotoksyczna
Ze względu na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku kostnego na cytotoksyczną chemioterapię, lipegfilgrastym należy podawać 24 h po podaniu cytotoksycznej chemioterapii. Nie badano stosowania u ludzi lipegfilgrastymu jednocześnie z chemioterapią.

Antymetabolity
W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że jednoczesne podawanie G-CSF i 5-fluorouracylu lub innych antymetabolitów nasila mielosupresję.

Pochodne nitrozomocznika
Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności lipegfilgrastymu z chemioterapią związaną z opóźnioną mielosupresją, np. pochodnymi nitrozomocznika.

Sole litu
Brak badań dotyczących interakcji z solami litu, który również powoduje nasilenie uwalniania neutrofili; brak również dowodów na szkodliwość takiej interakcji.

Substancje metabolizowane przy udziale cytochromu CPY3A4
Lipegfilgrastym wywiera nieznaczny wpływ lub nie wywiera wpływu bezpośredniego lub pośredniego przez układ immunologiczny na aktywność CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Z tego powodu jest mało prawdopodobne, aby lipegfilgrastym wywierał wpływ na metabolizm substancji, przebiegający z udziałem cytochromu P450.

Działania niepożądane - Lipegfilgrastym

Bardzo często: bóle mięśniowo-szkieletowe;
często: małopłytkowość, hipokaliemia, bóle głowy, reakcje skórne, ból w klatce piersiowej;
niezbyt często: leukocytoza, reakcje nadwrażliwości (mogą wystąpić reakcje skórne, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i inne), działania niepożądane dotyczące płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc, może również wystąpić obrzęk płuc, nacieki i zwłóknienia w płucach, niewydolność oddechowa, ARDS), reakcje w miejscu podania (stwardnienie i ból w miejscu wstrzyknięcia), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i dehydrogenazy mleczanowej we krwi.

Niektórych działań niepożądanych nie obserwowano podczas stosowania lipegfilgrastymu, ale są one związane ze stosowaniem G-CSF i pochodnych: powiększenie śledziony, zazwyczaj bezobjawowe, pęknięcie śledziony, w tym zakończone zgonem, przełom sierpowatokrwinkowy u osób z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, ostra dermatoza neutrofilowa z gorączka, zapalenie naczyń skórnych.

Przedawkowanie
Brak doświadczenia z przedawkowaniem lipegfilgrastymu. W przypadku przedawkowania należy regularnie wykonywać badanie liczby białych krwinek i płytek krwi oraz dokładnie monitorować rozmiar śledziony (np. badanie kliniczne, USG).

Ciąża i laktacja - Lipegfilgrastym

Należy unikać stosowania u kobiet w ciąży.

Nie wiadomo, czy lek lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego; na czas leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Dawkowanie - Lipegfilgrastym

S.c., w brzuch, ramię lub udo. 6 mg w każdym cyklu chemoterapii, podawane ok. 24 h po chemioterapii cytotoksycznej.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku.

Preparaty na rynku polskim zawierające lipegfilgrastym