Empagliflozyna (opis profesjonalny)

Działanie - Empagliflozyna

Mechanizm działania
Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym i wybiórczym inhibitorem kompetencyjnym kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2). Nie hamuje w istotny sposób innych ważnych transporterów glukozy, na SGLT1, główny transporter odpowiedzialny za wchłanianie glukozy z jelita, działa 5000 razy słabiej. SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa. Jest głównym transporterem odpowiedzialnym za wchłanianie zwrotne glukozy z przesączu kłębuszkowego do krwiobiegu, a jego zablokowanie u osób chorych na cukrzycę typu 2 prowadzi do zwiększenia wydalania glukozy z moczem i zmniejszenia jej stężenia we krwi. Ponadto empagliflozyna powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. Lek poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Hamowanie aktywności SGLT2 jest niezależne od czynności komórek ß trzustki oraz działania insuliny, dlatego stosowane leku wiąże się z małym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Ilość glukozy usuniętej z moczem przez nerki w mechanizmie zahamowania SGLT2 zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu 1. dawki empagliflozyny, utrzymuje się przez 24 h i powoduje natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu. Zaobserwowano też poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek ß trzustki, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-ß). Wydalanie glukozy z moczem zmniejsza ponadto wartość energetyczną diety, co może powodować ubytek tkanki tłuszczowej i zmniejszenie masy ciała. Glukozuria, obserwowana podczas leczenia empagliflozyną, wiąże się z łagodnym działaniem moczopędnym, co może przyczyniać się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia tętniczego. Empagliflozyna zmniejsza również wchłanianie zwrotne sodu i zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dalszego. Może to wpływać między innymi na zwiększenie sprzężenia zwrotnego kanalikowo-kłębuszkowego i zmniejszenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego serca, hamowanie aktywności układu współczulnego oraz zmniejszenie napięcia ściany lewej komory serca. Stosowanie empagliflozyny w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym z metforminą, pioglitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 i insuliną powodowało klinicznie znaczącą poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo, masy ciała oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi.

Farmakokinetyka
Po podaniu doustnym empagliflozyna wchłania się szybko, t_max wynosi 1,5 h, następnie stężenie w osoczu zmniejsza się w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową. Parametry farmakokinetyczne po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym nie różnią się istotnie. Nie obserwowano znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Podawanie leku po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku powoduje nieznaczne zmniejszenie ekspozycji w porównaniu z przyjęciem na czczo (zaobserwowano zmniejszenie AUC o ok. 16%, a c_max o ok. 37%), jednak wpływ ten nie został uznany za znaczący klinicznie; lek można przyjmować niezależnie od posiłków. Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9. W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, a metabolitami występującymi w największych ilościach były 3 koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid). Szacowany pozorny końcowy t_1/2 empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 h. W przypadku podawania 1 ×/d stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po 5. dawce. Lek wydalany jest głównie w postaci niezmienionej z kałem (41%) i moczem (54%). U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek, AUC empagliflozyny zwiększa się odpowiednio o ok. 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności wątroby wg klasyfikacji Childa i Pugha, AUC empagliflozyny zwiększa się odpowiednio o ok. 23%, 47% i 75%. Płeć, wiek i wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny.

Wskazania do stosowania - Empagliflozyna

Cukrzyca typu 2
Leczenie niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2 u dorosłych, w skojarzeniu z dietą i aktywnością fizyczną: 1) w monoterapii, u chorych, u których nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji; 2) w leczeniu skojarzonym z innymi lekami hipoglikemizującymi.

Niewydolność serca
Leczenie objawowej przewlekłej niewydolności serca.

Niewydolność nerek
Leczenie przewlekłej choroby nerek. Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u osób z albuminurią.

Przeciwwskazania stosowania - Empagliflozyna

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Kwasica ketonowa
Należy natychmiast przerwać podawanie leku u chorych z podejrzeniem lub rozpoznaniem kwasicy ketonowej. Ze względu na rzadkie przypadki wystąpienia kwasicy ketonowej, w razie wystąpienia objawów mogących wskazywać na wystąpienie kwasicy (np. nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność) należy lek odstawić i niezwłocznie zbadać pacjenta pod kątem wystąpienia kwasicy ketonowej, niezależnie od wyników pomiaru stężenia glukozy we krwi. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące chorego do wystąpienia kwasicy ketonowej (chorzy ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, chorzy, którym zmniejszono dawkę insuliny, osoby ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu, chorzy z małą rezerwą czynnościową komórek beta np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną, lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie); należy zachować ostrożność stosując inhibitory SGLT2 w tej grupie chorych. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u osób, u których wystąpiła kwasica ketonowa podczas stosowania leku z tej grupy. Empagliflozyny nie należy stosować w leczeniu cukrzycy typu 1; ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że cukrzycowa kwasica ketonowa występuje często u chorych z cukrzycą typu 1 stosujących inhibitory SGLT2.

Hospitalizacja
Leczenie należy przerwać u osób hospitalizowanych z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego lub ostrej, ciężkiej choroby. Zaleca się monitorowanie stężenia ciał ketonowych (preferowane jest oznaczanie ciał ketonowych we krwi niż w moczu). Podawanie leku można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan chorego stabilny.

Zaburzenia czynności nerek
U chorych z eGFR <60 ml/min/1,73 m² dawka początkowa i podtrzymująca wynosi 10 mg/d. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia w przypadku klirensu kreatyniny <20 ml/min/1,73 m² ze względu na brak wystarczających danych dotyczących stosowania leku w tej grupie chorych.

Monitorowanie czynności nerek
Przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie (co najmniej raz w roku), jak również przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym lekiem mogącym pogarszać czynność nerek, należy dokonać oceny czynności nerek.

Uszkodzenie wątroby
W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby; nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.

Zmniejszenie objętości płynów
Mechanizm działania empagliflozyny, związany z nasileniem diurezy osmotycznej, może mieć wpływ na stan nawodnienia chorego. Z powodu ryzyka wystąpienia nieznacznego obniżenia ciśnienia tętniczego należy również zachować ostrożność u pacjentów, dla których obniżenie ciśnienia tętniczego mogłoby stanowić zagrożenie, np. u osób leczonych przeciwnadciśnieniowo z epizodami niedociśnienia w wywiadzie lub w przypadku rozpoznanej choroby układu krążenia. Ryzyko wystąpienia zmniejszenia objętości płynów i związanych z tym działań niepożądanych jest większe u osób po 75 rż.; należy zachować ostrożność. W przypadku wystąpienia stanów mogących prowadzić do zwiększonej utraty płynów, np. choroby przewodu pokarmowego, zaleca się ścisłe monitorowanie nawodnienia (m.in. badanie przedmiotowe i laboratoryjne, w tym oznaczanie hematokrytu oraz pomiar ciśnienia tętniczego) i stężenia elektrolitów. Należy rozważyć czasowe wstrzymanie podawania empagliflozyny do czasu wyrównania nawodnienia.

Osoby w podeszłym wieku
U osób po 75. rż. może występować większe ryzyko zmniejszenia objętości płynów. Należy zwracać szczególną uwagę na objętość przyjmowanych płynów w razie jednoczesnego stosowania leków mogących prowadzić do zmniejszenia objętości płynów (np. leki moczopędne, inhibitory ACE).

Powikłane zakażenia dróg moczowych
Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia empagliflozyną u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych.

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)
U osób przyjmujących inhibitory SGLT2 może wystąpić martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera). W przypadku wystąpienia objawów takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia pacjent powinen zgłosić się do lekarza. Martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów moczowo-płciowych lub ropniem krocza. W przypadku podejrzenia martwiczego zapalenia powięzi krocza należy zaprzestać stosowania empagliflozyny i wdrożyć odpowiednie leczenie (antybiotykoterapia, leczenie chirurgiczne).

Amputacje w obrębie kończyn dolnych
Podczas stosowania kanagliflozyny (inny inhibitor SGLT2) zaobserwowano zwiększoną częstość przypadków amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy tego efektu można spodziewać się również po zastosowaniu empagliflozyny.

Przewlekła choroba nerek
Dane z badań klinicznych dotyczących stosowania u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²) z albuminurią lub bez niej wskazują, że leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u osób z albuminurią.

Choroba naciekowa lub kardiomiopatia takotsubo
Nie przeprowadzono badań i nie określono skuteczności u pacjentów z chorobą naciekową lub kardiomiopatią takotsubo.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych
Ze względu na mechanizm działania empagliflozyny, osoby przyjmujące lek mają dodatnie wyniki badań na obecność glukozy w moczu. Podczas leczenia obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu.

Dodatkowe składniki preparatu
Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zespołami nietolerancji galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tabletek zawierających laktozę.

Interakcje - Empagliflozyna

Leki moczopędne
Empagliflozyna może nasilać działanie moczopędne diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia.

Insulina i substancje pobudzające jej wydzielanie
W przypadku równoległego stosowania z insuliną lub substancjami pobudzającymi jej wydzielanie, np. pochodnymi sulfonylomocznika, konieczne może być zmniejszenie ich dawki, w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii.

Interakcje farmakokinetyczne
Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie OAT1 ani OCT2; jest substratem P-gp i białka oporności raka sutka (BCRP). W przeprowadzonych badaniach dotyczących jednoczesnego podawania empagliflozyny i inhibitora UGT i OAT3 (probenecyd), inhibitora OAT3 i OATP1B1/1B3 (gemfibrozyl), inhibitora OATP1B1/1B (ryfampicyna) oraz inhibitora P-gp (werapamil) wykazano, że interakcje z tymi lekami nie mają znaczenia klinicznego. Nie badano wpływu indukcji UGT na empagliflozynę; należy unikać jednoczesnego podawania substancji o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności leku; w razie konieczności stosowania takiego skojarzenia leków, należy kontrolować glikemię w celu oceny odpowiedzi na leczenie empagliflozyną. Empagliflozyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450; nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7, dlatego interakcje pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów uważa się za bardzo mało prawdopodobne. Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp, jest bardzo mało prawdopodobne by powodowała interakcje z substratami glikoproteiny P; jednoczesne podawanie digoksyny (substratu P-gp), powodowało zwiększenie AUC o 6% i c_max digoksyny o 14%; zmiany te nie są istotne klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, dlatego interakcje z substratami tych transporterów uważa się za bardzo mało prawdopodobne.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę empagliflozyny
Na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne stosowanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, simwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu.

Wpływ empagliflozyny na farmakokinetykę innych leków
Empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych.

Działania niepożądane - Empagliflozyna

U chorych na cukrzycę typu 2 najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym była hipoglikemia podczas stosowania w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.
U osób z niewydolnością serca najczęściej zgłaszano zmniejszenie objętości płynów.
U osób z przewlekłą chorobą nerek najczęściej zgłaszano dnę moczanową i ostre uszkodzenie nerek, jednak częściej występowały one w grupie przyjmującej placebo, niż w grupie przyjmującej empagliflozynę.

Bardzo często: hipoglikemia w przypadku równoległego stosowania z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, zmniejszenie objętości płynów.

Często: kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi, inne zakażenia narządów płciowych, zakażenie dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznica moczopochodna), uogólniony świąd, wysypka, zaparcie, pragnienie, zwiększone oddawanie moczu, zwiększone stężenie lipidów w surowicy.

Niezbyt często: kwasica ketonowa, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, dyzuria, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i/lub zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej, zwiększenie hematokrytu.

Rzadko: martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera).

Bardzo rzadko: cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek.

Przedawkowanie
W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu; działanie to nie zależy od dawki i nie jest istotne klinicznie. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek >800 mg u ludzi. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie odpowiednie do stanu klinicznego pacjenta. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy.

Ciąża i laktacja - Empagliflozyna

Brak danych dotyczących stosowania empagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna przenika przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, jednakże wykazały niekorzystny wpływ na rozwój pourodzeniowy. Zaleca się unikać stosowania empagliflozyny u kobiet w ciąży.

Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny do pokarmu kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie empagliflozyny do mleka samic. Lek nie powinien być stosowany u kobiet karmiących piersią.

Dawkowanie - Empagliflozyna

Dorośli. P.o., niezależnie od posiłku; tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.

Cukrzyca typu 2
Początkowo 10 mg 1 ×/d w monoterapii lub leczeniu skojarzonym. W zależności od skuteczności i tolerancji, u osób z eGFR ≥60 ml/min/1,73 m² dawkę można zwiększyć do 25 mg 1 ×/d. Dawka maks. 25 mg/d. U pacjentów z cukrzycą typu 2 empagliflozyna wykazuje zmniejszone działanie hipoglikemizujące u pacjentów z eGFR <45 ml/min/1,73 m² i prawdopodobnie takie działanie nie występuje u pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m², dlatego, w przypadku zmniejszenia się wartości eGFR <45 ml/min/1,73 m², należy w razie potrzeby rozważyć zastosowanie dodatkowego leczenia hipoglikemizującego.

Niewydolność serca
Zalecana dawka wynosi 10 mg 1 ×/d.

Przewlekła choroba nerek
Zalecana dawka wynosi 10 mg 1 ×/d.

Leczenie skojarzone
Podczas leczenia skojarzonego z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika może być konieczne zmniejszenie ich dawki, ze względu na ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby. Ze względu na ograniczone doświadczenie i możliwą zwiększoną ekspozycję na lek nie zaleca się stosowania w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek
U chorych z eGFR <60 ml/min/1,73 m² dawka początkowa i podtrzymująca wynosi 10 mg/d. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia w przypadku klirensu kreatyniny <20 ml/min/1,73 m².

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od wieku pacjenta, należy jednak brać pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów u osób po 75. rż.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży.

Uwagi dla Empagliflozyna

Empagliflozyna może w niewielkim stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Należy zachować ostrożność w celu uniknięcia wystąpienia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn, szczególnie w przypadku leczenia skojarzonego z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.

Preparaty na rynku polskim zawierające empagliflozyna

Zobacz substancje złożone zawierające empagliflozyna

• empagliflozyna + metformina