Blinatumomab

Działanie - Blinatumomab

Mechanizm działania
Blinatumomab jest wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA. Jest bispecyficzną cząsteczką angażującą limfocyty T, która wiąże się swoiście z cząsteczką CD19, ulegającą ekspresji na powierzchni komórek wywodzących się z linii B oraz z cząsteczką CD3 ulegającą ekspresji na powierzchni limfocytów T. Blinatumomab aktywuje endogenne limfocyty T, łącząc cząsteczkę CD3 w kompleksie receptora limfocytu T (TCR) z cząsteczką CD19 na powierzchni prawidłowych i nowotworowych limfocytów B.
Przeciwnowotworowe działanie immunoterapii blinatumomabem nie jest zależne od limfocytów T posiadających swoisty receptor TCR ani od antygenów peptydowych prezentowanych przez komórki nowotworowe, natomiast zachowuje poliklonalną charakterystykę i jest niezależne od antygenów zgodności tkankowej (HLA) obecnych na komórkach docelowych.
Blinatumomab uczestniczy w tworzeniu synapsy cytolitycznej między limfocytem T a komórką nowotworową, w której uwalniane są enzymy proteolityczne niszczące zarówno komórki docelowe proliferujące, jak i będące w stanie spoczynku. Podanie leku wiąże się z przemijającym zwiększeniem ekspresji komórkowych molekuł adhezyjnych, wytwarzaniem białek cytolitycznych, uwalnianiem cytokin prozapalnych i proliferacją limfocytów T, co w konsekwencji powoduje eliminację komórek CD19+.
U badanych pacjentów obserwowano jednolitą odpowiedź immuno-farmakodynamiczną. W czasie trwającego 4 tyg. ciągłego wlewu odpowiedź farmakodynamiczna charakteryzowała się aktywacją i początkową redystrybucją limfocytów T, szybkim zmniejszeniem liczby obwodowych limfocytów B oraz przemijającym zwiększeniem stężenia cytokin.
Po rozpoczęciu podawania blinatumomabu we wlewie lub zwiększeniu dawki leku obserwowano redystrybucję obwodowych limfocytów T (tj. adhezję limfocytów T na powierzchni śródbłonka naczyń krwionośnych i/lub ich transmigrację w głąb tkanek). W ciągu pierwszych 1-2 dni liczba limfocytów T zmniejszała się, a następnie u większości pacjentów powracała do wartości początkowych w ciągu 7–14 dni. U nielicznych chorych obserwowano zwiększenie liczby limfocytów T powyżej wartości początkowych (ekspansja limfocytów T).
U większości pacjentów podczas leczenia dawką ≥5 µg/m² pc./d lub ≥9 µg/d liczba obwodowych limfocytów B gwałtownie się zmniejszała do niewykrywalnych wartości. Nie wykazano ponownego zwiększenia liczby obwodowych limfocytów B w trwającym 2 tyg. okresie przerwy (bez leku) pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia. Niepełne zmniejszenie liczby limfocytów B obserwowano w przypadku podawania leku w dawkach wynoszących 0,5 µg/m² pc./d i 1,5 µg/m² pc./d oraz u nielicznych osób nieodpowiadających na leczenie większymi dawkami.
U dzieci i młodzieży nie oznaczano liczby limfocytów we krwi obwodowej.
Oznaczano stężenie cytokin IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, a także TNF-α oraz IFN-γ i stwierdzono największe zwiększenie stężeń IL-6, IL-10 i IFN-γ. Przemijające zwiększenie stężenia cytokin odnotowano w okresie 2 pierwszych dni po rozpoczęciu podawania blinatumomabu we wlewie. Podczas wlewu zwiększone stężenie cytokin powróciło do stanu początkowego w ciągu 24–48 h. W następnych cyklach leczenia zwiększenie stężenia cytokin wystąpiło u mniejszej liczby pacjentów i było słabiej zaznaczone niż w okresie pierwszych 48 h pierwszego cyklu leczenia.

Farmakokinetyka
U dorosłych osób farmakokinetyka blinatumomabu jest prawdopodobnie liniowa w zakresie dawek 5–90 µg/m²pc./d (co w przybliżeniu odpowiada dawce 9–162 µg/d). Po podaniu leku we wlewie ciągłym stężenie stanu stacjonarnego jest osiągane w ciągu jednego dnia i nie zmienia się z upływem czasu.
Farmakokinetyka blinatumomabu u pacjentów z minimalną chorobą resztkową w ALL z komórek prekursorowych linii B była podobna do występującej u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ALL. Farmakokinetyka leku w fazie konsolidacji u dorosłych pacjentów z ALL z komórek prekursorowych linii B, w tym u pacjentów z nowo rozpoznaną ALL oraz z pierwszym nawrotem ALL, była podobna do występującej u dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ALL.
Nie określono szlaku metabolicznego blinatumomabu. Przyjmuje się, że tak jak inne leki białkowe jest rozkładany w procesach katabolicznych do niewielkich cząsteczek peptydów i aminokwasów. Średni t_1/2 wynosi 1,34 h. W badaniach klinicznych tylko niewielka (pomijalna) ilość leku była wydalana z moczem.
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce leku w zależności od wieku, płci, pochodzenia etnicznego, statusu chromosomu Philadelphia lub łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby. Powierzchnia ciała (0,4–2,9 m² pc.) wpływa na farmakokinetykę leku, dlatego u pacjentów o masie ciała <45 kg dawkowanie ustala się na jej podstawie. U dzieci i młodzieży farmakokinetyka blinatumomabu jest prawdopodobnie liniowa w zakresie dawek 5–30 µg/m² pc./d. Farmakokinetyka leku w fazie konsolidacji u dzieci i młodzieży z ALL z komórek prekursorowych linii B, w tym u pacjentów z pierwszym nawrotem ALL z komórek prekursorowych linii B, była podobna do występującej u dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie ALL z komórek prekursorowych linii B.

Wskazania do stosowania - Blinatumomab

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)
Monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B i z ekspresją antygenu CD19. U pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B z chromosomem Philadelphia musi wystąpić niepowodzenie leczenia co najmniej 2 inhibitorami kinaz tyrozynowych i nie ma alternatywnego leczenia.

Monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia i z ekspresją antygenu CD19 w 1. lub 2. całkowitej remisji ze stwierdzoną minimalną chorobą resztkową ≥0,1%.

Monoterapia w leczeniu młodzieży i dzieci od 1. mż. z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia i z ekspresją antygenu CD19 oporną na leczenie lub nawrotową po wcześniejszym zastosowaniu co najmniej 2 schematów leczenia albo nawrotową po wcześniejszym przeszczepieniu alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych.

Monoterapia w leczeniu młodzieży i dzieci od 1. mż. w pierwszym nawrocie dużego ryzyka ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia i z ekspresją antygenu CD19 w ramach terapii konsolidującej.

Monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia i z ekspresją antygenu CD19 w ramach terapii konsolidującej.

Przeciwwskazania stosowania - Blinatumomab

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, okres karmienia piersią.

Zaburzenia neurologiczne, w tym ICANS
Do zaburzeń neurologicznych stopnia 3. wg klasyfikacji CTCAE lub cięższych (poważne lub zagrażające życiu), w tym ICANS, występujących po rozpoczęciu leczenia blinatumomabem należą:encefalopatia, napady drgawkowe, zaburzenia mowy, zaburzenia świadomości, splątanie i dezorientacja, zaburzenia koordynacji i równowagi. Zwykle pierwsze objawy zaburzeń neurologicznych występowały w ciągu 2 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Większość zaburzeń ustępowała i rzadko występowała konieczność zaprzestania leczenia.
Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na występowanie ciężkich zaburzeń neurologicznych, takich jak zaburzenia poznawcze, encefalopatia i splątanie. U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami neurologicznymi w wywiadzie, takimi jak: zawroty głowy, niedoczulica, osłabienie odruchów, drżenie, zaburzenia czucia, parestezje i pogorszenie pamięci, wykazano zwiększenie częstości występowania zaburzeń neurologicznych takich jak drżenie, zawroty głowy, stan splątania, encefalopatia i ataksja. Wśród tych pacjentów mediana czasu do wystąpienia pierwszego zaburzenia neurologicznego zawierała się w pierwszym cyklu leczenia. Doświadczenie związane z leczeniem osób, u których obecnie lub w przeszłości występowały klinicznie istotne, nieprawidłowe zmiany w OUN (np. padaczka, napady drgawkowe, porażenie, afazja, udar mózgu, poważne urazy mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroby móżdżku, organiczny zespół mózgowy, psychoza) jest ograniczone, ponieważ takich pacjentów wykluczono z udziału w badaniach klinicznych. Ryzyko wystąpienia zaburzeń neurologicznych w tej grupie chorych może być zwiększone. W przypadku stosowania leku w tej grupie osób, należy zachować większą ostrożność i starannie rozważyć stosunek korzyści z leczenia do ryzyka wystąpienia zaburzeń neurologicznych.
Doświadczenie związane ze stosowaniem leku u pacjentów z potwierdzonymi, czynnymi zmianami w OUN lub w płynie mózgowo-rdzeniowym w przebiegu ostrej białaczki limfoblastycznej jest ograniczone, jednak w badaniach klinicznych pacjenci ci przyjmowali blinatumomab po wyeliminowaniu komórek blastycznych z płynu mózgowo-rdzeniowego w wyniku zastosowania wybiórczego leczenia zmian w OUN (np. chemioterapii dokanałowej).
U pacjentów z zespołem Downa może występować zwiększone ryzyko napadów drgawkowych; przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć profilaktykę napadów drgawkowych.
Zaleca się by przed rozpoczęciem stosowania blinatumomabu wykonać badanie neurologiczne i monitorować pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych, w tym ICANS. W przypadku wystąpienia tych objawów może być konieczne czasowe przerwanie lub zaprzestanie stosowania blinatumomabu i/lub kortykosteroidów.
W przypadku wystąpienia napadu drgawek zaleca się zastosowanie odpowiednich leków przeciwdrgawkowych (np. lewetyracetamu) w ramach profilaktyki wtórnej.

Zakażenia
Podczas leczenia chorych należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia, a w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie. W przypadku rozwoju zakażenia może być konieczne tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia blinatumomabem.
U dorosłych pacjentów ze stopniem sprawności ogólnej 2 wg klasyfikacji ECOG, poważne zakażenia występowały częściej niż u chorych, których wynik oceny sprawności wg ECOG wynosił < 2.
Doświadczenie związane ze stosowaniem leku u osóbz czynnym, niekontrolowanym zakażeniem jest ograniczone.

Zespół uwalniania cytokin i reakcja na wlew
Istnieją doniesienia dotyczące występowania potencjalnie groźnych dla życia lub śmiertelnych przypadków zespołu uwalniania cytokin (stopień ≥4.) u chorych przyjmujących blinatumomab. Do ciężkich działań niepożądanych, które mogą być przedmiotowymi i podmiotowymi objawami zespołu uwalniania cytokin należą: gorączka, osłabienie, ból głowy, niedociśnienie, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, nudności; niezbyt często objawy te powodowały konieczność definitywnego zakończenia stosowania leku. Czas upływający do momentu wystąpienia zespołu uwalniania cytokin wynosił ok. 2 dni. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów tych zaburzeń.
Z zespołem uwalniania cytokin często wiązał się zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) i zespół przesiąkania włośniczek (CLS). U pacjentów z zespołem przesiąkania włośniczek należy niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie.
Niezbyt często u osób z zespołem uwalniania cytokin zgłaszano histiocytozę hemofagocytarną/zespół aktywacji makrofagów (MAS).
Reakcje na wlew mogą być niemożliwe do odróżnienia od objawów zespołu uwalniania cytokin. Reakcje na wlew zwykle występowały w ciągu 48 h od rozpoczęcia podawania leku, jednak część pacjentów zgłaszała opóźnienie wystąpienia reakcji na wlew lub jej wystąpienie w późniejszych cyklach leczenia. Chorych należy uważnie obserwować, szczególnie na początku 1. i 2. cyklu leczenia, a w razie wystąpienia reakcji na wlew wdrożyć odpowiednie postępowanie.

Neutropenia i gorączka neutropeniczna
Podczas leczenia obserwowano występowanie neutropenii i gorączki neutropenicznej, w tym przypadków zagrażających życiu. Podczas podawania wlewu, szczególnie w ciągu pierwszych 9 dni 1. cyklu, należy stale monitorować parametry laboratoryjne (m.in. liczbę leukocytów i bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych), a w razie stwierdzenia nieprawidłowości zastosować odpowiednie leczenie.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Stosowanie blinatumomabu wiązało się z przemijającym zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych. Większość przypadków odnotowano w 1. tyg. po rozpoczęciu stosowania leku i nie było konieczności przerwania ani zaprzestania leczenia.
Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie (szczególnie w ciągu pierwszych 48 h w pierwszych 2 cyklach leczenia) należy kontrolować aktywność ALT, AST, GGT oraz stężenie bilirubiny całkowitej. W przypadku nieprawidłowych wyników może być konieczne czasowe przerwanie stosowania leku lub zaprzestanie leczenia.

Zapalenie trzustki
Zapalenie trzustki zagrażające życiu lub zakończone zgonem było zgłaszane u pacjentów w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów może być w niektórych przypadkach przyczyną wystąpienia zapalenia trzustki. Chorych należy monitorować w celu wykrycia objawów zapalenia trzustki; potwierdzenie diagnozy może wymagać czasowego przerwania stosowania leku lub zakończenia leczenia.

Leukoencefalopatia, w tym postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
U pacjentów przyjmujących blinatumomab, a zwłaszcza w przypadku wcześniejszego stosowania napromieniania czaszki i chemioterapii przeciwbiałaczkowej (w tym metotreksatu ogólnoustrojowo w dużych dawkach lub cytarabiny dokanałowo), w badaniach obrazowych czaszki metodą rezonansu magnetycznego obserwowano zmiany wskazujące na leukoencefalopatię. Znaczenie kliniczne tych zmian w badaniach obrazowych nie jest znane.
Ze względu na możliwość rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) chorych należy monitorować w celu wykrycia jej objawów podmiotowych i przedmiotowych. W przypadku stwierdzenia podejrzanych objawów należy rozważyć konsultację neurologiczną, wykonanie rezonansu magnetycznego mózgu i badanie płynu mózgowo-rdzeniowego.

Nawrót bez ekspresji antygenu CD-19
U pacjentów z nawrotem otrzymujących blinatumomab zgłaszano ALL z komórek prekursorowych linii B bez ekspresji antygenu CD19. Należy zwrócić szczególną uwagę na ocenę ekspresji antygenu CD19 podczas badania szpiku kostnego.

Konwersja ALL w ostrą białaczkę szpikową (AML)
Konwersja ALL w AML była rzadko zgłaszana u pacjentów z nawrotem otrzymujących blinatumomab, włączając tych bez nieprawidłowości immunofenotypowych i/lub cytogenetycznych stwierdzonych przy wstępnej diagnozie. Wszystkich pacjentów z nawrotem należy monitorować pod kątem wystąpienia AML.

Szczepienia ochronne
Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie leczenia blinatumomabem lub po jego zakończeniu.
Nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe wirusy co najmniej przez 2 tyg. przed rozpoczęciem leczenia, w czasie jego trwania i do czasu powrotu liczby limfocytów B do wartości prawidłowych po ostatnim cyklu leczenia.
Ze względu na możliwość zmniejszenia liczby komórek B u noworodków po ekspozycji na blinatumomab podczas życia płodowego, należy monitorować noworodki w tym zakresie i szczepienia ochronne szczepionkami zawierającymi żywe wirusy należy odroczyć do czasu, gdy liczba komórek B we krwi powróci do stanu prawidłowego.

Interakcje - Blinatumomab

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Wyniki badań in vitro na ludzkich hepatocytach wskazują, że blinatumomab nie wpływa na aktywność enzymów układu CYP450.
W ciągu pierwszych dni po rozpoczęciu leczenia obserwuje się krótkotrwałe uwalnianie cytokin, które mogą hamować aktywność enzymów układu CYP450. U pacjentów otrzymujących leki będące substratami CYP450 i nośnika o małym indeksie terapeutycznym należy w tym czasie monitorować występowanie objawów niepożądanych (np. po podaniu warfaryny) albo stężenie leku (np. cyklosporyny). W razie potrzeby należy dostosować dawkę jednocześnie stosowanego leku.

Działania niepożądane - Blinatumomab

Bardzo często: gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, zespół uwalniania cytokin, zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, zakażenia nieokreślonymi drobnoustrojami chorobotwórczymi, bezsenność, ból głowy, drżenie, tachykardia, niedociśnienie, nadciśnienie, kaszel, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, ból brzucha, wysypka, ból pleców, ból kończyny, gorączka, dreszcze, obrzęk, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zmniejszenie stężenia immunoglobulin, reakcje związane z wlewem.

Często: leukocytoza, limfopenia, posocznica, zapalenie płuc, zakażenia grzybicze, nadwrażliwość, zespół rozpadu guza, stan splątania, dezorientacja, encefalopatia, afazja, parestezje, drgawki, zaburzenia poznawcze, osłabienie pamięci, zawroty głowy, senność, niedoczulica, uszkodzenie nerwu czaszkowego, ataksja, zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), zaczerwienienie twarzy, duszność, kaszel produktywny, niewydolność oddechowa, świszczący oddech, hiperbilirubinemia, ból kości, ból w klatce piersiowej, ból, zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi.

Niezbyt często: limfadenopatia, histiocytoza hemofagocytarna, kaskada cytokinowa, zaburzenia mowy, zespół przesiąkania włośniczek, duszność wysiłkowa, ostra niewydolność oddechowa, zapalenie trzustki.

Dzieci i młodzież
Działania niepożądane notowane u dzieci i młodzieży były podobne do tych stwierdzanych u osób dorosłych. Do działań niepożądanych obserwowanych częściej (różnica ≥10%) w grupie dzieci i młodzieży w porównaniu z grupą pacjentów dorosłych należały: niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, gorączka, reakcje związane z wlewem, zwiększenie masy ciała i nadciśnienie tętnicze. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w różnych podgrupach dzieci i młodzieży (płeć, wiek i region geograficzny).

Osoby w podeszłym wieku
Doświadczenie ze stosowaniem leku u osób w wieku ≥ 75 lat jest ograniczone. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej narażeni na występowanie ciężkich zaburzeń neurologicznych, takich jak zaburzenia poznawcze, encefalopatia i splątanie. Podczas leczenia osób w podeszłym wieku z minimalną chorobą resztkową w ostrej białaczce limfoblastycznej może występować większe ryzyko wystąpienia hipogammaglobulinemii w porównaniu z młodszymi pacjentami; zaleca się monitorowanie stężenia immunoglobulin.

Zaburzenia czynności nerek
Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Immunogenność
W badaniach klinicznych u dorosłych z ostrą białaczką limfoblastyczną u <2% pacjentów wynik testów na obecność przeciwciał przeciwko blinatumomabowi był dodatni. U osób, u których wytworzyły się przeciwciała przeciwko blinatumomabowi, większość wykazywała aktywność neutralizującą in vitro. W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży z oporną na leczenie lub nawrotową ALL nie wykryto przeciwciał skierowanych przeciwko blinatumomabowi.
Tworzenie się przeciwciał przeciwko blinatumomabowi może wpływać na jego farmakokinetykę.

Przedawkowanie
Po przedawkowaniu obserwowano występowanie działań niepożądanych takich jak: gorączka, drżenie i ból głowy. W razie przedawkowania należy wstrzymać podawanie leku i monitorować stan pacjenta. Wznowienie leczenia należy rozważyć po ustąpieniu wszystkich objawów toksyczności, ale nie wcześniej niż 12 h po przerwaniu podawania wlewu.

Ciąża i laktacja - Blinatumomab

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i co najmniej przez 48 h po jego zakończeniu.

Ciąża
Nie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem blinatumomabu na rozrodczość. W badaniu przeprowadzonym u myszy wykazano, że lek przenikał przez łożysko i nie wywierał działania embriotoksycznego ani teratogennego. U ciężarnych myszy obserwowano oczekiwane zmniejszenie liczby komórek B i T, jednakże nie badano skutków hematologicznych u płodów.
Brak danych dotyczących stosowania blinatumomabu u kobiet w ciąży.
Lek nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że możliwe korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.
W przypadku ekspozycji na lek w okresie ciąży, można oczekiwać, że u niemowląt wystąpi niedobór limfocytów B.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy blinatumomab lub jego metabolity wydzielane są do mleka kobiecego. Biorąc pod uwagę właściwości farmakologiczne leku, nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka, dlatego karmienie piersią jest przeciwwskazane w czasie leczenia i co najmniej przez 48 h po jego zakończeniu.

Dawkowanie - Blinatumomab

Podawać i.v. we wlewie ciągłym.

Zaleca się, aby pacjentów, u których stwierdza się obecnie lub w wywiadzie klinicznie istotne zmiany patologiczne OUN, hospitalizować co najmniej przez 14 dni 1. cyklu leczenia i co najmniej przez 2 dni 2. cyklu. Oceny klinicznej należy dokonać na podstawie tolerancji leczenia podczas 1. cyklu. Należy zachować ostrożność, ponieważ niekiedy stwierdza się późne występowanie pierwszych zaburzeń neurologicznych. W czasie pierwszych 48 h każdego cyklu leczenia zaleca się stosowanie leków przeciwgorączkowych (np. paracetamolu). Przed leczeniem oraz w trakcie jego trwania zaleca się profilaktyczną chemioterapię dokanałową w celu uniknięcia wznowy ostrej białaczki limfoblastycznej w OUN.

Nawrotowa lub oporna na leczenie ostra białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych linii B
Zaleca się hospitalizację chorego w czasie co najmniej 9 pierwszych dni w 1. cyklu i 2 pierwszych dni 2. cyklu. Chorzy ≥45 kg mc. 9 µg/d przez 7 dni, następnie 28 µg/d przez 21 dni, po czym następuje 14-dniowa przerwa; leczenie kontynuuje się w cyklach: 28 µg/d przez 28 dni i 14 dni przerwy. Chorzy <45 kg mc. 5 µg/m² pc./d (maks. 9 µg/d) przez 7 dni, następnie 15 µg/m² pc./d (maks. 28 µg/d) przez 21 dni, po czym następuje 14-dniowa przerwa; leczenie kontynuuje się w cyklach: 15 µg/m² pc./d (maks. 28 µg/d) przez 28 dni i 14 dni przerwy. Chorzy mogą otrzymać 2 cykle leczenia. Osobom, u których po 2 cyklach leczenia uzyskano całkowitą remisję, można podać maks. 3 dodatkowe cykle terapii konsolidacyjnej, w zależności od wyników indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dorosłym 1 h przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia należy podać i.v. 20 mg deksametazonu. Dzieciom i młodzieży deksametazon podaje się p.o. lub i.v. w dawce 10 mg/m² pc. (maks. 20 mg) 6–12 h przed rozpoczęciem cyklu leczenia, a następnie 5 mg/m² pc. w ciągu 30 min przed rozpoczęciem cyklu. U pacjentów z rozległymi zmianami nowotworowymi (odsetek białaczkowych komórek blastycznych w szpiku kostnym wynosi ≥50% lub liczba białaczkowych komórek blastycznych we krwi obwodowej >15 000/µl) we wstępnej fazie leczenia należy zastosować deksametazon w dawce nie większej niż 24 mg/d.

Minimalna choroba resztkowa w ostrej białaczce limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B u dorosłych
Obecność minimalnej choroby resztkowej należy potwierdzić za pomocą zwalidowanego oznaczenia ilościowego o czułości co najmniej 10^-4. Zaleca się hospitalizację chorego w czasie co najmniej 3 pierwszych dni w 1. cyklu i 2 pierwszych dni w kolejnych cyklach. Jeden cykl indukcji lub konsolidacji obejmuje 28 dni podawania leku, a następnie 14 dni przerwy. U osób o mc. ≥45 kg stosuje się dawkę 28 µg/d. Chorzy mogą otrzymać 1 cykl leczenia indukcyjnego, a następnie maks. 3 dodatkowe cykle terapii konsolidacyjnej. U większości pacjentów odpowiedź na leczenie występuje po 1. cyklu. Jeśli po 1. cyklu nie wystąpi poprawa parametrów hematologicznych i/lub poprawa stanu klinicznego, należy dokonać oceny stosunku możliwych korzyści do ryzyka związanego z dalszym leczeniem. 1 h przed rozpoczęciem każdego cyklu należy podać i.v. prednizon w dawce 100 mg (lub inny kortykosteroid, np. deksametazon w dawce 16 mg).

Ostra białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych linii B w fazie konsolidacji u dorosłych
Zaleca się hospitalizację chorego w czasie co najmniej 3 pierwszych dni w 1. cyklu i 2 pierwszych dni w 2. cyklu. Jeden cykl obejmuje 28 dni ciągłego podawania leku, a następnie 14 dni przerwy. Chorzy ≥45 kg mc. 28 µg/d; <45 kg mc. 15 µg/m² pc./d (maks. 28 µg/d). W ciągu 1 h przed rozpoczęciem każdego cyklu należy podać i.v. 20 mg deksametazonu. Pacjenci mogą otrzymać maks. 4 cykle leczenia konsolidującego.

Pierwszy nawrót wysokiego ryzyka ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B u dzieci i młodzieży
Zaleca się hospitalizację chorego w czasie co najmniej 3 pierwszych dni w 1. cyklu i 2 pierwszych dni w 2. cyklu. Jeden cykl obejmuje 28 dni ciągłego podawania leku. Dzieci i młodzież ≥45 kg mc. 28 µg/d; <45 kg mc. 15 µg/m² pc./d (maks. 28 µg/d). Chorzy mogą otrzymać 1 cykl leczenia po indukcji i 2 schematy chemioterapii konsolidacyjnej. Deksametazon w dawce 5 mg/m² pc. (maks. 20 mg) podaje się przed rozpoczęciem wlewu w 1. cyklu oraz podczas wznawiania wlewu po przerwie trwającej co najmniej 4 h w 1. cyklu.

Dostosowanie dawki
Należy rozważyć czasowe przerwanie podawania leku lub zakończenie leczenia, jeśli wystąpią objawy toksyczności ciężkie (stopnia 3.) lub zagrażające życiu (stopnia 4.), takie jak: zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza, objawy neurotoksyczności, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.
Jeśli po wystąpieniu działania niepożądanego leczenie przerwano na ≤7 dni, należy wznowić ten sam cykl leczenia tak, aby ukończyć podawanie wlewu w ciągu 28 dni łącznie, wliczając w to dni przed przerwaniem cyklu i po jego przerwaniu. Jeśli przerwa spowodowana działaniem niepożądanym trwała >7 dni, należy rozpocząć nowy cykl. Jeśli objawy toksyczności nie ustąpią w ciągu 14 dni, należy definitywnie zakończyć podawanie leku, chyba że w podano inne zalecenia; szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób w wieku ≥65 lat. Doświadczenie związane ze stosowaniem leku u pacjentów w wieku ≥75 lat jest ograniczone.

Zaburzenia czynności nerek
U chorych z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby
Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej nie przewiduje się wpływu początkowego stanu czynności wątroby na ekspozycję na blinatumomab i nie jest konieczna modyfikacja dawki. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Uwagi dla Blinatumomab

Blinatumomab wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Mogą wystąpić splątanie i dezorientacja, zaburzenia równowagi i koordynacji, ryzyko napadów drgawkowych oraz zaburzenia świadomości. Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości wystąpienia zaburzeń neurologicznych i konieczności powstrzymywania się od wykonywania potencjalnie niebezpiecznych prac i czynności, takich jak prowadzenie pojazdów albo obsługa maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające blinatumomab