medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Diaminowa pochodna pirydyny, podawana w postaci soli fosforanowej, o działaniu blokującym zależne od napięcia kanały potasowe, co powoduje wydłużenie czasu depolaryzacji błony komórkowej. Wydłużenie potencjału czynnościowego zwiększa transport jonów wapnia do zakończeń nerwowych. W wyniku tego dochodzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia, co ułatwia egzocytozę pęcherzyków presynaptycznych zawierających acetylocholinę i przez to prowadzi do poprawy przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego. Poprawia to siłę mięśniową i amplitudy składowej spoczynkowej potencjału czynnościowego mięśni z całkowitą wyważoną średnią różnicą 1,69 mV (95% CI 0,60-2,77).
Na podstawie badania klinicznego przeprowadzonego na populacji zdrowych ochotników, nie stwierdzono oddziaływania fosforanu amifamprydyny na częstotliwość akcji serca, przewodzenie przedsionkowo-komorowe ani na depolaryzację komórek mięśnia sercowego. Po podaniu fosforanu amifamprydyny u żadnego uczestnika badania nie zanotowano nowych, klinicznie istotnych zmian morfologicznych w zapisie EKG, nie zaobserwowano również wpływu leku na repolaryzację komórek mięśnia sercowego w wyniku oceny skorygowanego odstępu QT.
Skuteczność kliniczną amifamprydyny u chorych z zespołem miastenicznym Lamberta i Eatona (LEMS) wykazano w badaniach klinicznych w szerokim zakresie dawek. Na podstawie tych badań stwierdzono, że w wyjątkowych okolicznościach korzystne może być stosowanie większych dawek, maks. 80 mg/d, pod warunkiem stopniowego zwiększania dawki od zalecanej dawki maks. – 60 mg/d do dawki 80 mg/d oraz odpowiedniej kontroli bezpieczeństwa stosowania. W badaniu klinicznym obejmującym dorosłych chorych z LEMS (w tym osoby przyjmujące stałe dawki działających obwodowo inhibitorów cholinoesterazy lub kortykosteroidów, z badania wykluczono osoby, u których niedawno stosowano terapie immunomodulujące z zastosowaniem azatiopryny, mykofenolanu lub cyklosporyny albo plazmaferezę, oraz ci, którzy otrzymywali rytuksymab lub immunoglobulinę G i.v.) wykazano, że pacjenci otrzymujący fosforan amifamprydyny w 4. dniu po odstawieniu leku zachowali większą siłę mięśni niż pacjenci otrzymujący placebo, u których nastąpiło osłabienie siły mięśni. Obserwowane średnie różnice w całkowitej wartości ilościowej oceny miastenii i zmiana w ogólnym wrażeniu pacjentów w stosunku do stanu wyjściowego między różnymi grupami były statystycznie istotne i wskazywały na skuteczniejsze działanie fosforanu amifamprydyny niż placebo.
Farmakokinetyka
Amifamprydyna podawana p.o. wchłania się szybko, osiągając cmax po średnio 0,6–1,3 h. Szybkość i stopień wchłaniania amifamprydyny u ludzi są zależne od podawania leku z posiłkiem lub na czczo; odnotowano zmniejszenie cmax przeciętnie o ok. 44% oraz AUC o ok. 20%, jak również 2-krotne wydłużenie tmax po podaniu fosforanu amifamprydyny podczas posiłku, w porównaniu do podawania na czczo. Dostępność biologiczna wynosi ok. 93–100%. Stężenie leku w tkankach jest na ogół podobne do stężenia w osoczu lub większe od niego, przy czym największe jest w wątrobie, nerkach i przewodzie pokarmowym oraz niektórych tkankach gruczołowych (gruczołach łzowych, ślinowych, śluzowych, przysadce mózgowej i tarczycy). W badaniu klinicznym obejmującym zdrowych ochotników wykazano, że ekspozycja ogólnoustrojowa na amifamprydynę była w dużym stopniu zależna od całkowitej metabolicznej aktywności acetylacyjnej enzymów NAT i genotypu NAT2. Ogólnoustrojowa ekspozycja na amifamprydynę u uczestników o wolnej acetylacji była znamiennie większa niż u uczestników o szybkiej acetylacji. W badaniu tym, uczestnicy o wolnej acetylacji doświadczali również więcej działań niepożądanych niż uczestnicy o szybkiej acetylacji, ale profil tych działań był zgodny z profilem działań niepożądanych amifamprydyny. Badania in vitro i in vivo wykazują, że amifamprydyna metabolizowana jest do jednego głównego metabolitu – 3-N-acetylowanej amifamprydyny. Metabolit ten jest nieaktywny wobec kanałów potasowych, jednakże jego możliwe inne działanie farmakologiczne, wynikające z ewentualnej akumulacji, jest nieznane. t1/2 amifamprydyny wynosi ok. 2,5 h, a 3-N-acetylowanej amifamprydyny 4 h. Wydalanie amifamprydyny zachodzi głównie na drodze metabolicznej przez N-acetylację, a fenotyp aktywności acetylacyjnej ma większy wpływ na metabolizm i eliminację, niż eliminacja przez nerki. 93,2–100% amifamprydyny wydalane jest w moczu w ciągu 24 h po podaniu, w 19% jako związek macierzysty i w 74–81,7% jako 3-N-acetylowana amifamprydyna.
U osób z zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na amifamprydynę była ogólnie większa niż u osób z prawidłową funkcją tych narządów, jednak na ekspozycję na amifamprydynę większy wpływ miał fenotyp NAT2. AUC0–inf amifamprydyny było nawet 2-krotnie większe u osób o powolnej acetylacji i nawet 3-krotnie większe u osób o szybkiej acetylacji z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Ekspozycja na 3-N-acetylowany metabolit była w większym stopniu zależna od zaburzeń czynności nerek, niż ekspozycja na amifamprydynę. AUC0-inf 3-N-acetylowanego metabolitu było nawet 6,8-krotnie większe u osób o powolnej acetylacji i nawet 4-krotnie większe u osób o szybkiej acetylacji z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Wpływ czynności nerek na cmax zarówno amifamprydyny jak i jej 3-N-acetylowanego metabolitu był marginalny, niezależnie od fenotypu acetylacji. Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki amifamprydyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono również badań dotyczących wpływu wieku na parametry farmakokinetyczne amifamprydyny, brak więc danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych amifamprydyny u dzieci i młodzieży.
Leczenie objawowe zespołu miastenicznego Lamberta i Eatona (LEMS) u osób dorosłych.
Nadwrażliwość na amifamprydynę lub którykolwiek składnik jej preparatu, padaczka, niewyrównana astma oskrzelowa, wrodzone zespoły QT. Przeciwwskazane jest równoległe stosowanie amifamprydyny z sultoprydem, z lekami, które mogą wydłużać odstęp QT lub lekami o małym indeksie terapeutycznym.
Napady drgawkowe
Stosowanie amifamprydyny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania napadów drgawkowych. Ryzyko to jest zależne od dawki i jest większe u pacjentów z czynnikami ryzyka, które wpływają na obniżenie progu drgawkowego, takimi jak równoległe stosowanie innych leków obniżających próg drgawkowy. W przypadku wystąpienia napadu drgawkowego leczenie amifamprydyną należy przerwać.
Zaburzenia czynności nerek i wątroby
U osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy prowadzić ścisłą kontrolę stanu klinicznego, ze względu na ryzyko znacznie zwiększonego narażania na amifamprydynę. U tych pacjentów dawkę należy zwiększać wolniej niż u osób z prawidłową czynnością tych narządów, a w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego należy zaprzestać zwiększania dawki.
Zaburzenia czynności serca
Zaleca się wykonywanie badania EKG oraz ocenę kliniczną pacjenta na początku leczenia amifamprydyną i następnie, w trakcie leczenia, powtarzanie ich co roku. Również w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych wskazujących na zaburzenia rytmu serca należy niezwłocznie wykonać badanie EKG.
Choroby współistniejące
W przypadku niektórych chorób współistniejących, np. astmy oskrzelowej, konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta podczas stosowania amifamprydyny.
Ryzyko działania rakotwórczego
W przeprowadzonym standardowym zestawie badań in vitro i in vivo, amifamprydyna nie wykazywała działania genotoksycznego. Aktualnie nie jest znana korelacja pomiędzy użyciem amifamprydyny i rozwojem nowotworów u ludzi, jednak w badaniach na szczurach zaobserwowano łagodne i złośliwe postacie nerwiaka osłonkowego u osobników, którym przez 2 lata podawano amifamprydynę. Rozpoznanie nerwiaka osłonkowego powinno być brane pod uwagę w przypadku pacjentów, którzy wykazują takie objawy jak guz, który jest bolesny podczas badania palpacyjnego, lub objawy podobne do neuropatii uciskowej. Amifamprydynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nerwiaka osłonkowego, takich jak nerwiak osłonkowy w różnych lokalizacjach, nerwiakowłókniakowatość typu 2 lub schwannomatoza w wywiadzie. W przypadku pacjenta, u którego w trakcie leczenia amifamprydyną rozwija się nerwiak osłonkowy, należy rozważyć korzyści z kontynuacji leczenia tym lekiem w stosunku do ryzyka dalszego stosowania.
Inne leki wydalane w drodze przemian metabolicznych lub czynnego wydzielania
Brak danych dotyczących wpływu amifamprydyny na metabolizm lub czynne wydzielanie innych leków. Należy zachować szczególną ostrożność u osób stosujących równolegle leki wydalane w wyniku przemian metabolicznych lub przez czynne wydzielanie. Jeśli to możliwe, zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjenta stosującego takie leki, w razie potrzeby należy dostosować ich dawki.
Silne inhibitory enzymów lub transporterów nerkowych
Jest mało prawdopodobne, aby silne inhibitory enzymów cytochromu P-450 (np. cymetydyna, ketokonazol) hamowały metabolizm amifamprydyny przez enzymy N-acetylotransferaz i przez to zwiększały ekspozycję na nią. Wyniki badania in vitro wskazują na małe prawdopodobieństwo udziału amifamprydyny w klinicznych interakcjach o podłożu metabolicznym między lekami, związanych z hamowaniem metabolizmu jednocześnie podawanych leków z udziałem izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oraz CYP3A4. Podczas rozpoczynania leczenia silnym inhibitorem enzymów lub transporterów nerkowych, należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli leczenie silnym inhibitorem zostanie przerwane, należy prowadzić obserwację pacjentów pod względem skuteczności leczenia amifamprydyną i konieczności zwiększenia jej dawki.
Silne induktory enzymów cytochromu P-450
Wyniki badań in vitro wskazują na małe prawdopodobieństwo interakcji między lekami w wyniku indukcji enzymatycznej enzymów CYP1A2, CYP2B6 oraz CYP3A4 przez amifamprydynę.
Leki wydłużające odstęp QT
Równoległe stosowanie sultoprydu lub innych leków wydłużających odstęp QT może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia częstoskurczu komorowego, szczególnie typu „torsade de pointes”. Równoległe stosowanie tych leków i amifamprydyny jest przeciwwskazane.
Leki obniżające próg drgawkowy
Równoległe stosowanie amifamprydyny i leków obniżających próg drgawkowy, może prowadzić do zwiększenia ryzyka napadów drgawkowych. Należy szczególnie ostrożnie rozważyć decyzję o jednoczesnym podaniu leku, który może powodować drgawki lub obniżać próg drgawkowy.
Leki o działaniu atropinowym
Równoległe stosowanie amifamprydyny i leków o działaniu atropinowym (takich jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, większość leków przeciwhistaminowych blokujących receptory H1 z działaniem atropinowym, leki przeciwcholinergiczne, leki stosowane w leczeniu choroby Parkinsona, leki rozkurczowe o działaniu atropinowym, dizopiramid, neuroleptyki fenotiazynowe i klozapina) może osłabiać działanie obu tych substancji czynnych.
Leki o działaniu cholinergicznym
Równoległe stosowanie amifamprydyny i leku o działaniu cholinergicznym (np. bezpośrednie lub pośrednie inhibitory cholinoesterazy) może prowadzić do nasilenia działania obu tych leków.
Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie
Równoległe stosowanie amifamprydyny i leku z grupy niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie (np. miwakurium, piperkurium) może prowadzić do osłabienia działania obu tych leków.
Depolaryzujące leki zwiotczające mięśnie
Równoległe stosowanie amifamprydyny i leku z grupy depolaryzujących środków zwiotczających mięśnie (np. suksametonium) może prowadzić do osłabienia działania obu tych leków.
Bardzo często: zawroty głowy, hipestezja, w tym jamy ustnej, parestezja, w tym jamy ustnej, obwodowa i okołopoliczkowa, nudności, nadmierna potliwość, zimne poty.
Często: zimne kończyny, bóle brzucha.
Z nieznaną częstością: zaburzenia snu, uczucie lęku, drgawki, pląsawica, mioklonie, senność, osłabienie, uczucie zmęczenia, bóle głowy, niewyraźne widzenie, zaburzenie rytmu serca, kołatanie serca, zespół Raynauda, nadmierne wydzielanie śluzu w oskrzelach, napady astmy u osób z astmą obecnie lub w wywiadzie, kaszel, biegunka, ból w nadbrzuszu, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.
Przedawkowanie
Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania amifamprydyny jest ograniczone. Objawy ostrego przedawkowania obejmują wymioty i ból brzucha. Nie jest znane specyficzne antidotum. W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie amifamprydyną, zastosować leczenie wspomagające, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi oraz prowadzić ścisłą obserwację parametrów życiowych.
Brak dostatecznych danych klinicznych dotyczących stosowania amifamprydyny w czasie ciąży. Leku nie należy stosować w ciąży, a kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia.
Nie wiadomo, czy amifamprydyna przenika do pokarmu kobiecego. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu podawania amifamprydyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
P.o., po posiłku. Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu LEMS.
Dorośli
Dawkę dobową przyjmować w 3–4 daw. podz.; pojedyncza dawka nie powinna być większa niż 20 mg. Początkowo 15 mg/d, następnie dawkę można zwiększać o 5 mg co 4–5 dni do dawki maks. 60 mg/d. W razie przerwania leczenia u pacjentów mogą pojawić się niektóre z objawów zespołu LEMS.
Zaburzenia czynności nerek i wątroby
U osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby początkowo 5 mg 1 ×/d; u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby początkowo 10 mg/d w 2 daw. podz.; następnie dawkę można zwiększać o 5 mg co 7 dni; w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego należy zaprzestać zwiększania dawki.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności amifamprydyny u osób w wieku do 17 lat, brak schematu dawkowania w tej grupie wiekowej.
Ze względu na działania niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy, napady drgawkowe i niewyraźne widzenie amifamprydyna może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
