Zykonotyd

Działanie - Zykonotyd

Mechanizm działania
Syntetyczny analog omega-konopeptydu, MVIIA, obecny w jadzie ślimaka morskiego z gatunku Conus magus, będący blokerem kanału wapniowego typu N (NCCB). Kanały wapniowe typu N regulują uwalnianie neurotransmiterów w specyficznych populacjach neuronów odpowiedzialnych za przetwarzanie bólu przez rdzeń kręgowy. Wiążąc się z kanałami wapniowymi typu N zykonotyd hamuje zależny od napięcia przepływ jonów wapnia do głównych nocyceptywnych neuronów aferentnych kończących się w powierzchniowych warstwach rogu tylnego rdzenia kręgowego. To z kolei powoduje hamowanie uwalniania neurotransmiterów (w tym substancji P), a tym samym przekazywania sygnałów bólu przez rdzeń kręgowy.

Farmakokinetyka
Po wlewie dooponowym (1–10 µg) trwającym 1 h zarówno wartości AUC, jak i c_max były zmienne i zależne od dawki, ale wydawało się, że są jedynie w przybliżeniu proporcjonalne do podanej dawki. Wydaje się, że stężenia w osoczu po podaniu ciągłego (≥48 h) wlewu dooponowego (≤21,6 µg/d) są relatywnie małe i zwykle nieoznaczalne. Nie zaobserwowano kumulacji zykonotydu w osoczu po długotrwałym podawaniu dooponowym (przez ≤9 mies.). Po przeniknięciu do krążenia ogólnego wiąże się z białkami osocza w ok. 53%. Zykonotyd to peptyd składający się z 25 występujących naturalnie aminokwasów lewoskrętnych; nie wydaje się, aby był łatwo metabolizowany w płynie mózgowo-rdzeniowym. Można spodziewać się, że po przeniknięciu do krążenia ogólnego zykonotyd jest głównie podatny na rozkład proteolityczny przez różne peptydazy/proteazy obecne w większości narządów (np. w nerkach, wątrobie, płucach, mięśniach) i ulega rozkładowi na mniejsze peptydy oraz poszczególne aminokwasy. Można oczekiwać, że powstałe wolne aminokwasy są wychwytywane przez układy nośników komórkowych i podlegają metabolizmowi lub są wykorzystywane jako substraty w konstytucyjnych procesach biosyntezy. Z uwagi na szerokie rozpowszechnienie peptydaz nie należy spodziewać się, aby zaburzenia czynności wątroby lub nerek wpływały na klirens ustrojowy zykonotydu. Nie oceniano aktywności biologicznej przewidywanych produktów rozkładu proteolitycznego. Jest mało prawdopodobne, aby produkty rozkładu zykonotydu charakteryzowały się znaczącą aktywnością biologiczną, gdyż stwierdzono, że powinowactwo peptydów składających się z peptydowych struktur pętlowych jest wielokrotnie mniejsze wobec wrażliwych na napięcie kanałów wapniowych typu N, niż związku macierzystego. Po podaniu dooponowym obserwuje się bardzo małe stężenia zykonotydu w osoczu z uwagi na niewielką szybkość wlewu dooponowego, jak i relatywnie szybki klirens osoczowy. Średni t_1/2 wynosi 1,3 h. Zykonotyd jest peptydem o względnie niewielkiej masie cząsteczkowej i ulega filtracji przez kłębuszki nerkowe, ale w moczu po wlewie i.v. wykrywa się jego minimalne ilości (<1%). Wynika to z tego, że prawie całość przefiltrowanej substancji czynnej ulega szybko endocytozie i ostatecznie jest odprowadzana z powrotem do krążenia ogólnego.

Wskazania do stosowania - Zykonotyd

Leczenie silnego przewlekłego bólu u dorosłych wymagających znieczulenia dooponowego.

Przeciwwskazania stosowania - Zykonotyd

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, stosowanie w połączeniu z chemioterapią dooponową, psychoza po podaniu zykonotydu w wywiadzie, próby samobójcze lub myśli samobójcze w wywiadzie po zastosowaniu zykonotydu. Nie stosować w przypadku zakażenia w miejscu wkłucia do mikrowlewu, niekontrolowanej skazy krwotocznej oraz niedrożności kanału kręgowego zaburzającej krążenie płynu mózgowo-rdzeniowego.

Ocena neuropsychiatryczna
Pacjentów należy poddać ocenie neuropsychiatrycznej przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie, a także natychmiast po wystąpieniu jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych depresji.
Opiekunowie powinni niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią objawy zdarzenia niepożądanego potencjalnie zagrażającego życiu.

Długotrwałe stosowanie
Pomimo długoterminowych, otwartych badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa zykonotydu, nie przeprowadzono badań kontrolowanych trwających dłużej niż 3 tyg. Nie wykluczono możliwych późnych miejscowych działań uszkadzających rdzeń kręgowy; dane niekliniczne dotyczące tego zdarzenia są ograniczone. Z tego powodu należy zachować ostrożność w trakcie długotrwałego stosowania leku.

Ryzyko zakażenia
Podanie drogą dooponową niesie ze sobą ryzyko potencjalnie ciężkich zakażeń, takich jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, które mogą zagrażać życiu. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane wprowadzeniem drobnoustrojów podczas stosowania cewnika lub przypadkowym skażeniem układu infuzyjnego stanowi powikłanie podawania dooponowego, szczególnie w trakcie używania systemów zewnętrznych. Należy zwrócić uwagę na typowe objawy zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Nie określono optymalnego umiejscowienia końcówki cewnika w kanale kręgowym. Niższe umieszczenie końcówki cewnika, np. na poziomie lędźwiowym, może zmniejszyć częstość występowania niepożądanych działań neurologicznych związanych z podawaniem zykonotydu. Z tego powodu należy dokładnie rozważyć umiejscowienie końcówki cewnika, aby umożliwić odpowiedni dostęp do nocyceptywnych ośrodków rdzenia kręgowego, minimalizując jednocześnie stężenie leku na poziomie mózgu. Jedynie niewielka grupa pacjentów otrzymywała chemioterapię ogólnoustrojową i zykonotyd dooponowo. Podczas podawania zykonotydu pacjentom poddawanym chemioterapii ogólnoustrojowej należy zachować szczególną ostrożność.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej
Często występuje zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, które jest zwykle bezobjawowe. Postępujące zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej występuje rzadko. Zaleca się jednak monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej. W przypadku postępującego zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej lub klinicznie istotnego zwiększenia jej aktywności z towarzyszącymi cechami klinicznymi miopatii lub rabdomiolizy, należy rozważyć odstawienie zykonotydu.

Reakcje nadwrażliwości
W trakcie badań klinicznych nie zaobserwowano reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, a immunogenność zykonotydu podawanego drogą dooponową wydaje się być mała. Nie można jednak wykluczyć potencjalnego ryzyka wystąpienia silnych reakcji alergicznych; zgłaszano przypadki wystąpienia anafilaksji.

Niepożądane reakcje neuropsychiatryczne i w zakresie funkcji poznawczych
U pacjentów leczonych zykonotydem często występują niepożądane reakcje neuropsychiatryczne i w zakresie funkcji poznawczych, w szczególności splątanie. Upośledzenie czynności poznawczych występuje zwykle po kilku tyg. leczenia. U pacjentów leczonych zykonotydem odnotowano epizody ostrych zaburzeń psychiatrycznych, takich jak omamy, reakcje paranoidalne, wrogość, agresja, majaczenie, psychoza i reakcje maniakalne. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych upośledzenia czynności poznawczych lub neuropsychiatrycznych reakcji niepożądanych należy zmniejszyć dawkę zykonotydu lub odstawić lek, niemniej konieczne jest również rozważenie innych czynników, które mogą przyczyniać się do występowania takich objawów. Skutki stosowania zykonotydu dotyczące czynności poznawczych zwykle ustępują w ciągu 1–4 tyg. po jego odstawieniu, ale w niektórych przypadkach mogą się utrzymywać. Pacjentów należy poddać ocenie neuropsychiatrycznej przed rozpoczęciem leczenia oraz po jego zakończeniu.
U pacjentów z silnym przewlekłym bólem odnotowuje się wyższe wskaźniki samobójstw i prób samobójczych niż w ogólnej populacji. Zykonotyd może wywołać lub zaostrzyć depresję niosącą ze sobą ryzyko samobójstwa u podatnych pacjentów. Wiadomo, że pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia wystąpiły zdarzenia związane z samobójstwem, są narażeni na większe ryzyko myśli lub zachowań samobójczych i powinni być uważnie monitorowani w trakcie leczenia. Pacjentom, u których w wywiadzie wystąpiły próby samobójcze po podaniu zykonotydu, nie należy go ponownie podawać. Zykonotyd jest przeciwwskazany u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpiły próby samobójcze lub myśli samobójcze związane z jego stosowaniem.

Hamowanie czynności OUN
U pacjentów otrzymujących zykonotyd obserwowano zmniejszenie poziomu świadomości. Pacjent zwykle pozostaje świadomy i nie następuje zahamowanie oddychania. Epizod może samoczynnie się ograniczyć, ale zykonotyd należy odstawić do chwili ustąpienia objawów. Nie zaleca się ponownego stosowania zykonotydu u tych pacjentów. Należy również rozważyć odstawienie jednocześnie stosowanych leków działających hamująco na OUN, gdyż mogą one przyczyniać się do zmniejszenia poziomu pobudzenia.

Interakcje - Zykonotyd

Brak badań dotyczących interakcji z innymi lekami.

Małe stężenia zykonotydu w osoczu, metabolizm przy udziale peptydaz i względnie małe wiązanie z białkami osocza powodują, że interakcje o podłożu metabolicznym lub interakcje z wyparciem z połączeń z białkami osocza między zykonotydem i innymi lekami są mało prawdopodobne.

Chemioterapia
Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących interakcji z lekami stosowanymi w chemioterapii dooponowej. Nie stosować w połączeniu z chemioterapią dooponową. Niewielka grupa pacjentów otrzymywała chemioterapię ogólnoustrojową i zykonotyd dooponowo. Podczas podawania zykonotydu pacjentom poddawanym chemioterapii ogólnoustrojowej należy zachować szczególną ostrożność.

Leki wpływające na swoiste peptydazy/proteazy
Nie należy spodziewać się, aby leki wpływające na swoiste peptydazy/proteazy oddziaływały na stężenie zykonotydu w osoczu. W oparciu o bardzo ograniczone badania kliniczne, zarówno inhibitory konwertazy angiotensyny (benazepryl, lizynopryl i moeksypryl), jak i inhibitory proteazy HIV (rytonawir, sakwinawir, indynawir), nie miały wyraźnego wpływu na stężenie zykonotydu w osoczu.

Opioidy
Zykonotyd nie wchodzi w interakcje z receptorami opioidowymi. W przypadku podjęcia decyzji o odstawieniu opioidów w trakcie leczenia zykonotydem, należy robić to stopniowo. U pacjentów, u których odstawiane są opioidy podawane dooponowo, dawkę opioidów należy stopniowo zmniejszać w okresie kilku tyg. i zastąpić równoważną farmakologicznie dawką opioidów doustnych. Dodanie zykonotydu podawanego dooponowo do stabilnych dawek morfiny podawanej dooponowo jest możliwe, ale wymaga szczególnej uwagi, gdyż mimo zastosowania małej dawki zykonotydu w badaniu zaobserwowano duży wskaźnik neuropsychiatrycznych reakcji niepożądanych (splątanie, zaburzenia procesów myślowych, reakcje paranoidalne i omamy oraz nieprawidłowy chód), z których niektóre były poważne. Po dodaniu zykonotydu podawanego dooponowo do morfiny podawanej dooponowo zaobserwowano również wymioty i jadłowstręt psychiczny oraz obrzęk obwodowy. Dodanie morfiny podawanej dooponowo do stabilnych dawek zykonotydu podawanego dooponowo jest lepiej tolerowane (zgłaszano świąd).

Brak dostępnych danych dotyczących jednoczesnego stosowania częściowych agonistów opioidów (np. buprenorfiny).

Baklofen, klonidyna, bupiwakaina, propofol
Zaobserwowano częstsze występowanie senności podczas jednoczesnego stosowania zykonotydu z podawanymi ogólnoustrojowo baklofenem, klonidyną, bupiwakainą lub propofolem i w związku z tym nie zaleca się ich równoczesnego stosowania.

Działania niepożądane - Zykonotyd

Bardzo często: stan splątania, zawroty głowy, oczopląs, zaburzenia pamięci, bóle głowy, senność, niewyraźne widzenie, nudności, wymioty, zaburzenia chodu, osłabienie.

Często: utrata apetytu, jadłowstręt, lęk (nasilenie lęku), omamy słuchowe i wzrokowe, bezsenność, pobudzenie, dezorientacja, depresja (nasilenie depresji), paranoja, drażliwość, nerwowość, zmienność zachowań, zmiany stanu psychicznego, nasilenie stanu splątania, dyzartria, amnezja, zaburzenia smaku, brak smaku, drżenie, zaburzenia równowagi, ataksja, afazja, uczucie pieczenia, uspokojenie polekowe, parestezja, niedoczulica, zaburzenia uwagi, zaburzenia mowy, arefleksja, zaburzenia koordynacji, zawroty głowy przy zmianie pozycji, zaburzenia czynności poznawczych, zaburzenia czucia dotyku, przeczulica dotykowa, zmniejszenie odruchów, brak smaku, zmniejszony poziom świadomości, węch opaczny, niepełnosprawność intelektualna, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie, światłowstręt, niedociśnienie, w tym niedociśnienie ortostatyczne, duszność, biegunka, suchość ust, zaparcie, nasilenie nudności, ból w górnej części brzucha, świąd, nasilone pocenie się, ból kończyn, bóle mięśni, skurcze i/lub osłabienie mięśni, ból stawów, obrzęki obwodowe, zatrzymanie i/lub nietrzymanie moczu, trudności w oddawaniu moczu, zmęczenie, gorączka, letarg, obrzęk obwodowy, zesztywnienie mięśni, upadek, ból klatki piersiowej, wrażenie chłodu, ból lub jego nasilenie, chwiejność, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi, zmniejszenie masy ciała.

Niezbyt często: posocznica, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, majaczenie, zaburzenia psychotyczne, myśli samobójcze, próba samobójcza, zahamowanie myślenia, niezwykłe sny, agresja, niespójność, utrata świadomości, śpiączka, stupor, drgawki, udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, migotanie przedsionków, niewydolność oddechowa, niestrawność, wysypka, rabdomioliza, zapalenie mięśni, ból pleców, drganie mięśni, ból karku, ostra niewydolność nerek, trudności podczas chodzenia, nieprawidłowości w EKG, zwiększenie aktywności AST i izoenzymu MM kinazy kreatynowej we krwi, podwyższona temperatura ciała.

Z nieznaną częstością występowała anafilaksja.

Przedawkowanie
Przeprowadzono badania, w których zdrowi ochotnicy płci męskiej otrzymywali we wlewie i.v. zykonotyd w dawkach do 70 000 µg/d, czyli 3200-krotnie większych niż zalecana dobowa dawka we wlewie dooponowym. U prawie wszystkich uczestników badań, którzy otrzymali duże dożylne dawki zykonotydu, zaobserwowano niedociśnienie ortostatyczne.
Maks. zalecana dawka dooponowa wynosi 21,6 µg/d. Maks. docelowa dawka dooponowa zykonotydu w badaniach klinicznych wynosiła 912 µg/d po okresie zwiększania jej przez 7 dni.
W jednym badaniu klinicznym pacjent z chorobą nowotworową otrzymał przypadkowo zbyt dużą dawkę zykonotydu dooponowo 744 912 µg/d (31 µg/h), leczenie wznowiono właściwą docelową dawką po zarejestrowaniu zmniejszenia intensywności bólu na wizualnej skali analogowej natężenia bólu (ang. VASPI) z 82 do 2,5 mm. U niektórych pacjentów otrzymujących dooponowo dawki większe niż maks. zalecana dawka, zaobserwowano wystąpienie np. ataksji, oczopląsu, zawrotów głowy, stuporu, zmniejszenia stopnia świadomości, skurczów mięśni, stanu splątania, uspokojenia polekowego, niedociśnienia, afazji, zaburzeń mowy, nudności i wymiotów. Nie zaobserwowano żadnych objawów depresji oddechowej. U większości pacjentów objętych obserwacją objawy ustąpiły w ciągu 24 h od odstawienia zykonotydu.
W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.

Ciąża i laktacja - Zykonotyd

Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania zykonotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość. Nie zaleca się stosowania u kobiet w ciąży oraz kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Płodność
U samic szczurów zaobserwowano redukcję ciałka żółtego, miejsc implantacji oraz liczby żywych zarodków.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy zykonotyd i jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy podawanie zykonotydu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Zykonotyd

Pacjentów należy poddać ocenie neuropsychiatrycznej przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie, a także natychmiast po wystąpieniu jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych depresji.

Podawać dooponowo.

Początkowo ≤2,4 µg/d, następnie indywidualnie w zależności od skuteczności i tolerancji. Dawkę można zwiększać o ≤2,4 µg/d, najlepiej co ≥48 h (nie częściej niż co 24 h); dawka maks. 21,6 µg/d. Mediana dawki u pacjentów reagujących na leczenie wynosi ok. 6 µg/d, a u ok. 75% pacjentów, u których występowała odpowiedź na leczenie w badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo wystarczające były dawki ≤9,6 µg/d. Jednak aby ograniczyć częstość występowania poważnych reakcji niepożądanych, zgłoszenia z praktyki klinicznej wskazują, że u pacjentów reagujących na leczenie, może wystarczać dawka wynosząca ok. 3–4,5 µg/d lub mniejsza. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych dawkę można zmniejszyć lub wstrzymać podawanie leku. Leczenie należy przerwać w przypadku braku skuteczności lub niewystarczającej skuteczności, definiowanej jako zmniejszenie bólu o <20% przy maks. tolerowanej dawce.

Podeszły wiek, zaburzenia czynności wątroby lub nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku. Brak badań u osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby; zachować szczególną ostrożność u tych pacjentów.

Uwagi dla Zykonotyd

Zykonotyd wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zykonotyd może wywoływać splątanie, senność i inne neurologiczne reakcje niepożądane, dlatego pacjentom należy poradzić, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu w razie wystąpienia takich objawów.

Preparaty na rynku polskim zawierające zykonotyd