Iwosydenib

Działanie - Iwosydenib

Mechanizm działania
Iwosydenib jest inhibitorem zmutowanego enzymu (dehydrogenazy izocytrynianu 1), będącego produktem ekspresji zmutowanego genu IDH1. Dehydrogenaza izocytrynianowa 1 jest enzymem cyklu Krebsa, katalizuje przekształcenie izocytrynianu w α-ketoglutaran i odgrywa rolę regulującą łańcucha kolejno po sobie następujących fosforylacji oksydacyjnych. Zmutowany enzym przekształca α-ketoglutaran w 2-hydroksyglutaran, który blokuje różnicowanie komórkowe oraz sprzyja nowotworzeniu, zarówno w nowotworach hematologicznych, jak i niehematologicznych; hamuje aktywność enzymów odpowiadających za metylację DNA, skutkami jego zwiększonej syntezy są zaburzona metylacja histonów oraz hipermetylacja DNA, która hamuje ekspresję genów supresorowych nowotworzenia. Ponadto, mutacje genów IDH skutkują zaburzeniem różnicowania komórek mieloidalnych.
Mechanizm działania iwosydenibu, poza jego zdolnością do zmniejszania stężenia 2-HG i przywracania różnicowania komórkowego, nie jest w pełni poznany we wszystkich wskazaniach.
Wykazano, że podawanie wielokrotnych dawek 500 mg/d iwosydenibu, powodowało zmniejszenie stężeń 2-HG w osoczu u pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego i rakiem dróg żółciowych, z mutacją IDH1, do wartości zbliżonych do tych obserwowanych u osób zdrowych. W szpiku kostnym pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego oraz w guzach poddanych biopsji u pacjentów z rakiem dróg żółciowych średnie zmniejszenie stężeń 2-HG wyniosło odpowiednio 93,1% i 82,2%.

Farmakokinetyka
Wartości AUC i c_max iwosydenibu zwiększają się w sposób mniej niż proporcjonalny do dawki, dla dawek z zakresu 200–1200 mg 1 ×/d.
Po podaniu p.o. pojedynczej dawki 500 mg mediana t_max wynosiła ok. 2 h u pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową leczonych iwosydenibem w skojarzeniu z azacytydyną oraz u pacjentów z rakiem dróg żółciowych. U zdrowych osób obserwowano znaczące zwiększenie c_max iwosydenibu (o ok. 98%) oraz AUC_inf (o ok. 25%) po podaniu pojedynczej dawki z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu. Stężenia w osoczu u chorych z oboma rodzajami nowotworów w stanie stacjonarnym osiągano w ciągu 14 dni podawania dawki 1 ×/d. Iwosydenib jest metabolizowany głównie przez szlaki oksydacyjne, w których pośredniczy głównie CYP3A4, z niewielkim udziałem szlaków N-dealkilacji i hydrolizy. Jednak iwosydenib w postaci niezmienionej jest dominującym składnikiem (> 92%) całkowitej radioaktywności w osoczu osób zdrowych. Wykazano, że u osób zdrowych 77% pojedynczej dawki p.o. iwosydenibu zostało wykryte w kale, z czego 67% w postaci niezmienionej. Około 17% pojedynczej dawki p.o. wykryto w moczu, z czego 10% w postaci niezmienionej.
Właściwości farmakokinetyczne iwosydenibu w dawce 500 mg w stanie stacjonarnym były porównywalne u pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową i pacjentów z rakiem dróg żółciowych. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu płci, rasy, masy ciała, wieku (u pacjentów w wieku do 84 lat), stanu sprawności wg ECOG, łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m² pc.) ani łagodnych zaburzeń czynności wątroby na właściwości farmakokinetyczne iwosydenibu. Nieznane są właściwości farmakokinetyczne iwosydenibu u pacjentów w wieku ≥85 lat, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m² pc.) lub zaburzeniami czynności nerek wymagającymi dializy, ani u pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową lub rakiem dróg żółciowych mających umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Wskazania do stosowania - Iwosydenib

Leczenie, w skojarzeniu z azacytydyną, dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML) z mutacją R132 w genie IDH1, którzy nie są zakwalifikowani do standardowej chemoterapii indukcyjnej.

Monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych, z mutacją R132 w genie IDH1, którzy byli wcześniej leczeni ≥1 linią terapii systemowej.

Przeciwwskazania stosowania - Iwosydenib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, nagły zgon lub polimorficzna arytmia komorowa w wywiadzie rodzinnym.

Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG
W badaniach klinicznych, na podstawie analizy pacjentów z AML, którzy otrzymywali dawkę 500 mg 1 ×/d, przy c_max w stanie stacjonarnym, przewidywano zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTc o ok. 17,2 ms. Również na podstawie analizy pacjentów z rakiem dróg żółciowych, którzy otrzymali taką samą dawkę, przy c_max w stanie stacjonarnym, obserwowano zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTc o ok. 17,2 ms. Wydłużenie odstępu QTc w badaniu EKG obserwowano także podczas leczenia iwosydenibem.
Należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia, następnie w pierwszych 3 tyg. leczenia – co najmniej 1 ×/tydz., a następnie 1 ×/mies. jeśli odstęp QTc pozostaje ≤480 ms. Badanie EKG należy także wykonać zawsze, gdy jest to klinicznie wskazane. Jakiekolwiek nieprawidłowości należy niezwłocznie leczyć. W przypadku nasilonych wymiotów i/lub biegunki należy ocenić nieprawidłowości stężenia elektrolitów w surowicy, zwłaszcza stężeń potasu i magnezu.
Pacjentów należy poinformować o ryzyku wydłużenia odstępu QT, jego objawach przedmiotowych i podmiotowych (takich jak kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenie lub zatrzymanie akcji serca) oraz zalecić natychmiastowy kontakt z lekarzem w przypadku ich wystąpienia.
Równoległe stosowanie leków o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc lub umiarkowanych albo silnych inhibitorów CYP3A4 może zwiększyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Należy unikać ich równoległego stosowania, a jeśli stosowanie odpowiedniego leku alternatywnego jest niemożliwe należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować wydłużenie odstępu QTc. Badanie EKG należy przeprowadzać przed jednoczesnym zastosowaniem takich leków, następnie 1 ×/tydz. przez co najmniej pierwsze 3 tyg. leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeśli nie można uniknąć zastosowania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4, zalecaną dawkę iwosydenibu należy zmniejszyć do 250 mg 1 ×/d.
Jeśli klinicznie wskazane jest zastosowanie furosemidu (substratu OAT3), w celu opanowania objawów zespołu różnicowania, pacjentów należy dokładnie monitorować w celu wykrycia zaburzeń równowagi elektrolitowej i wydłużenia odstępu QTc.
Leczenie iwosydenibem jest przeciwwskazane w przypadku wrodzonego zespołu wydłużonego odstępu QT, a także gdy odstęp QT/QTc wynosi >500 ms, niezależnie od metody korygowania. Leczenie należy trwale przerwać, jeśli u pacjentów wystąpi wydłużenie odstępu QTc z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zagrażającej życiu arytmii. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stężeniem albumin poniżej normy lub z niedowagą. Podczas leczenia iwosydenibem pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zaburzeniami elektrolitowymi należy dokładnie obserwować, okresowo monitorując zapisy EKG i stężenia elektrolitów.

Zespół różnicowania u pacjentów z ostrą białaczką szpikową
Podczas leczenia iwosydenibem obserwowano występowanie zespołu różnicowania. Jest związany z szybką proliferacją i różnicowaniem komórek szpiku kostnego, jego objawy to: niezakaźna leukocytoza, obrzęk obwodowy, gorączka, duszność, wysięk opłucnowy, niedociśnienie tętnicze, niedotlenienie, obrzęk płuc, zapalenie płuc, wysięk osierdziowy, wysypka, zatrzymanie płynów, zespół rozpadu guza i zwiększone stężenie kreatyniny. Może on zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem, jeśli nie jest odpowiednio leczony. Pacjentów należy poinformować o objawach zespołu różnicowania oraz zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia oraz noszenie przez cały czas przy sobie karty ostrzegawczej dla pacjenta. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu różnicowania, należy podać kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym i rozpocząć monitorowanie hemodynamiczne aż do momentu ustąpienia objawów i przez co najmniej 3 dni. Jeśli obserwuje się leukocytozę, należy rozpocząć leczenie hydroksykarbamidem zgodnie ze wytycznymi klinicznymi oraz wykonać leukaferezę, jeśli jest klinicznie wskazana. Dawki kortykosteroidów i hydroksykarbamidu należy zmniejszyć dopiero po ustąpieniu objawów. W przypadku przedwczesnego przerwania leczenia kortykosteroidami i/lub hydroksykarbamidem objawy zespołu różnicowania mogą nawracać. Należy przerwać leczenie iwosydenibem, jeśli ciężkie objawy przedmiotowe i podmiotowe utrzymują się >48 h po rozpoczęciu stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym. Leczenie iwosydenibem w dawce 500 mg 1 ×/d należy wznowić, gdy objawy przedmiotowe i podmiotowe są umiarkowane lub łagodne oraz gdy poprawił się stan kliniczny pacjenta.

Ciężkie zaburzenia czynności nerek
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwosydenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ?30 ml/min/1,73 m² pc.). U tych pacjentów lek należy stosować ostrożnie i uważnie ich monitorować.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwosydenibu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B i C wg skali Childa i Pugha). Lek należy stosować ostrożnie i uważnie monitorować pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa i Pugha).

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwosydenibu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat, dane kliniczne nie są dostępne.

Substancje pomocnicze
Preparat iwosydenibu zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego preparatu.

Interakcje - Iwosydenib

Silne induktory CYP3A4
Iwosydenib jest substratem CYP3A4. Prawdopodobnie równoległe podawanie silnych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfampicyny, ziela dziurawca zwyczajnego) spowoduje zmniejszenie stężeń iwosydenibu w osoczu. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających właściwości farmakokinetyczne iwosydenibu w obecności induktora CYP3A4. Równoległe podawanie silnych induktorów CYP3A4 i iwosydenibu jest przeciwwskazane.

Umiarkowane i silne inhibitory CYP3A4
Wykazano, że u osób zdrowych podanie pojedynczej dawki 250 mg iwosydenibu i 200 mg itrakonazolu 1 ×/d przez 18 dni powodowało zwiększenie wartości AUC iwosydenibu o 169% bez zmiany wartości c_max. Równoległe podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (takich jak aprepitant, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, grejpfruty i sok grejpfrutowy, izawukonazol, werapamil) lub silnych inhibitorów (takich jak klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, rytonawir, worykonazol) zwiększa stężenia iwosydenibu w osoczu, co może zwiększyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc, dlatego podczas leczenia iwosydenibem należy rozważyć zastosowanie odpowiednich leków alternatywnych, które nie są umiarkowanymi ani silnymi inhibitorami tego izoenzymu. Jeśli nie jest możliwe zastosowanie odpowiedniego innego leku, należy zachować ostrożność oraz ściśle monitorować pacjentów pod kątem wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć zastosowania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4, zalecaną dawkę iwosydenibu należy zmniejszyć do 250 mg 1 ×/d.

Leki wydłużające odstęp QT
Należy unikać równoległego stosowania iwosydenibu i leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc (np. leki przeciwarytmiczne, fluorochinolony, antagoniści receptora 5-HT₃, triazolowe leki przeciwgrzybicze) ponieważ może to zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Jeśli zastosowanie odpowiedniego leku alternatywnego jest niemożliwe, należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wydłużenia odstępu QTc.

Interakcje z transporterami leków
Iwosydenib hamuje glikoproteinę P oraz może indukować glikoproteinę P. Z tego względu może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na leki, które są głównie transportowane przez ten transporter białkowy (np. dabigatran). Równoległe stosowanie dabigatranu i iwosydenibu jest przeciwwskazane.
Iwosydenib hamuje OAT3, polipeptyd transportujący aniony organiczne OATP1B1 oraz polipeptyd transportujący aniony organiczne OATP1B3. Z tego względu może się zwiększyć ogólnoustrojowa ekspozycja na substraty tych transporterów polipeptydowych. Należy unikać równoległego stosowania iwosydenibu i substratów OAT3 (np. benzylopenicylina, furosemid) lub wrażliwych substratów OATP1B1/1B3 (np. atorwastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna). Jeśli stosowanie odpowiednich leków alternatywnych jest niemożliwe, należy zachować ostrożność. Jeśli podawanie furosemidu jest klinicznie wskazane, aby opanować objawy przedmiotowe lub podmiotowe zespołu różnicowania, pacjentów należy dokładnie monitorować w celu wykrycia zaburzeń równowagi elektrolitowej i wydłużenia odstępu QTc.

Substraty enzymów cytochromu P450
Iwosydenib indukuje CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i może indukować CYP2C19. Z tego względu może się zmniejszać ogólnoustrojowa ekspozycja na substraty tych enzymów. Podczas leczenia iwosydenibem należy rozważyć stosowanie odpowiednich leków alternatywnych, które nie są substratami CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP2C9 o małym indeksie terapeutycznym, lub substratami CYP2C19. Jeśli nie można uniknąć stosowania takich leków, należy monitorować pacjentów pod kątem utraty skuteczności leku będącego substratem wymienionych izoenzymów.

Leki przeciwgrzybicze
Nie należy jednocześnie stosować itrakonazolu lub ketokonazolu z iwosydenibem, ze względu na spodziewaną utratę skuteczności przeciwgrzybiczej.

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Iwosydenib może zmniejszać ogólnoustrojowe stężenia hormonalnych środków antykoncepcyjnych i z tego względu zaleca się jednoczesne stosowanie mechanicznej metody zapobiegania ciąży w trakcie leczenia iwosydenibem i co najmniej 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki.

Substraty enzymów UGT
Iwosydenib może indukować enzymy UGT i z tego względu może być zmniejszona ogólnoustrojowa ekspozycja na substraty tych enzymów (np. lamotrygina, raltegrawir). Podczas leczenia iwosydenibem należy rozważyć zastosowanie odpowiednich leków alternatywnych, które nie są substratami UGT. Jeśli nie można uniknąć zastosowania takich leków, należy monitorować pacjentów pod kątem utraty skuteczności leku, który jest substratem UGT.

Działania niepożądane - Iwosydenib

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwosydenibu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B i C wg skali Childa i Pugha). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa i Pugha) obserwowano tendencję do częstszego występowania działań niepożądanych.

Nowo rozpoznana AML leczona w skojarzeniu z azacytydyną
W badaniach klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: wymioty (40%), neutropenia (31%), małopłytkowość (28%), wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG (21%). U pacjentów leczonych iwosydenibem w skojarzeniu z azacytydyną, częstość przerywania podawania iwosydenibu z powodu działań niepożądanych wynosiła 35%, częstość zmniejszenia dawki iwosydenibu z powodu działań niepożądanych wynosiła 19%, a częstość zaprzestania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 6%. Działaniami niepożądanymi najczęściej prowadzącymi do zaprzestania leczenia były wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, bezsenność, neutropenia oraz małopłytkowość.

Bardzo często: zespół różnicowania, leukocytoza, małopłytkowość, neutropenia, bezsenność, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, wymioty i odruchy wymiotne, ból kończyn, ból stawów, ból pleców, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG.
Często: leukopenia, neuropatia obwodowa, ból jamy ustnej i gardła.

Uprzednio leczony, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak dróg żółciowych
W badaniach klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zmęczenie (43%), nudności (42%), ból brzucha (35%), biegunka (35%). U pacjentów leczonych iwosydenibem, częstość przerywania podawania iwosydenibu z powodu działań niepożądanych wynosiła 16%, częstość zmniejszenia dawki iwosydenibu z powodu działań niepożądanych wynosiła 4%, a częstość zaprzestania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 2%. Działaniami niepożądanymi najczęściej prowadzącymi do zaprzestania leczenia były wodobrzusze oraz hiperbilirubinemia.

Bardzo często: niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, neuropatia obwodowa, ból głowy, wodobrzusze, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, wysypka (obejmuje wysypkę plamkowo-grudkową, rumień, wysypkę plamkową, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, wysypkę polekową i nadwrażliwość na lek), zmęczenie, zwiększenie aktywności AST, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi.
Często: żółtaczka cholestatyczna, hiperbilirubinemia, upadki, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, zwiększenie aktywności ALT, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby płytek krwi.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania, działanie toksyczne prawdopodobnie będzie się objawiało nasileniem działań niepożądanych. Należy ściśle monitorować pacjentów oraz zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące. Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania iwosydenibu.

Ciąża i laktacja - Iwosydenib

Ciąża
Brak odpowiednich danych klinicznych dotyczących stosowania iwosydenibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.
Iwosydenib nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży; należy zwrócić uwagę, że iwosydenib może zmniejszać ogólnoustrojowe stężenia hormonalnych środków antykoncepcyjnych i z tego względu zaleca się jednoczesne stosowanie mechanicznej metody zapobiegania ciąży. Jeśli lek jest stosowany podczas ciąży lub jeśli pacjentka (lub partnerka pacjenta) zajdzie w ciążę podczas leczenia lub w ciągu 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki, należy poinformować pacjentki lub partnerki pacjentów o możliwym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy iwosydenib i jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny przenikania iwosydenibu i jego metabolitów do mleka ssaków. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia iwosydenibem oraz przez co najmniej 1 mies. po zastosowaniu ostatniej dawki nie należy karmić piersią.

Dawkowanie - Iwosydenib

Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Przed podaniem leku należy potwierdzić obecność mutacji R132 dla genu IDH1 za pomocą odpowiedniego testu diagnostycznego.

Podawać p.o. 1 ×/d, o stałej porze; nie należy spożywać pokarmów co najmniej 2 h przed przyjęciem tabletek i przez 1 h po ich przyjęciu. W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć ją tak szybko jak to możliwe, w ciągu 12 h od zaplanowanej pory jej przyjęcia. Nie należy przyjmować dwóch dawek w ciągu 12 h. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Jeśli pacjent zwymiotował dawkę leku, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale kolejną dawkę przyjąć o zaplanowanej porze następnego dnia.
Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia.

Leczenie skojarzone z azacytydyną nowo rozpoznanej AML. 500 mg każdego dnia 28-dniowego cyklu. Azacytydynę w dawce 75 mg/m² pc. (i.v. lub s.c.) stosować 1.–7. dnia każdego cyklu. Zaleca się aby pacjenci otrzymali co najmniej 6 cykli.
Monoterapia w leczeniu raka dróg żółciowych. 500 mg/d.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie EKG, odstęp QTc powinien być <450 ms; w przypadku nieprawidłowego odstępu QT należy dokonać ponownej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem. W przypadku odstępu QT 480–500 ms leczenie można rozpocząć jedynie w wyjątkowych sytuacjach i należy je ściśle monitorować. W miarę możliwości należy unikać jednoczesnego stosowania umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A4 lub leków wydłużających odstęp QT; jeśli zastosowanie alternatywnego leku nie jest możliwe należy zachować ostrożność i ściśle monitorować chorych pod kątem wydłużenia odstępu QT, należy wykonywać badanie EKG przed równoległym zastosowaniem takich leków, następnie 1 ×/tydz. przez co najmniej pierwsze 3 tyg. leczenia, a następnie w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych.

Należy wykonać pełną morfologię krwi i badania biochemiczne krwi przed rozpoczęciem stosowania leku, następnie co najmniej 1 ×/tydz. przez 1. mies. leczenia, następnie 1 ×/2 tyg. przez 2. mies. leczenia oraz podczas każdej wizyty lekarskiej w czasie trwania terapii, gdy jest to klinicznie wskazane.

Jeśli nie można uniknąć równoległego podawania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć zalecaną dawkę iwosydenibu do 250 mg 1 ×/d. Jeśli stosowanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 zostanie przerwane, należy zwiększyć dawkę iwosydenibu do 500 mg po co najmniej 5-krotności t_1/2 podawanego uprzednio inhibitora CYP3A4.

Szczegółowe informacje na temat modyfikacji dawkowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w wieku ≥65 lat, z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zachować ostrożność w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby.

Uwagi dla Iwosydenib

Iwosydenib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących iwosydenib zgłaszano wystąpienie zmęczenia i zawrotów głowy pochodzenia ośrodkowego; należy to wziąć pod uwagę podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające iwosydenib