Iwakaftor + lumakaftor

Działanie - Iwakaftor + lumakaftor

Białko CFTR (błonowy regulator przewodnictwa związany z mukowiscydozą), to białko tworzące kanał chlorkowy w błonie komórkowej, obecne na powierzchni komórek nabłonkowych wielu narządów. Mutacja F508del wpływa na białko CFTR na wiele sposobów, przede wszystkim zaburzając przetwarzanie białek i transport komórkowy, co prowadzi do zmniejszenia ilości białka CFTR na powierzchni komórki. Białko F508del-CFTR, które w niewielkiej ilości dociera do powierzchni komórki, charakteryzuje się niewielkim prawdopodobieństwem otwarcia kanału (upośledzone bramkowanie kanału).

Lumakaftor to tzw. korektor, który wiąże się z białkiem F508del-CFTR. Wpływając na jego strukturę przestrzenną, usprawnia przetwarzanie i transport komórkowy białka, dzięki czemu zwiększa się ilość funkcjonalnego białka CFTR na powierzchni komórki. Iwakaftor jest substancją wzmacniającą działanie białka CFTR (tzw. potencjator), która nasila transport jonów chlorkowych poprzez zwiększenie prawdopodobieństwa otwarcia kanału (lub bramkowania) tworzonego przez białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania lumakaftoru i iwakaftoru jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, czego skutkiem jest zwiększony transport jonów chlorkowych. Dokładne mechanizmy, za pomocą których lumakaftor usprawnia przetwarzanie i transport komórkowy białka F508del-CFTR, a iwakaftor wzmacnia działanie białka F508del-CFTR, nie zostały poznane.

Farmakokinetyka

Ekspozycja (AUC) na lumakaftor jest w przybliżeniu 2-krotnie większa u zdrowych, dorosłych ochotników, w porównaniu do ekspozycji u pacjentów z mukowiscydozą. Ekspozycja na iwakaftor jest podobna w obu populacjach. Po zastosowaniu dawkowania 2 ×/d, lumakaftor i iwakaftor osiągały w osoczu u zdrowych osób stężenia w stanie stacjonarnym po ok. 7 dniach stosowania, ze współczynnikiem akumulacji dla lumakaftoru wynoszącym około 1,9. Ekspozycja na iwakaftor w stanie stacjonarnym jest mniejsza niż w 1. dniu, ze względu na działanie indukcyjne lumakaftoru na CYP3A.
Po wielokrotnym podaniu p.o., ekspozycja na lumakaftor zwiększała się proporcjonalnie do dawki (w zakresie 50– 1000 mg 1 ×/d) i była ok. 2-krotnie większa, jeżeli lek podawany był z posiłkiem zawierającym tłuszcze, w porównaniu do podania na czczo. Mediana t_max lumakaftoru wynosiła ok. 4 h w przypadku podania po posiłku.
Po wielokrotnym podaniu p.o. iwakaftoru w skojarzeniu z lumakaftorem ekspozycja na iwakaftor ogólnie zwiększała się wraz z dawką (w zakresie 150–250 mg co 12 h). U zdrowych ochotników ekspozycja na iwakaftor podawany w skojarzeniu z lumakaftorem zwiększała się ok. 3-krotnie, jeżeli lek podawany był z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Mediana t_max iwakaftoru wynosiła ok. 4 h w przypadku podania po posiłku.
Lumakaftor i iwakaftor w ok. 99% wiążą się z białkami osocza, lumakaftor głównie z albuminą, iwakaftor głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną i albuminą.
Lumakaftor nie jest intensywnie metabolizowany u ludzi, a większość dawki wydalana jest w postaci niezmienionej z kałem; metabolizowany jest głównie na drodze oksydacji i glukuronidacji. Iwakaftor jest intensywnie metabolizowany u ludzi, przede wszystkim z udziałem CYP3A; głównymi metabolitami są M1 i M6. M1 wykazuje ok. 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się go za czynny farmakologicznie. M6 wykazuje mniej niż 1/50 siły działania iwakaftoru i nie uważa się go za czynny farmakologicznie.
Po podaniu p.o. 51% dawki lumakaftoru wydalane jest w postaci niezmienionej z kałem, natomiast z moczem, w postaci niezmienionej wydalane są pomijalne ilości leku. Pozorny t_1/2 w końcowej fazie eliminacji wynosi ok. 26 h. Po podaniu p.o. iwakaftoru w monoterapii większość dawki (87,8%) wydalana jest z kałem w postaci metabolitów. W pomijalnym stopniu iwakaftor wydalany jest z moczem w postaci niezmienionej. U zdrowych osób t_1/2 iwakaftoru podawanego w skojarzeniu z lumakaftorem wynosi ok. 9 h.

Szczególne grupy chorych

Zaburzenia czynności wątroby
Obserwowano zwiększenie ekspozycji po podawaniu dawek wielokrotnych lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem przez 10 dni u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie AUC_0–12h o ok. 50% i c_max o ok. 30%), w porównaniu do osób zdrowych z takiej samej grupy demograficznej. Nie przeprowadzono badań wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę lumakaftoru podawanego w skojarzeniu z iwakaftorem, jednak przypuszcza się, że ekspozycja zwiększy się o mniej niż 50%. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, należy jednak spodziewać się zwiększenia ekspozycji w znaczniejszym stopniu niż u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek
Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak w badaniach farmakokinetyki lumakaftoru i iwakaftoru tylko niewielkie ilości tych substancji lub ich metabolitów wydalane były z moczem.

Osoby w podeszłym wieku
Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.

Płeć
Brak jest klinicznie istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych lumakaftoru czy iwakaftoru pomiędzy mężczyznami i kobietami. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć pacjenta.

Dzieci i młodzież
Jak wynika z analiz farmakokinetyki populacyjnej, ekspozycja na lumakaftor stosowany w skojarzeniu z iwakaftorem jest podobna w przypadku pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży.

Wskazania do stosowania - Iwakaftor + lumakaftor

Leczenie mukowiscydozy u osób w wieku ≥1 roku z homozygotyczną mutacją F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (CFTR).

Przeciwwskazania stosowania - Iwakaftor + lumakaftor

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Inne mutacje genu CFTR
Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem nie jest skuteczny w leczeniu mukowiscydozy u chorych z mutacją F508del na jednym allelu oraz z mutacją na drugim allelu, która może prowadzić do braku wytwarzania CFTR lub która in vitro prowadzi do braku odpowiedzi na iwakaftor.
Nie przeprowadzono badań lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u chorych z mukowiscydozą z mutacją genu CFTR na jednym allelu powodującą zmniejszenie światła kanału jonowego (klasy III), niezależnie od obecności mutacji F508del na drugim allelu. Ponieważ ekspozycja na iwakaftor ulega istotnemu zmniejszeniu w przypadku leczenia skojarzonego z lumakaftorem, lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem nie należy stosować u tych pacjentów.

Działania niepożądane ze strony układu oddechowego
Podczas leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem, a szczególnie na jego początku, mogą wystąpić działania niepożądane ze strony układu oddechowego, takie jak: uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, duszność, skurcz oskrzeli i nieprawidłowe oddychanie. Poważne działania niepożądane, mogące prowadzić do przerwania leczenia, częściej występowały u pacjentów, u których procent wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ppFEV₁) wynosił <40%. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z FEV₁ <40% jest ograniczone i zaleca się dodatkowe monitorowanie tych osób podczas rozpoczynania leczenia. U niektórych pacjentów po rozpoczęciu leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem obserwowano przejściowy spadek wartości FEV1. Ze względu na brak wystarczającego doświadczenia, nie zaleca się rozpoczynania leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z zaostrzeniem objawów ze strony płuc.

Wpływ na ciśnienie tętnicze
Ponieważ u niektórych pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem obserwowano podwyższenie ciśnienia tętniczego, podczas leczenia należy u wszystkich pacjentów okresowo badać ciśnienie tętnicze.

Choroby wątroby
U chorych z mukowiscydozą może wystąpić zaawansowana choroba wątroby lub inne nieprawidłowości czynności wątroby, które mogą ulec pogorszeniu w trakcie leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem. U pacjentów z mukowiscydozą i istniejącą wcześniej marskością wątroby wraz z nadciśnieniem wrotnym, otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, zgłaszano dekompensację czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu. Lek należy stosować ostrożnie u osób z zaawansowaną chorobą wątroby i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Chorych należy wówczas ściśle monitorować, a dawkę leku zmniejszyć.

Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych
U pacjentów z mukowiscydozą, przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, często zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz, niekiedy z jednoczesnym zwiększeniem całkowitego stężenia bilirubiny w osoczu. Zwiększoną aktywność aminotransferaz obserwowano częściej u dzieci niż u pacjentów dorosłych. Ponieważ nie można wykluczyć związku stosowania leku z uszkodzeniem wątroby, zaleca się przeprowadzenie testów czynnościowych wątroby (aktywność ALT i AST, stężenie bilirubiny we krwi) przed rozpoczęciem stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, co 3 mies. w 1. roku leczenia, a następnie raz na rok. U pacjentów ze zwiększoną aktywnością ALT lub AST lub zwiększonym stężeniem bilirubiny w wywiadzie należy rozważyć częstsze przeprowadzanie testów czynnościowych wątroby. W przypadku istotnego wzrostu aktywności ALT lub AST, niezależnie od stwierdzenia zwiększonego stężenia bilirubiny (ALT lub AST >5-krotnie przekraczające górną granicę normy lub ALT lub AST >3-krotnie przekraczające górną granicę normy przy stężeniu bilirubiny >2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i/lub żółtaczka kliniczna) należy przerwać leczenie skojarzone lumakaftorem i iwakaftorem i przeprowadzać częste badania laboratoryjne aż do normalizacji wyników. Należy dokładnie zbadać możliwe przyczyny, a pacjentów bardzo dokładnie obserwować pod kątem objawów progresji klinicznej. Po normalizacji aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia.

Depresja
U pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), najczęściej występującą w ciągu 3 mies. od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. Niekiedy objawy depresji zmniejszały się po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów i/lub ich opiekunów należy poinformować o konieczności monitorowania objawów, takich jak obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów.

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Hormonalne środki antykoncepcyjne, w tym środki podawane doustnie, w postaci wstrzyknięć, przez skórę i w postaci implantów, stosowane u osób leczonych skojarzeniem lumakaftoru z iwakaftorem, nie są uznawane za skuteczną metodę zapobiegania ciąży.

Zaburzenia czynności nerek
Zaleca się zachowanie ostrożności, stosując lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek.

Zaćma
Podczas leczenia skojarzonego lumakaftorem i iwakaftorem oraz podczas monoterapii iwakaftrorem, u dzieci i młodzieży zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia. W niektórych przypadkach występowały jednocześnie inne czynniki ryzyka (np. stosowanie kortykosteroidów, ekspozycja na promieniowanie), nie można jednak wykluczyć potencjalnych działań niepożądanych spowodowanych przez iwakaftor. Zaleca się przeprowadzenie badań okulistycznych u dzieci i młodzieży przez rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie.

Pacjenci po przeszczepieniu narządu
Nie przeprowadzono badań lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z mukowiscydozą po przebytym przeszczepieniu narządu. Nie zaleca się stosowania leku w tej grupie chorych.

Interakcje - Iwakaftor + lumakaftor

Stosowany w monoterapii lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A, natomiast iwakaftor w monoterapii jest słabym inhibitorem CYP3A. Iwakaftor jest substratem CYP3A4 i CYP3A5.

Inhibitory CYP3A
Jednoczesne podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem i itrakonazolu (silny inhibitor CYP3A), nie wpływało na ekspozycję na lumakaftor, ale zwiększało 4,3-krotnie ekspozycję na iwakaftor. Ze względu na działanie indukcyjne lumakaftoru na CYP3A w jego stanie stacjonarnym, ekspozycja na iwakaftor w przypadku jednoczesnego podawania z inhibitorem CYP3A nie powinna przekroczyć wartości ekspozycji, gdy iwakaftor podawany jest w monoterapii w standardowym schemacie dawkowania. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A4. Jeżeli jednak rozpoczyna się stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, dawkę należy dostosować. Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania z umiarkowanie silnymi i słabymi inhibitorami CYP3A.

Induktory CYP3A
Jednoczesne podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem i ryfampicyny (silny induktor CYP3A), w minimalnym stopniu wpływało na ekspozycję na lumakaftor, lecz zmniejszało AUC iwakaftoru o 57%. Nie zaleca się jednoczesnego podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z silnymi induktorami CYP3A. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania z umiarkowanie silnymi i słabymi induktorami CYP3A.

Substraty CYP3A
Lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A, natomiast iwakaftor jest słabym inhibitorem CYP3A. Spodziewanym efektem wypadkowym w przypadku stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem jest silna indukcja CYP3A i w konsekwencji ryzyko zmniejszenia ekspozycji na równolegle stosowane substraty CYP3A.

Substraty glikoproteina P (P-gp)
Badania in vitro wykazały, że lumakaftor może potencjalnie zarówno hamować, jak i indukować P-gp, natomiast badanie kliniczne wykazało, że iwakaftor jest słabym inhibitorem P-gp. Równoległe stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem i substratów P-gp (np. digoksyna) może wpływać na ekspozycję na te substraty.

Substraty CYP2B6 i CYP2C
Nie przeprowadzono badań in vivo interakcji z substratami CYP2B6 oraz CYP2C. Badania in vitro wskazują, że lumakaftor może potencjalnie indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oraz CYP2C19, chociaż in vitro obserwowano również hamowanie CYP2C8 i CYP2C9. Badania in vitro wskazują też, że iwakaftor może hamować CYP2C9. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na równolegle stosowane inne leki: substraty CYP2C8 i CYP2C9 (zwiększenie lub zmniejszenie ekspozycji), substraty CYP2C19 (zmniejszenie ekspozycji) oraz substraty CYP2B6 (istotne zmniejszenie ekspozycji).

Transportery błonowe
Lumakaftor jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP); w przypadku równoległego stosowania z inhibitorami BCRP stężenie lumakaftoru w osoczu może się zwiększyć.
Lumakaftor jest inhibitorem nośnika anionów organicznych OAT1 oraz OAT3, a lumakaftor i iwakaftor są inhibitorami BCRP. Jednoczesne podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem oraz leków będących substratami OAT1/3 lub BCRP może zwiększać stężenie tych leków w osoczu.
Lumakaftor i iwakaftor nie są inhibitorami OATP1B1, OATP1B3 ani nośników kationów organicznych OCT1 oraz OCT2. Iwakaftor nie jest inhibitorem OAT1 ani OAT3.

Montelukast
Montelukast nie wpływa na stężenie równolegle podawanych lumakaftoru lub iwakaftoru, stosowanych w skojarzeniu.
Lumakaftor, jako induktor CYP3A/2C8/2C9, może zmniejszać stężenie montelukastu w osoczu i osłabiać jego działanie. Nie zaleca się dostosowywania dawki montelukastu; w uzasadnionych przypadkach w czasie jednoczesnego podawania z lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem oraz montelukastu należy odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta.

Feksofenadyna
Feksofenadyna nie wpływa na stężenie równolegle podawanych lumakaftoru lub iwakaftoru, stosowanych w skojarzeniu.
Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, poprzez wpływ na glikoproteinę P, może zwiększać lub zmniejszać ekspozycję na feksofenadynę. Konieczne może być dostosowanie dawki feksofenadyny.

Klarytromycyna, telitromycyna
Ze względu na hamowanie CYP3A przez klarytromycynę i telitromycynę, w przypadku równoległego stosowania, zwiększeniu może ulec stężenie iwakaftoru, bez zmiany ekspozycji na lumakaftor. Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, jeżeli antybiotykoterapię rozpoczyna się u osób aktualnie przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. Rozpoczynając stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów aktualnie przyjmujących klarytromycynę lub telitromycynę, dawkę lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w 1. tyg. leczenia należy zmniejszyć.
Ze względu na indukcję CYP3A przez lumakaftor zmniejszeniu może ulec stężenie i w konsekwencji osłabić działanie równolegle stosowanej klarytromcyny lub telitromycyny. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego antybiotyku, np. azytromycyny.

Erytromycyna
Ze względu na hamowanie CYP3A przez erytromycynę, w przypadku równoległego stosowania, zwiększeniu może ulec stężenie iwakaftoru, bez zmiany ekspozycji na lumakaftor. Nie zaleca się dostosowywania dawkowania.
Ze względu na indukcję CYP3A przez lumakaftor zmniejszeniu może ulec stężenie i w konsekwencji osłabić działanie równolegle stosowanej erytromycyny. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego antybiotyku, np. azytromycyny.

Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina
Karbamazepina, fenobarbital i fenytoina mogą indukować CYP3A i w konsekwencji zmniejszać stężenie oraz osłabiać działanie równolegle stosowanego iwakaftoru, bez znaczącego wpływu na ekspozycję na lumakaftor. Lumakaftor może indukować CYP3A i zmniejszać stężenie oraz osłabiać działanie równolegle stosowanych karbamazepiny, fenobarbitalu lub fenytoiny. Nie zaleca się równoległego stosowania.

Itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol
Itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol mogą hamować CYP3A i w konsekwencji zwiększać stężenie oraz nasilać działanie równolegle stosowanego iwakaftoru, bez znaczącego wpływu na ekspozycję na lumakaftor. Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, jeżeli podawanie wymienionych leków przeciwgrzybiczych rozpoczyna się u pacjentów aktualnie przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. Rozpoczynając stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów aktualnie przyjmujących wymienione leki przeciwgrzybicze, dawkę lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w 1. tyg. leczenia należy zmniejszyć.
Lumakaftor może indukować CYP3A i zmniejszać stężenie oraz osłabiać działanie równolegle stosowanego itrakonazolu, ketokonazolu lub worykonazolu. Lumakaftor może indukować UGT i zmniejszać stężenie oraz osłabiać działanie równolegle stosowanego pozakonazolu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami przeciwgrzybiczymi, a jeśli takie postepowanie jest konieczne, chorych należy ściśle monitorować w celu wykrycia możliwych zakażeń grzybiczych występujących mimo leczenia przeciwgrzybiczego.

Flukonazol
Flukonazol może hamować CYP3A i w konsekwencji zwiększać stężenie oraz nasilać działanie równolegle stosowanego iwakaftoru, bez znaczącego wpływu na ekspozycję na lumakaftor. Nie zaleca się dostosowywania dawki.
Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na flukonazol, a w konsekwencji zmniejszać jego skuteczność. Konieczne może być zastosowanie większych dawek flukonazolu.

Ibuprofen
Ibuprofen nie wpływa na ekspozycję na równolegle stosowany lumakaftor z iwakaftorem. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na ibuprofen i w konsekwencji zmniejszać jego skuteczność. Konieczne może być zwiększenie dawki ibuprofenu.

Ryfabutyna, ryfampicyna, ryfapentyna
Ze względu na indukcję CYP3A przez ryfabutynę, ryfampicynę lub ryfapentynę stężenie równolegle stosowanego iwakaftoru może się zmniejszyć, a działanie ulec osłabieniu. Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenie lumakaftoru. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi antybiotykami przeciwprątkowymi.
Lumakaftor może indukować CYP3A i zmniejszać stężenie oraz osłabiać działanie równolegle stosowanej ryfabutyny. W przypadku równoległego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem i ryfabutyny może być konieczne zwiększenie dawki antybiotyku przeciwprątkowego. Nie stwierdzono istotnego wpływu lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem na stężenie ryfampicyny i ryfapentyny.

Midazolam, triazolam
Midazolam i triazolam nie zmieniają ekspozycji na równolegle stosowane skojarzenie lumakaftoru z iwakaftorem.
Ze względu na indukcję CYP3A przez lumakaftor, w przypadku równoległego stosowania midazolamu lub triazolamu z lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem, ekspozycja na pochodną benzodiazepiny oraz jej skuteczność działania mogą się zmniejszyć.

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne (w tym środki podawane p.o., w postaci wstrzyknięć, transdermalnie lub w postaci implantów), co może zmniejszać ich skuteczność i dlatego nie można uważać ich za skuteczna metodę antykoncepcji.

Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimus (stosowane po przeszczepieniu narządu) nie wpływają na stężenie równolegle przyjmowanego lumakaftoru z iwakaftorem.
Nie przeprowadzono badań stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów po przeszczepieniu narządu. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, ze względu na indukowanie CYP3A przez lumakaftor, może zmniejszać ekspozycję na wymienione leki immunosupresyjne i w konsekwencji zmniejszać ich skuteczność. Nie zaleca się równoległego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z tymi lekami.

Inhibitory pompy protonowej (IPP)
Esomeprazol, lanzoprazol i omeprazol nie wpływają na stężenie równolegle przyjmowanego lumakaftoru z iwakaftorem.
Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, ze względu na indukowanie CYP3A oraz CYP2C19 przez lumakaftor może zmniejszać ekspozycję na wymienione IPP i w konsekwencji zmniejszać ich skuteczność. Konieczne może być zwiększenie dawki IPP.

Ziele dziurawca zwyczajnego
W przypadku równoległego stosowania z zielem dziurawca zwyczajnego (induktor CYP3A), ekspozycja na lumakaftor nie ulega istotnej zmianie, natomiast ekspozycja iwakaftor może się zmniejszyć, co w konsekwencji może zmniejszać skuteczność lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Digoksyna
Digoksyna nie wpływa na stężenie równolegle podawanych lumakaftoru lub iwakaftoru, stosowanych w skojarzeniu.
Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, poprzez wpływ na glikoproteinę P, może zwiększać lub zmniejszać ekspozycję na digoksynę. Stężenie digoksyny w surowicy należy kontrolować, a jej dawkę należy stopniowo zwiększać, aż do osiągnięcia pożądanego działania klinicznego.

Dabigatran
Dabigatran nie wpływa na stężenie równolegle podawanych lumakaftoru lub iwakaftoru, stosowanych w skojarzeniu.
Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, poprzez wpływ na glikoproteinę P, może zwiększać lub zmniejszać ekspozycję na dabigatran. W przypadku równoległego stosowania z lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem uzasadnione jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Konieczne może być dostosowanie dawki dabigatranu.

Warfaryna
Warfaryna nie wpływa na stężenie równolegle podawanych lumakaftoru lub iwakaftoru, stosowanych w skojarzeniu.
Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, ze względu na możliwe indukowanie lub hamowanie CYP2C19 przez lumakaftor może wpływać na ekspozycję na warfarynę. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie warfaryny i lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, należy kontrolować wartość INR.

Citalopram, escitalopram, sertralina
Citalopram, escitalopram i sertralina nie wpływają na stężenie równolegle przyjmowanego lumakaftoru z iwakaftorem.
Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, ze względu na indukowanie CYP3A oraz CYP2C19 przez lumakaftor, może zmniejszać ekspozycję na wymienione leki przeciwdepresyjne i w konsekwencji zmniejszać ich skuteczność. Konieczne może być zwiększenie dawki leku przeciwdepresyjnego.

Bupropion
Bupropion nie wpływa na stężenie równolegle przyjmowanego lumakaftoru z iwakaftorem.
Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, ze względu na indukowanie CYP2B6 przez lumakaftor, może zmniejszać ekspozycję na bupropion i w konsekwencji zmniejszać jego skuteczność. Konieczne może być zwiększenie dawki bupropionu.

Metyloprednizolon, prednizon
Metyloprednizolon i prednizon nie wpływają na stężenie równolegle przyjmowanego lumakaftoru z iwakaftorem.
Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, ze względu na indukowanie CYP3A przez lumakaftor, może zmniejszać ekspozycję na wymienione kortykosterydy i w konsekwencji zmniejszać ich skuteczność. Konieczne może być zwiększenie dawek wymienionych kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym.

Ranitydyna
Ranitydyna nie wpływa na stężenie równolegle podawanych lumakaftoru lub iwakaftoru, stosowanych w skojarzeniu.
Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, poprzez wpływ na glikoproteinę P, może zwiększać lub zmniejszać ekspozycję na ranitydynę. Konieczne może być dostosowanie dawki ranitydyny.

Repaglinid
Repaglinid nie wpływa na stężenie równolegle przyjmowanego lumakaftoru z iwakaftorem.
Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, ze względu na indukowanie CYP3A oraz CYP2C8 przez lumakaftor, może zmniejszać ekspozycję na repaglinid i w konsekwencji zmniejszać jego skuteczność. Konieczne może być zwiększenie dawki repaglinidu.

Testy na obecność THC
U pacjentów leczonych skojarzeniem lumakaftoru i iwakaftoru odnotowywano przypadki fałszywie dodatnich wyników badań przesiewowych moczu na obecność tetrahydrokannabinolu (THC). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnej metody do potwierdzenia wyników.

Działania niepożądane - Iwakaftor + lumakaftor

Ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży na ogół pokrywa się z profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą: duszność (14,0%) , biegunka (11,0%) oraz nudności (10,2%). Ciężkie działania niepożądane obejmowały objawy ze strony wątroby i dróg żółciowych, np. zwiększoną aktywność aminotransferaz (0,5%), cholestatyczne zapalenie wątroby (0,3%) oraz encefalopatię wątrobową (0,1%).

Bardzo często: zapalenie nosogardła, ból głowy, zawroty głowy, niedrożność nosa, duszność, kaszel produktywny, zwiększona ilość plwociny, ból w jamie brzusznej, ból w nadbrzuszu, biegunka, nudności, bakterie w plwocinie.

Często: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie błony śluzowej nosa, ból ucha, dyskomfort w uchu, szumy uszne, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenie przedsionkowe, nieprawidłowe oddychanie, ból jamy ustnej i gardła, niedrożność zatok, wyciek z nosa, rumień gardła, skurcz oskrzeli, wzdęcia, wymioty, zwiększenie aktywności AST i ALT, wysypka, obfite krwawienie miesiączkowe, brak miesiączki, zbyt częsta miesiączka, zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia brodawek sutkowych, ból brodawki sutkowej, rzadkie miesiączkowanie, zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi.

Niezbyt często: nadciśnienie tętnicze, encefalopatia wątrobowa, niedrożność przewodu słuchowego, cholestatyczne zapalenie wątroby, podwyższone ciśnienie tętnicze.

Z nieznaną częstością: depresja.

Przedawkowanie
Działania niepożądane, które wystąpiły z częstotliwością większą o ≥5%, po zastosowaniu dawek większych niż terapeutyczne, w porównaniu do czasu stosowania dawek terapeutycznych, to ból głowy, uogólniona wysypka oraz zwiększona aktywność aminotransferaz.
Brak swoistego antidotum. Leczenie objawowe i podtrzymujące.

Ciąża i laktacja - Iwakaftor + lumakaftor

Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach lumakaftoru i iwakaftoru nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój płodu i reprodukcję, natomiast występowało ono w przypadku zastosowania dawek iwakaftoru szkodliwych dla matki. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u kobiet w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego leku.

Karmienie piersią
Ograniczone dane wskazują, że iwakaftor i lumakaftor przenikają do pokarmu kobiecego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu leku na organizm dziecka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Iwakaftor + lumakaftor

P.o., z posiłkiem zawierającym tłuszcze, zachowując ok. 12 h odstępu pomiędzy dawką poranną i wieczorną; tabl. należy przyjmować w całości, granulat należy wymieszać z łyżeczką (5 ml) miękkiego pokarmu lub płynu o temp. nie większej niż pokojowa (np. puree z owoców, jogurt, mleko, soki) i spożyć w ciągu 1 h od przygotowania. U pacjentów w wieku ≥6 lat należy stosować preparat w postaci tabletek, u dzieci w wieku <6 lat – w postaci granulatu.

Dorośli i dzieci w wieku ≥12 lat. 400 mg lumakaftoru + 250 mg iwakaftoru (2 tabl. 200 mg + 125 mg) co 12 h.

Dzieci w wieku 6–<12 lat. 200 mg lumakaftoru + 250 mg iwakaftoru (2 tabl. 100 mg + 125 mg) co 12 h.

Dzieci w wieku 2–5 lat. <14 kg mc. – 100 mg lumakaftoru + 125 mg iwakaftoru co 12 h; ≥14 kg mc. – 150 mg lumakaftoru + 188 mg iwakaftoru co 12 h.

Dzieci w wieku od 1 roku do <2 lat. 7–<9 kg mc. – 75 mg lumakaftoru + 94 mg iwakaftoru co 12 h; 9–<14 kg mc. – 100 mg lumakaftoru + 125 mg iwakaftoru co 12 h; ≥14 kg mc. – 150 mg lumakaftoru + 188 mg iwakaftoru co 12 h.

W przypadku pominięcia dawki, jeśli od planowego czasu przyjęcia pominiętej dawki minęło nie więcej niż 6 h, należy jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie leku według dotychczasowego schematu; jeśli minęło >6 h od standardowej pory przyjęcia dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze; nie należy przyjmować podwójnej dawki.

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u osób przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A.
W przypadku rozpoczynania leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem u osób przyjmujących silne inhibitory CYP3A, aby umożliwić efekt indukcji lumakaftoru w jego stanie stacjonarnym, przez 1. tydzień leczenia należy przyjmować mniejsze dawki: dorośli i dzieci w wieku ≥12 lat 1 tabl. 200 mg + 125 mg 1 ×/d; dzieci w wieku 6–<12 lat 1 tabl. 100 mg + 125 mg 1 ×/d; dzieci w wieku 2–5 lat <14 kg mc. 1 sasz. 100 mg + 125 mg co 2. dzień; ≥14 kg mc. 1 sasz. 150 mg + 188 mg co 2. dzień; dzieci w wieku od 1 roku do <2 lat 7–<9 kg mc. 1 sasz. 75 mg + 94 mg co 2. dzień; 9–<14 kg mc. 1 sasz. 100 mg + 125 mg co 2. dzień; ≥14 kg mc. 1 sasz. 150 mg + 188 mg co 2. dzień. Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując standardowe dawkowanie. Takie samo postępowanie należy zastosować w przypadku przerwania stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem na >7 dni, gdy następnie wznawia się leczenie w trakcie przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A.

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby; u osób z ciężką niewydolnością nerek należy zachować ostrożność. Szczegółowe informacje dotyczące modyfikacji dawkowania w przypadku zaburzeń czynności wątroby – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Uwagi dla Iwakaftor + lumakaftor

Iwakaftor, powodując zawroty głowy, może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których w trakcie przyjmowania leku wystąpią zawroty głowy, należy poradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu, aż objawy ustąpią.

Preparaty na rynku polskim zawierające iwakaftor + lumakaftor