Emicizumab

Działanie - Emicizumab

Mechanizm działania
Emicizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, zmodyfikowaną immunoglobuliną G4, o budowie bispecyficznego przeciwciała. Stanowi łącznik pomiędzy aktywowanym czynnikiem IX a czynnikiem X, w celu odtworzenia czynności brakującego czynnika VIIIa, który jest niezbędny dla skutecznej hemostazy. Emicizumab nie posiada strukturalnego związku ani zgodności sekwencji z czynnikiem VIII i jako taki nie wywołuje ani nie nasila powstawania bezpośrednich inhibitorów czynnika VIII.
Profilaktyczne podawanie emicizumabu skraca czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) i zawyża aktywność czynnika VIII (ocenianą metodą chromogenną z użyciem ludzkich czynników krzepnięcia). Te dwa markery farmakodynamiczne nie odzwierciedlają prawdziwego hemostatycznego działania emicizumabu in vivo (aPTT jest nadmiernie skrócony, a aktywność czynnika VIII może być zawyżona), jednak względnie wskazują na prokoagulacyjne działanie emicizumabu.
W analizach wewnątrzosobniczych w badaniach klinicznych, profilaktyka emicizumabem powodowała statystycznie istotną redukcję (68 %) częstości krwawień dotyczącą leczonych krwawień w porównaniu z wcześniejszą profilaktyką preparatami czynnika VIII, a także statystycznie istotną i klinicznie znaczącą redukcję (79%) częstości krwawień dotyczącą leczonych krwawień w porównaniu z wcześniejszą profilaktyką lekiem omijającym, udokumentowanymi w badaniach nieinterwencyjnych przed włączeniem do badań klinicznych. Wykazano także, że cotygodniowa profilaktyka emicizumabem spowodowała klinicznie istotną (98%) redukcję występowania leczonych krwawień u dzieci w wieku <12 lat, które otrzymywały ten lek co najmniej przez 12 tyg., w porównaniu z częstością krwawień u tych pacjentów odnotowaną w badaniu nieinterwencyjnym przed włączeniem do badania klinicznego. Na podstawie ograniczonych danych nie ma dowodów sugerujących występowanie różnic w skuteczności lub bezpieczeństwie stosowania u pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu do młodszych dorosłych.

Farmakokinetyka
U pacjentów z hemofilią A po podaniu 1. dawki farmakokinetyka emicizumabu była proporcjonalna do dawki leku, w zakresie 0,3–6 mg/kg mc. Po podaniu s.c. pacjentom z hemofilią A, okres półtrwania fazy absorpcji wyniósł 1,6 dnia. U osób zdrowych bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu s.c. dawki 1 mg/kg mc. mieściła się w zakresie 80,4–93,1%, w zależności od miejsca wstrzyknięcia. Podobne parametry farmakokinetyczne obserwowano po podaniu s.c. w brzuch, górną część ramienia i udo. Nie badano metabolizmu emicizumabu. Przeciwciała IgG są głównie katabolizowane w mechanizmie proteolizy lizosomalnej, a następnie usuwane z organizmu lub ponownie przez niego wykorzystywane. Po podaniu i.v. dawki 0,25 mg/kg mc. osobom zdrowym, średni t_1/2 w fazie końcowej wyniósł 26,7 dnia. Po podaniu s.c. pojedynczej dawki osobom zdrowym t_1/2 w fazie eliminacji wyniósł ok. 28-35 dni, a po podaniu s.c. wielokrotnych dawek pacjentom z hemofilią A, pozorny t_1/2 w fazie eliminacji wyniósł 26,8 dni.
Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę emicizumabu u dzieci i młodzieży. U osób w wieku ≥65 lat względna dostępność biologiczna zmniejszyła się w porównaniu do młodszych dorosłych, ale nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce emicizumabu pomiędzy pacjentami w wieku <65 lat a pacjentami w wieku ≥65 lat. Analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzone u pacjentów z hemofilią A wykazały, że rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę emicizumabu. Na podstawie modeli farmakokinetycznych stwierdzono, że rzadsze dawkowanie u pacjentów z hipoalbuminemią i zbyt małą w stosunku do wieku masą ciała, powoduje mniejszą ekspozycję na emicizumab. Tacy pacjenci nie zostali włączeni do badań klinicznych, jednak symulacje wskazują, że nadal mogliby odnieść korzyści z leczenia emicizumabem. Łagodne zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na farmakokinetykę emicizumabu. Wpływ umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę emicizumabu nie został określony. Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na farmakokinetykę emicizumabu, brak jest danych dotyczących stosowania emicizumabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Wskazania do stosowania - Emicizumab

Profilaktyka epizodów krwawienia u pacjentów z hemofilią A
Rutynowa profilaktyka, we wszystkich grupach wiekowych, epizodów krwawienia u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII) z inhibitorami czynnika VIII albo bez inhibitorów czynnika VIII, u których występuje ciężka (czynnik VIII <1%) lub umiarkowana postać choroby (czynnik VIII <1% i ≤5%) z ciężkim fenotypem krwotocznym.

Przeciwwskazania stosowania - Emicizumab

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Identyfikowalność
Aby poprawić identyfikowalność leków biologicznych, należy odnotować w dokumentacji pacjenta nazwę i numer serii podanego preparatu.

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących emicizumab odnotowano przypadki mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), po podaniu łącznej dawki średnio >100 j./kg mc./d koncentratu aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) przez ≥24 h. Postępowanie w przypadku zdarzeń TMA obejmowało leczenie objawowe z zastosowaniem plazmaferezy i hemodializy lub bez niej. Objawy świadczące o poprawie obserwowano po upływie 1 tyg. po odstawieniu aPCC i przerwaniu podawania emicizumabu. Tak szybka poprawa różni się od typowego przebiegu klinicznego obserwowanego w atypowym zespole hemolityczno-mocznicowym oraz klasycznych TMA, takich jak zakrzepowa plamica małopłytkowa. Stwierdzono, że pacjent, który wznowił stosowanie leku po ustąpieniu TMA, nadal był bezpiecznie leczony.
Pacjentów leczonych emicizumabem należy monitorować pod kątem wystąpienia TMA podczas stosowania aPCC. Lekarz powinien natychmiast odstawić aPCC i przerwać leczenie emicizumabem w przypadku wystąpienia objawów klinicznych lub stwierdzenia odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych, świadczących o TMA, a następnie wdrożyć odpowiednie postępowanie w zależności od wskazań klinicznych. Lekarze i pacjenci lub ich opiekunowie powinni dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego ze wznowieniem profilaktyki emicizumabem po całkowitym ustąpieniu TMA. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem TMA (np. z TMA w historii medycznej lub w wywiadzie rodzinnym) lub tych, którzy otrzymują równolegle leki znane jako czynniki ryzyka rozwoju TMA (np. cyklosporyna, chinina, takrolimus).

Epizody zakrzepowo-zatorowe związane ze stosowaniem emicizumabu i aPCC
W badaniu klinicznym, u pacjentów leczonych emicizumabem obserwowano występowanie poważnych zdarzeń zakrzepowych, po podaniu łącznej dawki średnio >100 j./kg mc./d aPCC przez ≥24 h. Żaden z tych przypadków nie wymagał leczenia przeciwzakrzepowego. Po odstawieniu aPCC i przerwaniu podawania emicizumabu w ciągu 1 mies. obserwowano poprawę stanu klinicznego lub ustąpienie tych zdarzeń. Pacjenci leczeni emicizumabem powinni być monitorowani pod kątem wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych, podczas leczenia aPCC. Lekarz powinien natychmiast odstawić aPCC i przerwać leczenie emicizumabem w przypadku wystąpienia objawów klinicznych, odchyleń w wynikach badań obrazowych lub laboratoryjnych świadczących o wystąpieniu epizodów zakrzepowych oraz wdrożyć odpowiednie postępowanie w zależności od wskazań klinicznych. Lekarze i pacjenci lub ich opiekunowie powinni dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego ze wznowieniem profilaktyki emicizumabem po całkowitym ustąpieniu epizodu zakrzepowego.

Stosowanie leków omijających u pacjentów leczonych emicizumabem
Stosowanie leków omijających należy zakończyć 1 dzień przed rozpoczęciem leczenia emicizumabem. Jeśli ich stosowanie jest konieczne podczas podawania emicizumabu, należy omówić z pacjentem lub jego opiekunem dawkowanie i harmonogram przyjmowania tych leków. Emicizumab zwiększa aktywność prokoagulacyjną osocza, więc konieczna może być mniejsza dawka leku omijającego niż stosowana bez podawania emicizumabu. Dawka i czas trwania leczenia lekiem omijającym zależą od miejsca i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Należy unikać stosowania aPCC, chyba, że inne opcje leczenia nie są dostępne. Jeśli pacjent leczony emicizumabem ma wskazania do stosowania aPCC, dawka początkowa nie powinna być >50 j./kg mc. i zaleca się monitorowanie parametrów laboratoryjnych (w tym: monitorowanie parametrów wydolności nerek, oznaczenie płytek krwi i ocena parametrów krzepnięcia krwi pod kątem wystąpienia zakrzepicy). Jeśli krwawienie nie zostanie opanowane za pomocą dawki początkowej aPCC do 50 j./kg mc., dodatkowe dawki powinny być podawane pod nadzorem medycznym z uwzględnieniem monitorowania laboratoryjnego pod kątem rozpoznania TMA lub epizodów zakrzepowo-zatorowych i weryfikacji krwawień przed podaniem powtórnej dawki. Całkowita dawka aPCC nie powinna być >100 j./kg mc. w pierwszych 24 h leczenia. Rozważając leczenie aPCC w dawkach przekraczających dawkę maks. w pierwszych 24 h, należy dokonać starannej oceny stosunku ryzyka wystąpienia TMA i zdarzeń zakrzepowo-zatorowych względem ryzyka związanego z wystąpieniem krwawienia. W badaniach klinicznych nie obserwowano przypadków TMA lub epizodów zakrzepowych u pacjentów otrzymujących leczenie emicizumabem, u których stosowano jedynie rekombinowany czynnik VIIa. Należy stosować się do wskazówek dotyczących dawkowania leku omijającego przez co najmniej 6 mies. od zakończenia leczenia emicizumabem.

Immunogenność
Podobnie jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia reakcji immunologicznej na emicizumab. W zbiorczych badaniach klinicznych u 4,9% badanych pacjentów badania na obecność przeciwciał przeciwko emicizumabowi dały wynik pozytywny. U 2,6% przeciwciała przeciwko emicizumabowi wykazywały działanie neutralizujące w warunkach in vitro, a u 0,5% pacjentów obserwowano zmniejszone stężenie emicizumabu w osoczu. U 0,1%, wraz z przeciwciałami neutralizującymi przeciwko emicizumabowi i zmniejszonym stężeniem emicizumabu w osoczu wystąpiła utrata skuteczności po 5 tyg. leczenia i leczenie emicizumabem zakończono. Profil bezpieczeństwa emicizumabu był podobny u pacjentów z przeciwciałami przeciwko emicizumabowi (w tym przeciwciałami neutralizującymi) i u pacjentów bez takich przeciwciał. Pacjenci z klinicznymi objawami utraty skuteczności leku (np. zwiększenie częstości występowania przebijających zdarzeń krwotocznych) powinni być niezwłocznie poddani ocenie etiologicznej, a w przypadku podejrzenia przeciwciał neutralizujących przeciwko emicizumabowi należy rozważyć inne możliwości leczenia.

Wyniki badań laboratoryjnych
Laboratoryjne testy krzepnięcia oparte na wewnątrzpochodnej aktywacji krzepnięcia, takie jak czas krzepnięcia po aktywacji (ACT) oraz czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT), mierzą całkowity czas krzepnięcia, w tym czas potrzebny do aktywacji czynnika VIII do VIIIa przez trombinę. Takie testy pokazują wyraźnie skrócony czas krzepnięcia pod wpływem emicizumabu, który nie wymaga aktywacji przez trombinę. Nadmiernie skrócony czas wewnątrzpochodnej aktywacji krzepnięcia będzie następnie zakłócał wyniki wszystkich testów pojedynczych czynników wykonywanych w oparciu o aPTT, takich jak oznaczenie aktywności czynnika VIII metodą jednostopniową. Jednak badania pojedynczych czynników metodą chromogenną lub immunologiczną nie podlegają wpływowi emicizumabu i mogą być stosowane w celu oceny parametrów krzepnięcia podczas leczenia. Testy badające aktywność czynnika VIII metodą chromogenną mogą być przeprowadzane z użyciem ludzkich lub bydlęcych białek krzepnięcia. Testy zawierające ludzkie czynniki krzepnięcia reagują z emicizumabem i mogą przeszacowywać kliniczne działanie hemostatyczne emicizumabu, natomiast testy zawierające bydlęce czynniki krzepnięcia są niewrażliwe na emicizumab i mogą być stosowane w celu monitorowania aktywności czynnika VIII, zarówno endogennego, jak i podawanego w infuzji lub w celu oznaczania inhibitorów anty-FVIII. Emicizumab zachowuje aktywność w obecności inhibitorów skierowanych przeciwko czynnikowi VIII i dlatego może powodować fałszywie ujemne wyniki testu Bethesda oceniającego funkcjonalne zahamowanie czynnika VIII. Można natomiast używać chromogennego testu Bethesda w oparciu o czynnik VIII pochodzenia bydlęcego, który jest niewrażliwy na działanie emicizumabu.
U pacjentów otrzymujących emicizumab wyniki laboratoryjnych parametrów krzepnięcia oparte na ocenie wewnątrzpochodnej drogi aktywacji nie powinny być wykorzystywane do monitorowania działania tego leku, ustalania dawkowania w celu zastąpienia czynnika, leczenia przeciwzakrzepowego lub oznaczania miana inhibitorów czynnika VIII. Należy zachować ostrożność, jeśli stosowane są laboratoryjne testy krzepnięcia oparte na ocenie wewnątrzpochodnej drogi aktywacji, ponieważ błędna interpretacja ich wyników może prowadzić do nieskutecznego leczenia pacjentów z epizodami krwawień, co potencjalnie może skutkować wystąpieniem poważnych lub zagrażających życiu krwawień. Z uwagi na długi t_1/2 emicizumabu, wpływ na badania krzepnięcia może utrzymywać się do 6 mies. po przyjęciu ostatniej dawki.

Stosowanie u dzieci
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci w wieku <1 roku. W związku z dynamicznie rozwijającym się układem hemostazy u noworodków i dzieci, przy dokonywaniu oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenia, w tym potencjalnego ryzyka zakrzepicy (np. zakrzepica związana z cewnikiem ośrodkowym żylnym), powinny być brane pod uwagę względne stężenia białek pro- i antykoagulujących.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie przeprowadzono badania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności emicizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Postępowanie w okresie okołooperacyjnym
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność emicizumabu nie były formalnie oceniane w warunkach zabiegów chirurgicznych. Pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych byli poddawani koniecznym zabiegom chirurgicznym bez przerywania profilaktyki emicizumabem. Jeśli w okresie okołooperacyjnym wymagane jest podanie leków omijających lub czynnika VIII, należy dawkować te leki zgodnie z odpowiednimi wytycznymi dotyczącymi ich równoległego podawania z emicizumabem.

Indukcja tolerancji immunologicznej
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność emicizumabu u pacjentów otrzymujących trwającą indukcję tolerancji immunologicznej nie zostały ustalone, brak odpowiednich danych klinicznych.

Interakcje - Emicizumab

Nie przeprowadzono odpowiednich lub dobrze kontrolowanych badań interakcji z emicizumabem.

aPCC i czynniki krzepnięcia
Doświadczenia dotyczące jednoczesnego podawania leków przeciwfibrynowych z aPCC lub rekombinowanym czynnikiem VIIa (rFVIIa) u pacjentów otrzymujących emicizumab jest ograniczone. Należy rozważyć możliwość wystąpienia zdarzeń zakrzepowych, gdy ogólnoustrojowe leki przeciwfibrynolityczne są stosowane w skojarzeniu z aPCC lub rFVIIa u pacjentów otrzymujących emicizumab. Doświadczenie kliniczne wskazuje na występowanie interakcji lekowych pomiędzy emicizumabem a aPCC. Doświadczenia przedkliniczne sugerują prawdopodobieństwo wystąpienia nadmiernej krzepliwości przy stosowaniu rFVIIa lub czynnika VIII jednocześnie z emicizumabem.
Emicizumab zwiększa zdolności prokoagulacyjne osocza, dlatego dawka czynnika VIIa lub VIII wymagana do uzyskania hemostazy może być mniejsza niż gdy nie stosuje się profilaktyki emicizumabem. W przypadku wystąpienia powikłań zakrzepowych, w zależności od wskazań klinicznych, należy rozważyć zaprzestanie podawania czynnika VIIa lub VIII i przerwać podawanie emicizumabu, a dalsze postępowanie dostosować do indywidualnego stanu klinicznego pacjenta. Decyzja o modyfikacji leczenia powinna uwzględniać t_1/2 leków; przerwanie stosowania emicizumabu może nie mieć natychmiastowego skutku klinicznego. Monitorowanie czynnika VIII metodą chromogenną może być pomocne przy stosowaniu czynników krzepnięcia, można również rozważyć testy w kierunku zakrzepicy.

Niezgodności farmaceutyczne
Nie należy mieszać preparatu emicizumabu z preparatami innych leków, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Działania niepożądane - Emicizumab

Najcięższymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych były mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) i epizody zakrzepowe, w tym zakrzepica zatoki jamistej i zakrzepica żył powierzchownych współwystępująca z martwicą skóry. Łącznie w badaniach klinicznych u 0,7% badanych pacjentów otrzymujących emicizumab zaprzestano podawania leku z powodu działań niepożądanych, którymi były TMA, martwica skóry z współistniejącym zakrzepowym zapaleniem żył powierzchownych oraz ból głowy.
Profil bezpieczeństwa stosowania był na ogół spójny u niemowląt, dzieci, młodzieży i dorosłych.

Bardzo często: ból głowy, ból stawów, reakcja w miejscu wstrzyknięcia.

Często: biegunka, pokrzywka, wysypka, ból mięśni, gorączka.

Niezbyt często: mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowe zapalenie żył powierzchniowych, zakrzepica zatoki jamistej, martwica skóry, obrzęk naczynioruchowy, zmniejszenie odpowiedzi na zastosowane leczenie objawiające się zwiększeniem częstości występowania krwawień przebijających przy zmniejszającym się stężeniu emicizumabu (w przypadku wystąpienia przeciwciał neutralizujących przeciwko emicizumabowi).

Przedawkowanie
Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania emicizumabu jest ograniczone. Przypadkowe przedawkowanie może skutkować nadmierną krzepliwością. Pacjenci, u których doszło do przypadkowego przedawkowania powinni być ściśle monitorowani.

Ciąża i laktacja - Emicizumab

Ciąża
Nie przeprowadzono badań klinicznych ze stosowaniem emicizumabu u kobiet w ciąży ani badań dotyczących wpływu na reprodukcję u zwierząt. Nie wiadomo czy emicizumab może powodować uszkodzenia płodu, gdy jest podawany kobietom ciężarnym lub czy może wpływać na zdolności reprodukcyjne. Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące emicizumab powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 mies. po jego zakończeniu. Lek należy stosować podczas ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu, pamiętając o tym, że ryzyko zakrzepicy zwiększa się podczas ciąży i po porodzie oraz, że niektóre powikłania ciąży wiążą się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC).

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy emicizumab przenika do pokarmu kobiecego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ emicizumabu na laktację lub jego obecność w mleku kobiecym, jednak wiadomo, że ludzkie IgG przenikają do pokarmu kobiecego. Należy zdecydować, czy zakończyć karmienie piersią, czy zakończyć lub czasowo wstrzymać leczenie emicizumabem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Emicizumab

Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii lub zaburzeń krzepnięcia.

Dzień przed rozpoczęciem stosowania preparatu należy zaprzestać podawania (także w rutynowej profilaktyce) leków omijających (np. aPCC i rFVIIa), natomiast profilaktykę czynnikiem VIII można kontynuować przez pierwsze 7 dni leczenia emicizumabem.

Dorośli i dzieci
S.c. w brzuch, zewnętrzną górną część ramion i uda; nie należy podawać >2 ml roztworu w jednym wstrzyknięciu. Zalecana dawka wynosi 3 mg/kg mc. 1 ×/tydz. przez 4 tyg. (dawka nasycająca), następnie dawka podtrzymująca 1,5 mg/kg mc. 1 ×/tydz. albo 3 mg/kg mc. co 2 tyg., albo 6 mg/kg mc. co 4 tyg. Schemat leczenia dawkami podtrzymującymi należy wybrać mając na uwadze jak najlepsze przestrzeganie schematu leczenia. Lek jest przeznaczony do długotrwałego stosowania. Nie zaleca się dostosowywania dawki podczas leczenia.

Pominięcie dawki
Jeśli pacjent pominie dawkę, należy zalecić, by przyjął ją jak najszybciej, najpóźniej do 1 dnia przed dniem podania kolejnej dawki, którą należy już przyjąć według wcześniejszego harmonogramu. Pacjent nie powinien przyjmować 2 dawek tego samego dnia.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Nie ma konieczności modyfikacji dawki w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek i/lub wątroby.

Noworodki i niemowlęta
Brak badań dotyczących stosowania u dzieci w wieku <1 roku.

Uwagi dla Emicizumab

Emicizumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające emicizumab