Guselkumab

Działanie - Guselkumab

Mechanizm działania
Guselkumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1λ, wytworzonym w komórkach jajnika chomika chińskiego z wykorzystaniem technik rekombinacji DNA. Wybiórczo oraz z dużą swoistością i powinowactwem wiąże się z IL-23, która jest cytokiną regulacyjną, wpływającą na różnicowanie, rozprzestrzenianie i przeżycie podgrup limfocytów T (np. Th17 i Tc17) oraz komórek odpowiedzi nieswoistej, które są źródłem cytokin efektorowych, w tym IL-17A, IL-17F i IL-22, będących mediatorami reakcji zapalnej. Blokując wiązanie IL-23 z jej receptorem, guselkumab hamuje zależną od IL-23 sygnalizację międzykomórkową i uwalnianie cytokin prozapalnych. U pacjentów z łuszczycą plackowatą stężenie IL-23 w skórze jest zwiększone. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego i Crohna stężenie IL-23 jest zwiększone w tkance okrężnicy. In vitro guselkumab hamuje aktywność biologiczną IL-23 przez blokowanie jej interakcji z receptorem IL-23 na powierzchni komórki, przerywając pośrednictwo IL-23 w szlaku sygnałowym, aktywacji i kaskadach cytokin. Guselkumab wykazuje działanie kliniczne w łuszczycy plackowatej, łuszczycowym zapaleniu stawów, wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego oraz chorobie Leśniowskiego i Crohna na skutek blokowania szlaków IL-23. Wykazano że komórki mieloidalne, prezentujące receptor Fc-gamma 1 (CD64), są głównym źródłem IL-23 w tkankach objętych stanem zapalnym w łuszczycy, wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i chorobie Leśniowskiego i Crohna. In vitro guselkumab blokował IL-23 i wiązał się z CD64. Wyniki te wskazują, że guselkumab może neutralizować IL-23 w komórkowym źródle stanu zapalnego. W badaniach 1. fazy guselkumab zmniejszał ekspresję genów szlaków IL-23/Th17 i profile ekspresji genów związanych z łuszczycą plackowatą oraz poprawiał cechy histologiczne łuszczycy, w tym zmniejszał grubość naskórka i ilość limfocytów T. Lek zmniejszał również stężenie IL-17A, IL-17F i IL-22 w osoczu. U osób z łuszczycowym zapaleniem stawów w badaniach 3. fazy guselkumab zmniejszał zwiększone stężenie białek ostrej fazy (CRP, amyloidu), IL-6 oraz cytokin efektorowych Th17 (IL-17A, IL-17F i IL-22). U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego i Crohna, leczenie guselkumabem prowadziło do zmniejszenia stężenia markerów stanu zapalnego, w tym CRP i kalprotektyny w kale w 12. tyg. indukcji, które utrzymywało się przez rok leczenia podtrzymującego. Stężenia białek IL-17A, IL-22 i IFNγ w surowicy zmniejszyły się już w 4. tyg., a dalsze zmniejszenie utrzymywało się do 12. tyg. indukcji. Guselkumab zmniejszył również stężenia RNA IL-17A, IL-22 i IFNγ w biopsji błony śluzowej okrężnicy w 12. tyg.

Farmakokinetyka
U zdrowych osób t_max guselkumabu po podaniu s.c. pojedynczej dawki 100 mg wynosi 5,5 dnia, a bezwzględna dostępność biologiczna ok. 49%. Stężenie leku osiąga stan stacjonarny w ciągu 20 tyg. Metabolizm leku nie został dokładnie poznany; przypuszcza się jednak, że guselkumab ulega rozkładowi na mniejsze peptydy i aminokwasy za pośrednictwem odpowiednich szlaków katabolicznych, w taki sam sposób jak endogenne IgG. Średni t_1/2 wynosi ok. 17 dni u osób zdrowych, 15–18 dni u chorych na łuszczycę i ok. 17 dni u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego i Crohna. Farmakokinetyka leku jest w przybliżeniu liniowa.

Wskazania do stosowania - Guselkumab

Łuszczyca plackowata
Leczenie umiarkowanej i ciężkiej łuszczycy plackowatej u dorosłych, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego.

Łuszczycowe zapalenie stawów
Monoterapia lub leczenie skojarzone z metotreksatem czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych, gdy odpowiedź na leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD) nie jest wystarczająca lub gdy nie są one tolerowane.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Leczenie dorosłych pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja na leczenie konwencjonalne lub lekami biologicznymi.

Choroba Leśniowskiego i Crohna
Leczenie dorosłych pacjentów z chorobą Leśniowskiego i Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja na leczenie konwencjonalne lub lekami biologicznymi.

Przeciwwskazania stosowania - Guselkumab

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, istotna klinicznie, czynna postać zakażenia (np. czynna gruźlica).

Zakażenia
Guselkumab może zwiększać ryzyko wystąpienia zakażenia. Pacjenci powinni zgłaszać pojawienie się objawów sugerujących wystąpienie zakażenia. W przypadku wystąpienia poważnego zakażenia lub braku odpowiedzi na standardowe leczenie, chorego należy ściśle monitorować, a guselkumabu nie podawać aż do ustąpienia objawów zakażenia.

Gruźlica
Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania w kierunku gruźlicy. Należy uważnie obserwować pacjentów, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe czynnej gruźlicy w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu. Przed podaniem leku należy rozpocząć leczenie przeciwgruźlicze u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w wywiadzie, u których nie można potwierdzić właściwie przeprowadzonego leczenia.

Reakcje nadwrażliwości
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję. Niektóre wystąpiły kilka dni po leczeniu guselkumabem, w tym przypadki pokrzywki i duszności. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy zastosować odpowiednie leczenie i zaprzestać podawania guselkumabu.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych
U osób z łuszczycowym zapaleniem stawów stosujących lek co 4 tyg., zaleca się ocenę aktywności enzymów wątrobowych na początku leczenia, a następnie podczas rutynowych badań. W przypadku zwiększenia aktywności AST lub ALT i podejrzenia polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać stosowanie guselkumabu do czasu wykluczenia tego rozpoznania.

Szczepienia
Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć podanie odpowiednich szczepionek, zgodnie z obowiązującym programem szczepień. Nie należy podawać równocześnie z guselkumabem szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Brak danych dotyczących odpowiedzi na szczepionki zawierające żywe lub inaktywowane drobnoustroje podczas leczenia guselkumabem. Guselkumab należy odstawić co najmniej 12 tyg. przed podaniem szczepionki wirusowej lub bakteryjnej zawierającej żywe drobnoustroje i wznowić jego podawanie co najmniej 2 tyg. po szczepieniu.

Dzieci i młodzież
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.

Interakcje - Guselkumab

Substraty izoenzymów cytochormu P-450
Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian ogólnoustrojowej ekspozycji (c_max i AUC) na midazolam, S-warfarynę, omeprazol, dekstrometorfan i kofeinę po podaniu pojedynczej dawki guselkumabu, co wskazuje, że interakcje pomiędzy guselkumabem a substratami różnych izoenzymów cytochromu P-450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP1A2) są mało prawdopodobne. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania guselkumabu i substratów cytochromu P-450.

Leczenie immunosupresyjne lub fototerapia
Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania guselkumabu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym lekami biologicznymi, lub fototerapią. Podczas leczenia łuszczycowego zapalenia stawów jednoczesne stosowanie metotreksatu nie wydawało się wpływać na bezpieczeństwo i skuteczność guselkumabu. Podczas leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego i Crohna jednoczesne stosowanie immunomodulatorów (np. azatiopryny) lub kortykosteroidów nie wydawało się wpływać na bezpieczeństwo i skuteczność guselkumabu.

Interakcje farmakokinetyczne
Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że jednoczesne stosowanie NLPZ, azatiopryny, 6-merkaptopuryny, doustnych kortykosteroidów i leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARD), takich jak metotreksat, nie wpływa na klirens guselkumabu.

Działania niepożądane - Guselkumab

Bardzo często: zakażenie dróg oddechowych.

Często: ból głowy, biegunka, wysypka, ból stawów, zwiększenie aktywności aminotransferaz.

Niezbyt często: zakażenie wirusem opryszczki pospolitej, zakażenie grzybicze skóry, zapalenie żołądka i jelit, pokrzywka, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zmniejszenie liczby neutrofili.

Rzadko: nadwrażliwość, anafilaksja.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania zaleca się obserwację pacjenta w kierunku wystąpienia objawów działań niepożądanych oraz w razie ich wystąpienia natychmiastowe rozpoczęcie leczenia objawowego.

Ciąża i laktacja - Guselkumab

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Zaleca się unikanie stosowania guselkumabu u kobiet w ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w czasie leczenia i co najmniej przez 12 tyg. po jego zakończeniu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy lek przenika do pokarmu kobiecego. Ludzkie przeciwciała IgG przenikają do mleka matki w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, a wkrótce potem ich stężenie się zmniejsza; w związku z tym nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią w tym okresie. Należy podjąć decyzję, czy przerwać leczenie lub powstrzymać się od jego rozpoczynania czy przerwać karmienie piersią, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Guselkumab

S.c. w brzuch, udo lub tylną część ramienia; jeśli to możliwe, należy unikać podawania w miejsca objęte łuszczycą. Nie podawać w miejsca, w których skóra jest tkliwa, posiniaczona, zaczerwieniona, stwardniała, gruba lub łuszcząca się.

Łuszczyca plackowata
100 mg w tyg. 0. i 4., a następnie co 8 tyg. W przypadku braku odpowiedzi po 16 tyg. leczenia należy rozważyć możliwość przerwania terapii.

Łuszczycowe zapalenie stawów
100 mg w tyg. 0. i 4., a następnie co 8 tyg.; w przypadku osób z dużym ryzykiem uszkodzenia stawów rozważyć podawanie co 4 tyg. W przypadku braku odpowiedzi po 24 tyg. leczenia należy rozważyć możliwość przerwania terapii.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Dawka indukcyjna 200 mg w tyg. 0., 4. i 8., następnie od 16. tyg. dawka podtrzymująca 100 mg co 8 tyg. Alternatywnie u osób, u których leczenie indukcyjne nie przyniosło odpowiednich korzyści klinicznych, można rozważyć stosowanie dawki podtrzymującej 200 mg, począwszy od 12. tyg., a następnie co 4 tyg. Podczas leczenia można kontynuować stosowanie immunomodulatorów i/lub kortykosteroidów. U pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie guselkumabem, dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć lub je odstawić, zgodnie ze standardem leczenia. Należy rozważyć przerwanie terapii u chorych, u których nie wykazano korzyści terapeutycznych po 24 tyg. leczenia.

Choroba Leśniowskiego i Crohna
Leczenie indukcyjne: 200 mg w tyg. 0., 4. i 8. lub 400 mg (2 kolejne wstrzyknięcia po 200 mg) w tyg. 0., 4. i 8., następnie od 16. tyg. dawka podtrzymująca 100 mg co 8 tyg. Alternatywnie u osób, u których leczenie indukcyjne nie przyniosło odpowiednich korzyści klinicznych, można rozważyć stosowanie dawki podtrzymującej 200 mg, począwszy od 12. tyg., a następnie co 4 tyg. Podczas leczenia można kontynuować stosowanie immunomodulatorów i/lub kortykosteroidów. U pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie guselkumabem, dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć lub je odstawić, zgodnie ze standardem leczenia. Należy rozważyć przerwanie terapii u chorych, u których nie wykazano korzyści terapeutycznych po 24 tyg. leczenia.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Brak badan dotyczących stosowania u osób z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby.

Uwagi dla Guselkumab

Stosowanie guselkumabu nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub wpływa w sposób nieistotny klinicznie na te czynności.

Preparaty na rynku polskim zawierające guselkumab