Telotristat (sól hipurowa estru etylowego telotristatu) (opis profesjonalny)

Działanie - Telotristat (sól hipurowa estru etylowego telotristatu)

Ester etylowy telotristatu oraz jego czynny metabolit telotristat są inhibitorami hydroksylaz L-tryptofanu (TPH1 i TPH2) — enzymów katalizujących reakcje limitujące szybkość biosyntezy serotoniny. Serotonina odgrywa kluczową rolę w regulacji kilku istotnych procesów fizjologicznych przewodu pokarmowego, w tym jego czynności wydzielniczej i motoryki, procesów zapalnych oraz czynności czuciowej. U pacjentów z zespołem rakowiaka serotonina jest wydzielana w nadmiernych ilościach. Telotristat, poprzez hamowanie aktywności obwodowych enzymów TPH1, zmniejsza wytwarzanie serotoniny, łagodząc tym samym objawy związane z zespołem rakowiaka.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. zdrowym ochotnikom ester etylowy telotristatu szybko się wchłania i prawie całkowicie ulega przemianie do czynnego metabolitu – telotristatu. t_max proleku wynosi 0,53–2 h, zaś t_max telotristatu – 1,5–3 h.
U pacjentów z zespołem rakowiaka leczonych długo działającymi analogami somatostatyny dochodzi do szybkiej przemiany estru etylowego telotristatu do jego czynnego metabolitu. Stwierdza się dużą zmienność (%CV w zakresie 18–99%) parametrów farmakokinetycznych estru etylowego telotristatu i jego czynnego metabolitu. Stan stacjonarny osiągany jest do 24. tygodnia leczenia.
W badaniu oceniającym wpływ pokarmu podawanie estru etylowego telotristatu w dawce 500 mg z wysokotłuszczowym posiłkiem prowadziło do zwiększenia ekspozycji na związek macierzysty (c_max, AUC_0-tlast i AUC_0-? wynoszące odpowiednio 112%, 272% i 264% więcej, w porównaniu do analogicznych wartości po podaniu leku na czczo) i jego metabolit czynny (c_max, AUC_0-tlast i AUC_0-? wynoszące odpowiednio 47%, 32% i 33% więcej, w porównaniu do analogicznych wartości po podaniu leku na czczo). Zarówno ester etylowy telotristatu, jak i jego czynny metabolit wiążą się w >99% z białkami osocza. Ester etylowy telotristatu ulega pod wpływem karboksyloesteraz hydrolizie do telotristatu – czynnego metabolitu, który jest jednocześnie głównym metabolitem tego związku, zaś metabolitem telotristatu jest pozbawiony właściwości farmakologicznych wobec TPH1, utleniony, zdekarboksylowany i zdeaminowany związek LP-951757. Lek w większości wydalany jest z kałem, jedynie <1% dawki wydalane jest z moczem. Pozorny t_1/2 estru etylowego telotristatu u zdrowych ochotników po jednorazowym podaniu dawki 500 mg wyniósł 0,6 h, a pozorny t_1/2 jego czynnego metabolitu — 5 h. Po podaniu dawki 500 mg 3 ×/d pozorny t_1/2 w końcowej fazie eliminacji wyniósł ok. 11 h. U pacjentów, szczególnie leczonych dawką 500 mg 3 ×/d, stwierdzano, cechujące się dużą zmiennością międzyosobniczą, kumulowanie się telotristatu w organizmie.
Zaburzenia czynności nerek
Przeprowadzono badanie kliniczne mające na celu ocenę wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pojedynczej dawki estru etylowego telotristatu (250 mg). U osób z ciężkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian farmakokinetyki lub w bezpieczeństwie stosowania estru etylowego telotristatu i jego metabolitu telotristatu, dlatego zmiana dawkowania nie wydaje się być konieczna u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, którzy nie wymagają dializoterapii. Ze względu na dużą zaobserwowaną zmienność, jako środek zapobiegawczy zaleca się monitorowanie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w kierunku objawów zmniejszonej tolerancji. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii (eGFR <15 ml/min/1,73 m2, z koniecznością dializoterapii).
Zaburzenia czynności wątroby
W badaniu z udziałem pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i zdrowych osób ekspozycja na związek macierzysty i jego aktywny metabolit (AUC_0-last) po jednorazowym podaniu dawki 500 mg była większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio 2,3- i 2,4-krotnie) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio 3,2- i 3,5-krotnie) w porównaniu ze zdrowymi osobami. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg klasyfikacji Childa i Pugha) może być konieczne zmniejszenie dawki w zależności od tolerancji. W badaniu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i zdrowych osób, po jednorazowym podaniu dawki 250 mg parametry ekspozycji na związek macierzysty (AUC_t i c_max) zwiększyły się odpowiednio 317% i 529,5%, a parametry ekspozycji na aktywny metabolit (AUC_t, AUC_inf i c_max) zwiększyły się odpowiednio 497%, 500% i 217% u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ponadto wydłużył się t_1/2 aktywnego metabolitu, wynosząc średnio 16 h u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do 5,47 h u osób zdrowych. W oparciu o te wyniki nie zaleca się stosowania estru etylowego telotristatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa i Pugha).

Wskazania do stosowania - Telotristat (sól hipurowa estru etylowego telotristatu)

Leczenie biegunki w przebiegu zespołu rakowiaka w skojarzeniu z analogami somatostatyny (SSA) u dorosłych, u których leczenie przy użyciu SSA nie zapewnia wystarczającego opanowania objawów.

Przeciwwskazania stosowania - Telotristat (sól hipurowa estru etylowego telotristatu)

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Nie zaleca się stosowania leku u osób z niewydolnością nerek, wymagającą dializoterapii ani u osób z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa i Pugha).

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
W badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Zaleca się oznaczania aktywności enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia telotristatem oraz w jego trakcie, jeśli istnieją ku temu wskazania kliniczne. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ciągłą kontrolę pod kątem zdarzeń niepożądanych oraz pogorszenia wydolności wątroby. U osób, u których pojawią się objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby, należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych, a w razie podejrzenia uszkodzenia wątroby, lek należy odstawić i nie wznawiać jego stosowania, chyba że stwierdzi się inną przyczynę uszkodzenia wątroby.

Zaparcia
Telotristat powoduje zmniejszenie częstości wypróżnień. U osób przyjmujących większą dawkę (500 mg) stwierdzano zaparcia. W przypadku wystąpienia u chorego zaparcia, należy dokonać ponownej analizy stosowania telotristatu i innych przyjmowanych przez pacjenta leków, wpływających na motorykę jelit.

Zaburzenia depresyjne
W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów otrzymujących telotristat opisywano przypadki depresji, obniżonego nastroju i utraty zainteresowania dotychczas wykonywanymi czynnościami. Pacjentom należy poradzić, aby zgłaszali lekarzowi wszelkie objawy depresji, obniżonego nastroju i utraty zainteresowania dotychczas wykonywanymi czynnościami.

Dodatkowe składniki preparatu
Preparatu zawierającego laktozę nie powinni przyjmować pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Telotristat (sól hipurowa estru etylowego telotristatu)

Oktreotyd
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, oceniającym wpływ oktreotydu w postaci krótko działającej (3 dawki po 200 µg co 8 h) na farmakokinetykę estru etylowego telotristatu (dawka jednorazowa) stwierdzono zmniejszenie wartości c_max i AUC estru etylowego telotristatu i telotristatu o odpowiednio 83% i 81%. Jeśli równoległe stosowanie tych leków jest konieczne, oktreotyd w postaci krótko działającej należy podawać co najmniej 30 min po podaniu telotristatu.
Zmniejszenia ekspozycji nie obserwowano w 12-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem pacjentów z zespołem rakowiaka leczonych długo działającymi analogami somatostatyny.

Inhibitory karboksyloesterazy 2 (CES2)
Loperamid hamuje metabolizm estru etylowego telotristatu przez CES2. W badaniach klinicznych III fazy telotristat standardowo kojarzono z loperamidem, bez widocznego negatywnego wpływu na bezpieczeństwo stosowania.

Substraty izoenzymu CYP2B6
W badaniach in vitro telotristat indukował izoenzym CYP2B6. W przypadku równoległego stosowania z telotristatem może zmniejszać się ekspozycja ogólnoustrojowa i skuteczność substratów CYP2B6 (np. kwasu walproinowego, bupropionu, sertraliny). Zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem suboptymalnej skuteczności.

Substraty izoenzymu CYP3A4
W prowadzonym in vivo badaniu klinicznym interakcji międzylekowych z midazolamem (substrat izoenzymu CYP3A4), w wyniku podawania estru etylowego telotristatu w dawkach wielokrotnych stwierdzono znamienne obniżenie ekspozycji ogólnoustrojowej na równocześnie podawany midazolam. Po podaniu p.o. 3 mg midazolamu po 5-dniowym czasie leczenia estrem etylowym telotristatu w dawce 500 mg 3 ×/d, stwierdzono obniżenie średnich wartości c_max i AUC_0-? midazolamu o odpowiednio 25% i 48% w porównaniu z wartościami stwierdzanych przy podaniu midazolamu w monoterapii oraz zmniejszenie średnich wartości c_max i AUC_0-? czynnego metabolitu — hydroksymidazolamu o odpowiednio 34% i 48%.
Równoległe stosowanie z telotristatem może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji ogólnoustrojowej i skuteczności substratów izoenzymu CYP3A4 (np. midazolamu, ewerolimusu, sunitynibu, simwastatyny, etynyloestradiolu, amlodypiny, cyklosporyny). Zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem suboptymalnej skuteczności.

Inne izoenzymy cytochromu P-450
W oparciu o wyniki badań in vitro nie należy spodziewać się żadnych klinicznie istotnych interakcji z innymi izoenzymami cytochromu P-450.

Substraty karboksyloesterazy 2 (CES2)
Jednoczesne stosowanie telotristatu może zmieniać ekspozycję na substraty CES2 (np. prasugrel, irynotekan, kapecytabina i flutamid). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy monitorować pacjenta pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa.

Glikoproteina P (P-gp) oraz białko związane z opornością wielolekową typu 2 (MRP-2)
W badaniach in vitro ester etylowy telotristatu w stężeniach klinicznie istotnych hamował aktywność białka P-gp, podczas gdy jego metabolit nie wykazywał takiego działania. Ester etylowy telotristatu hamował o ok. 98% transport za pośrednictwem białka MRP-2.
W badaniu klinicznym interakcji lekowych stwierdzono zwiększenie o 16% wartości c_max i AUC feksofenadyny (będącej substratem białek P-gp i MRP-2), kiedy feksofenadynę (pojedyncza dawka 180 mg) podano p.o. z estrem etylowym telotristatu (500 mg 3 ×/d przez 5 dni). W oparciu o zaobserwowany niewielki wzrost wartości wspomnianych parametrów stwierdzono małe prawdopodobieństwo występowania istotnych klinicznie interakcji z substratami białek P-gp i MRP-2.

Białko oporności raka piersi (BCRP)
W badaniach in vitro ester etylowy telotristatu hamował aktywność białka BCRP, natomiast jego czynny metabolit nie wykazywał istotnego wpływu. Interakcje telotristatu w mechanizmie hamowania aktywności białka BCRP uważa się za mało prawdopodobne.

Inne białka transportowe
W oparciu o wyniki badań in vitro nie należy spodziewać się żadnych klinicznie istotnych interakcji z innymi białkami transportowymi.

Leki zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego
W przypadku równoczesnego stosowania estru etylowego telotristatu z lekami zmniejszającymi wydzielanie soku żołądkowego (omeprazol i famotydyna) wartość AUC estru etylowego telotristatu zwiększyła się 2–3-krotnie, podczas gdy wartość AUC telotristatu – czynnego metabolitu, nie uległa zmianie. Ponieważ ester etylowy telotristatu jest szybko przekształcany do czynnego metabolitu, wykazującego >25-krotnie większą aktywność farmakologiczną w porównaniu ze związkiem macierzystym, nie ma konieczności dostosowania dawki leku.

Działania niepożądane - Telotristat (sól hipurowa estru etylowego telotristatu)

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych telotristatem były ból brzucha (26%), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (11%) i uczucie zmęczenia (10%). Działania te miały ogólnie charakter łagodny do umiarkowanego. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym prowadzącym do odstawienia telotristatu był ból brzucha, który wystąpił u 7,1% pacjentów.

Bardzo często: ból brzucha, nudności, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, zmęczenie.
Często: zmniejszone łaknienie, depresja, obniżenie nastroju, ból głowy, wzdęcie brzucha, zaparcie, wzdęcie brzucha z oddawaniem gazów, zwiększenie aktywności AST, ALT, ALP, obrzęki obwodowe, gorączka.
Niezbyt często: guz kałowy (zaobserwowano jedynie w badaniu klinicznym, gdzie podawano lek w dawce 500 mg 3 ×/d), niedrożność jelit.

Przedawkowanie
Doświadczenie kliniczne z przedawkowaniem telotristatu u ludzi jest ograniczone. U zdrowych uczestników badania I fazy, którzy przyjęli pojedynczą dawkę wynoszącą 1500 mg, wystąpiły zaburzenia żołądka i jelit w postaci nudności, biegunki, bólu brzucha i wymiotów. Leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Telotristat (sól hipurowa estru etylowego telotristatu)

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania telotristatu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania leku u kobiet ciężarnych oraz u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę niestosujących antykoncepcji.
Kobietom zdolnym do zajścia w ciążę należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia telotristatem.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy lek i jego metabolit przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W trakcie leczenia telotristatem nie należy karmić piersią.

Dawkowanie - Telotristat (sól hipurowa estru etylowego telotristatu)

P.o., podczas posiłku.

Dorośli
250 mg 3 ×/d. Odpowiedź kliniczna zwykle osiągana jest w ciągu 12 tyg. leczenia. Nie zaleca się zwiększania dawki, ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą i ryzyko kumulowania się leku.

Osoby w podeszłym wieku, zaburzenia czynności nerek i wątroby
Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania u osób w podeszłym wieku, pacjentów z niewydolnością nerek niewymagającą dializoterapii (osoby z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy monitorować). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa i Pugha) może być konieczne zmniejszenie dawkowania do 250 mg 2 ×/d, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa i Pugha) – do 250 mg 1 ×/d, zależnie od stopnia tolerancji.

Uwagi dla Telotristat (sól hipurowa estru etylowego telotristatu)

Telotristat wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu telotristatu może pojawić się uczucie zmęczenia.

Preparaty na rynku polskim zawierające telotristat (sól hipurowa estru etylowego telotristatu)