Eleksakaftor + iwakaftor + tezakaftor

Działanie - Eleksakaftor + iwakaftor + tezakaftor

Mechanizm działania

Białko CFTR (błonowy regulator przewodnictwa związany z mukowiscydozą), to białko tworzące kanał chlorkowy w błonie komórkowej, obecne na powierzchni komórek nabłonkowych wielu narządów. Mutacja F508del wpływa na białko CFTR na wiele sposobów, przede wszystkim zaburzając przetwarzanie białek i transport komórkowy, co prowadzi do zmniejszenia ilości białka CFTR na powierzchni komórki. Białko F508del-CFTR, które w niewielkiej ilości dociera do powierzchni komórki, charakteryzuje się niewielkim prawdopodobieństwem otwarcia kanału (upośledzone bramkowanie kanału). 

Eleksakaftor (ELX), tezakaftor (TEZ) i iwakaftor (IVA) to modulatory białka CFTR. Eleksakaftor i tezakaftor to tzw. korektory, które wiążą się w różnych miejscach białka CFTR, wpływając na jego strukturę przestrzenną; wykazują działanie addycyjne w zakresie przetwarzania i transportu na poziomie komórkowym białka CFTR, zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki w większym stopniu niż każda z tych substancji zastosowana osobno. Iwakaftor jest tzw. potencjatorem, zwiększającym transport jonów chlorkowych przez białko CFTR obecne w błonie komórkowej. Wynikiem skojarzonego działania ELX, TEZ i IVA jest zwiększenie ilości białka CFTR oraz nasilenie jego działania na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonej aktywności białka CFTR mierzonej na podstawie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem białka CFTR.

Prowadzące do mukowiscydozy mutacje genu CFTR wykazuje się u >90% chorych. Najczęstsza mutacja (~66% zmutowanych alleli) z >2000 opisanych wariantów genu CFTR to F508del. Lista mutacji CFTR uznanych za wrażliwe na leczenie skojarzone IVA+TEZ+ELX na podstawie danych klinicznych i/lub danych in vitro – patrz: zarejestrowane materiały producenta. U osób z mukowiscydozą, obecność jednej mutacji CFTR wrażliwej na IVA+TEZ+ELX prawdopodobnie wywoła odpowiedź kliniczną na leczenie.

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka ELX, TEZ i IVA u zdrowych osób dorosłych oraz u chorych na mukowiscydozę jest podobna. Po rozpoczęciu dawkowania ELX i TEZ 1 ×/d oraz IVA 2 ×/d, stan stacjonarny osiągany jest w ciągu ok. 7 dni w przypadku ELX, w ciągu 8 dni w przypadku TEZ oraz w ciągu 3–5 dni w przypadku IVA. Mediana t_max ELX wynosi ok. 6 h (zakres 4–12 h), TEZ – ok. 3 h (2–4 h), a IVA – ok. 4 h (3–6 h). Całkowita dostępność biologiczna ELX po podaniu p.o., po spożyciu posiłku wynosi ok. 80%. Ekspozycja na ELX (AUC) po podaniu z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczów w porównaniu z podawaniem na czczo zwiększa się 1,9–2,5 razy, ekspozycja na IVA – 2,5–4 razy, natomiast ekspozycja na TEZ nie zmienia się w przypadku podawania leku z pokarmem. Ponieważ ekspozycja na ELX po podaniu skojarzenia IVA+TEZ+ELX w postaci granulatu była o ok. 20% mniejsza w porównaniu z ekspozycją po podaniu skojarzenia IVA+TEZ+ELX w postaci tabletek, preparatu w tych dwóch postaciach leku nie można stosować zamiennie. ELX wiąże się z białkami osocza w >99%, a TEZ w ok. 99%, przy czym obie cząsteczki wiążą się głównie z albuminami. IVA wiąże się w ok. 99% z białkami osocza, głównie z albuminami, ale także z α-1-kwaśną glikoproteiną i ludzką gammaglobuliną. ELX, TEZ i IVA są w dużym stopniu metabolizowane, głównie przez CYP3A4/5. ELX ulega przemianom do jedynego, czynnego farmakologicznie metabolitu M23-ELX. Głównymi metabolitami TEZ są M1-TEZ - czynny farmakologicznie, o podobnej sile działania, co związek macierzysty, M2-TEZ - czynny farmakologicznie, o dużo mniejszej sile działania w porównaniu ze związkiem macierzystym oraz nieczynny farmakologicznie M5-TEZ. Metabolitami IVA są M1-IVA, który wykazuje 1/6 siły działania związku macierzystego i nieczynny farmakologicznie M6-IVA. Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na TEZ, IVA, i ELX jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny, dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki TEZ, IVA lub ELX. Oczekuje się jednak, że działanie leku u osób o homozygotycznym genotypie CYP3A4*22 będzie silniejsze, nie ma jednak danych dotyczących tych pacjentów. Po podaniu preparatu złożonego IVA+TEZ+ELX o stałej dawce, w postaci tabletek, średni t_1/2 w fazie końcowej ELX, TEZ i IVA wynosił odpowiednio ok. 24,7 h, 60,3 h i 13,1 h, a średni efektywny t_1/2 TEZ – 11,9 h. Większość podanej dawki (87,3%) ELX była wydalana z kałem, głównie w postaci metabolitu. Większość dawki (72%) TEZ była wydalana z kałem, w postaci niezmienionej lub jako M2-TEZ, a ok. 14% z moczem (w większości jako M2-TEZ). Większość dawki IVA (87,8%) była eliminowana z kałem, w postaci metabolitów. ELX, TEZ i IVA były wydalane z moczem w postaci niezmienionej w nieistotnym stopniu.

Specjalne grupy chorych

Nie przeprowadzono badań oceniających stosowanie eleksakaftoru w monoterapii lub w skojarzeniu z tezakaftorem i iwakaftorem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha). Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby na całkowitą ekspozycję (na podstawie zsumowanych wartości eleksakaftoru i jego metabolitu M23-ELX) był o 36% większy pod względem AUC i o 24% większy pod względem c_max w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzano większą o ok. 36% wartość AUC i większą o 10% wartość c_max w przypadku tezakaftoru oraz 1,5-krotnie większą wartość AUC, lecz podobną wartość c_max w przypadku iwakaftoru, w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej. W badaniu z zastosowaniem iwakaftoru w monoterapii u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość c_max iwakaftoru była podobna, jednak wartość AUC iwakaftoru była ok. 2,0 razy większa w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej.
Nie badano stosowania eleksakaftoru w monoterapii ani w skojarzeniu z tezakaftorem i iwakaftorem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min) ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazywały, że łagodne (eGFR 60–<90 ml/min) i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (eGFR 30–<60 ml/min) nie wpływały istotnie na klirens tezakaftoru.
Płeć i rasa nie wpływały w sposób istotny na parametry farmakokinetyczne.

Wskazania do stosowania - Eleksakaftor + iwakaftor + tezakaftor

Leczenie skojarzone z iwakaftorem mukowiscydozy u pacjentów w wieku ≥2 lat, z potwierdzoną obecnością co najmniej jednej mutacji innej niż klasy I genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (CFTR).

Przeciwwskazania stosowania - Eleksakaftor + iwakaftor + tezakaftor

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby
W pierwszych 6 mies. leczenia zgłaszano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepienia narządu u pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby lub bez niej.
W badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferaz obserwowano częściej u pacjentów leczonych preparatem zawierającym iwakaftor + tezakaftor + eleksakaftor (IVA+TEZ+ELX) w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) niż u pacjentów przyjmujących placebo; niekiedy zwiększenie to wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Zaleca się u wszystkich pacjentów ocenę aktywności ALT i AST oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 mies. w trakcie pierwszego roku leczenia i raz wroku w kolejnych latach. U osób, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze monitorowanie.
W przypadku wystąpienia klinicznych przedmiotowych lub podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby, należy przerwać podawanie leku i niezwłocznie oznaczyć aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy. W przypadku aktywności ALT lub AST >5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) lub aktywności ALT lub AST >3-krotnie przekraczających GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej >2-krotnie przekraczającym GGN należy przerwać podawanie preparatu i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do powrotu wyników do normy. Po ustąpieniu nieprawidłowości należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia i w takim przypadku pacjentów ściśle monitorować.
U pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby preparat zawierający IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA należy stosować ostrożnie i wyłącznie w przypadku, gdy spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie stosować u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Nie zaleca się stosowania preparatu u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Leczenie można rozważyć wyłącznie, gdy jest ono wyraźnie konieczne, a spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. W takim przypadku należy zachować ostrożność i zmniejszyć dawkę; szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Depresja
U pacjentów leczonych preparatem IVA+TEZ+ELX zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu 3 mies. od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia występowała poprawa objawów. Pacjentów i/lub ich opiekunów należy poinformować o konieczności monitorowania chorego pod kątem objawów depresji, takich jak: obniżony nastrój, myśli samobójcze, nietypowe zmiany w zachowaniu, lęk lub bezsenność oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów.

Dzieci i młodzież
U dzieci w wieku 2–5 lat leczonych preparatem IVA+TEZ+ELX zgłaszano zmiany w zachowaniu, które występowały zwykle w ciągu pierwszych 2 mies. od rozpoczęcia leczenia. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie objawów po przerwaniu leczenia.

Zaburzenia czynności nerek
Brak wystarczających danych, dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek; należy zachować ostrożność.

Mutacje, które prawdopodobnie nie będą wrażliwe na leczenie modulatorami
Nie oczekuje się, aby u pacjentów z genotypem składającym się z dwóch mutacji CFTR, o których wiadomo, że nie wytwarzają białka CFTR (tj. dwie mutacje klasy I), wystąpiła odpowiedź na leczenie preparatem IVA+TEZ+ELX.

Badania kliniczne porównujące IVA+TEZ+ELX z TEZ+IVA lub z IVA
Nie przeprowadzono żadnego badania klinicznego w celu bezpośredniego porównania leczenia IVA+TEZ+ELX z TEZ+IVA lub z IVA u pacjentów, u których nie występują warianty mutacji F508del.

Pacjenci po przeszczepieniu narządu
Nie przeprowadzono badań leczenia IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku w tej populacji chorych.

Wysypka
Epizody wysypki występowały zazwyczaj w 1 mies. leczenia, zwykle mają nasilenie łagodne do umiarkowanego, w rzadkich przypadkach występowały dodatkowe objawy, takie jak gorączka lub obrzęk twarzy. W większości przypadków leczenie IVA+TEZ+ELX kontynuowano, a wysypka ustępowała samoistnie. Częstość występowania wysypki jest większa u dzieci w porównaniu z dorosłymi oraz u kobiet w porównaniu do mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie można wykluczyć wpływu tych środków na występowanie wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania preparatu IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA i hormonalnych środków antykoncepcyjnych, a po ustąpieniu wysypki rozważyć, czy wznowienie stosowania preparatu IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest właściwe. Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Pacjenci w podeszłym wieku
Dane dotyczące stosowania preparatu IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat są niewystarczające, aby stwierdzić, czy odpowiedź na leczenie u tych pacjentów różni się od obserwowanej u młodszych dorosłych. Zalecenia dotyczące dawkowania oparto na profilu farmakokinetycznym i wiedzy uzyskanej w badaniach z zastosowaniem preparatu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru (TEZ+IVA) w skojarzeniu z IVA oraz IVA w monoterapii.

Induktory CYP3A
Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A powoduje istotne zmniejszenie ekspozycji na IVA i prawdopodobnie także zmniejszenie ekspozycji na ELX i TEZ, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leczenia skojarzonego IVA+TEZ+ELX i IVA. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A.

Inhibitory CYP3A
Ekspozycja na ELX, TEZ i IVA zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę preparatu IVA+TEZ+ELX i IVA.

Zaćma
Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u dzieci i młodzieży leczonych schematami zawierającymi IVA. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów, ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem z zastosowaniem IVA. U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie.

Interakcje - Eleksakaftor + iwakaftor + tezakaftor

Induktory CYP3A
ELX, TEZ i IVA są substratami CYP3A (IVA jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A (np. ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności leczenia IVA+TEZ+ELX.
Jednoczesne stosowanie IVA z ryfampicyną (silny induktor CYP3A), zmniejszało AUC IVA o 89%. Ekspozycja na ELX i TEZ prawdopodobnie również będzie się zmniejszać w przypadku równoległego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych substancji z silnymi induktorami CYP3A.

Inhibitory CYP3A
Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, powodowało zwiększenie AUC ELX 2,8 razy i zwiększenie AUC TEZ 4–4,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania z itrakonazolem i ketokonazolem wartość AUC IVA zwiększyła się odpowiednio 15,6 razy i 8,5 razy. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) należy zmodyfikować dawkowanie preparatu IVA+TEZ+ELX i IVA.
Jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) może zwiększać wartość AUC ELX i TEZ ok. 1,9–2,3 razy. Jednoczesne stosowanie flukonazolu spowodowało zwiększenie AUC IVA 2,9 razy. Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy zmodyfikować dawkowanie preparatu IVA+TEZ+ELX i IVA.
Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej związków umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na ELX, TEZ i IVA. W trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty.

Możliwość interakcji z transporterami
W badaniach in vitro wykazano, że ELX jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), lecz nie jest substratem dla OATP1B1 ani OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp i BCRP na ekspozycję na ELX ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej.
W badaniach in vitro wykazano, że TEZ jest substratem dla transportera wychwytu OATP1B1 oraz transporterów wypływu P-gp i BCRP. TEZ nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na TEZ ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2-TEZ (metabolit TEZ) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp (np. cyklosporyny) z preparatem IVA+TEZ+ELX.
W badaniach in vitro wykazano, że IVA nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. IVA i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro. Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na IVA i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne.
Jednoczesne podawanie IVA lub TEZ+IVA z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało AUC digoksyny 1,3 razy. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez IVA. Równoległe stosowania preparatu IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na leki, będące wrażliwymi substratami P-gp, a w konsekwencji prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania leczniczego oraz działań niepożądanych. W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o małym indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimus) należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie.
ELX i M23-ELX hamują wychwyt OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro. Preparat złożony TEZ+IVA powodował zwiększenie AUC pitawastatyny, substratu OATP1B1, 1,2 razy. Jednoczesne stosowanie z preparatem IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA może zwiększyć ekspozycję na leki będące substratami tych transporterów (np. statyny, gliburyd, nateglinid, repaglinid). W czasie jednoczesnego stosowania z substratami OATP1B1 lub OATP1B3 należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. Ponieważ bilirubina jest substratem OATP1B1 i OATP1B3 podczas leczenia jej stężenie we krwi może się zwiększyć. W badaniu obserwowano niewielkie zwiększenie średniego stężenia bilirubiny całkowitej (zmiana od początku badania do 4,0 µmol/l).
ELX i IVA są inhibitorami BCRP. Jednoczesne stosowanie preparatu IVA+TEZ+ELX i IVA może zwiększać ekspozycję na leki będące substratami BCRP (np. rozuwastatyna). W czasie jednoczesnego stosowania z substratami BCRP należy stosować odpowiednie monitorowanie.

Substraty CYP2C9
IVA może hamować izoenzym CYP2C9 i zwiększać stężenie osoczowe substratów tego izoenzymu, W przypadku równoległego stosowania warfaryny z preparatem IVA+TEZ+ELX i IVA zaleca się monitorowanie wartości INR. W przypadku równoległego stosowania z glimepirydem i glipizydem należy zachować ostrożność.

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Badanie dotyczące stosowania preparatu IVA+TEZ+ELX z IVA równolegle z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol/lewonorgestrel wykazało, że skojarzenie to nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję środka antykoncepcyjnego. Nie należy się spodziewać, by leczenie IVA+TEZ+ELX i IVA wpływało na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.
U kobiet leczonych IVA+TEZ+ELX z IVA, stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, częściej obserwowano epizody wysypki.

Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Działania niepożądane - Eleksakaftor + iwakaftor + tezakaftor

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów w wieku ≥12 lat były: ból głowy (17,3%), biegunka (12,9%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,9%) i zwiększenie aktywności aminotransferaz (10,9%). Częstość występowania wysypki u osób w wieku ≥12 lat wynosiła 11,9% chorych (ciężką wysypkę zgłaszano u 1,5% badanych), u dzieci w wieku 6–11 lat – 24,2%, a w grupie dzieci w wieku 2–<6 lat u 20% badanych wystąpił co najmniej 1 epizod wysypki. Częstość występowania epizodów wysypki z uwzględnieniem płci pacjentów wynosiła 5,8% u mężczyzn i 16,3% u kobiet; częstość występowania wysypki wynosiła 20,5% u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne i 13,6% u kobiet niestosujących tych środków.

Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów.

Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła, ból głowy, zawroty głowy, ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa, biegunka, ból brzucha, zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększona aktywność AST, zwiększona aktywność ALT, wysypka, obecność bakterii w plwocinie, zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi.

Często: zapalenie błony śluzowej nosa, grypa, hipoglikemia, ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenia czynności układu przedsionkowego, wodnisty katar, niedrożność zatok, zaczerwienienie gardła, zaburzenia oddychania, nudności, ból w nadbrzuszu, wzdęcia, trądzik, świąd, zmiana guzkowata w piersi.

Niezbyt często: niedrożność ucha, świszczący oddech, zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawki sutkowej, ból w obrębie brodawki sutkowej, zwiększone ciśnienie tętnicze.

Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości, depresja, zmiany w zachowaniu (większość przypadków odnotowano u dzieci w wieku 2–5 lat), uszkodzenie wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej.

W badaniach klinicznych, u jednego pacjenta wystąpiło działanie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki.

Przedawkowanie

Nie ma swoistego antidotum; należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych i stanu klinicznego pacjenta.

Ciąża i laktacja - Eleksakaftor + iwakaftor + tezakaftor

Ciąża
Ograniczone dane nie wskazują na szkodliwe działania eleksakaftoru, tezakaftoru lub iwakaftoru na płód. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania preparatu IVA+TEZ+ELX u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią
Ograniczone dane wskazują, że eleksakaftor, tezakaftor i iwakaftor przenikają do pokarmu kobiecego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu preparatu na karmione piersią dziecko. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie preparatu IVA+TEZ+ELX, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Eleksakaftor + iwakaftor + tezakaftor

P.o., z posiłkiem zawierającym tłuszcze, zachowując ok. 12 h odstępu pomiędzy dawką poranną i wieczorną; granulat należy wymieszać z łyżeczką (5 ml) miękkiego pokarmu lub płynu. U dzieci w wieku 2–<6 lat należy stosować lek w postaci granulatu.

W trakcie leczenia należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty.

U wszystkich pacjentów zaleca się monitorowanie aktywności aminotrasferaz oraz stężenia bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia, co 3 mies. w 1. roku leczenia, a następnie 1 ×/rok; w przypadku osób z chorobą wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz w wywiadzie należy rozważyć częstsze monitorowanie.

Dzieci w wieku 2–<6 lat o mc. 10–<14 kg
Dawka poranna: 1 saszetka zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru, dawka wieczorna: 1 saszetka zawierająca 59,5 mg iwakaftoru.
W przypadku równoległego stosowania silnego inhibitora CYP3A 1 saszetka zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru 2 ×/tydz., w odstępie ok. 3–4 dni, wyłącznie rano, nie przyjmować dawki wieczornej.
W przypadku równoległego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A naprzemiennie codziennie rano 1. dnia 1 saszetka zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru oraz 2. dnia 1 saszetka zawierająca 59,5 mg iwakaftoru; przyjmowanie granulatu kontynuować naprzemienne, codziennie, wyłącznie rano, nie przyjmować dawki wieczornej.

Dzieci w wieku 2–<6 lat o mc. ≥14 kg
Dawka poranna: 1 saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru, dawka wieczorna: 1 saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru.
W przypadku równoległego stosowania silnego inhibitora CYP3A 1 saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru 2 ×/tydz., w odstępie ok. 3–4 dni, wyłącznie rano, nie przyjmować dawki wieczornej.
W przypadku równoległego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A naprzemiennie codziennie rano 1. dnia 1 saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru oraz 2. dnia 1 saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru; przyjmowanie granulatu kontynuować naprzemienne, codziennie, wyłącznie rano, nie przyjmować dawki wieczornej.

Dzieci w wieku 6–<12 lat i <30 kg mc.
Dawka poranna: 2 tabl. zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru, dawka wieczorna: 75 mg iwakaftoru.
W przypadku równoległego stosowania silnego inhibitora CYP3A 2 tabl. zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru 2 ×/tydz., w odstępie ok. 3–4 dni, wyłącznie rano, nie przyjmować dawki wieczornej.
W przypadku równoległego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A naprzemiennie codziennie rano 1. dnia 2 tabl. zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru oraz 2. dnia 1 tabl. zawierająca 75 mg iwakaftoru; przyjmowanie tabletek kontynuować naprzemienne, codziennie, wyłącznie rano, nie przyjmować dawki wieczornej.

Dorośli, młodzież w wieku ≥12 lat i dzieci 6–<12 lat o mc. ≥30 kg
Dawka poranna: 2 tabl. zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru, dawka wieczorna: 150 mg iwakaftoru.
W przypadku równoległego stosowania silnego inhibitora CYP3A 2 tabl. zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru 2 ×/tydz., w odstępie ok. 3–4 dni, wyłącznie rano, nie przyjmować dawki wieczornej.
W przypadku równoległego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A naprzemiennie codziennie rano 1. dnia 2 tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru oraz 2. dnia 1 tabl. zawierająca 150 mg iwakaftoru, wyłącznie rano, nie przyjmować dawki wieczornej.

W przypadku pominięcia dawki, jeśli od planowego czasu przyjęcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 h, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie leku według dotychczasowego schematu; jeśli minęło >6 h od pory przyjęcia dawki porannej, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i nie powinien przyjmować dawki wieczornej, a następną zaplanowaną dawkę poranną powinien przyjąć o zwykłej porze; jeśli minęło >6 h od pory przyjęcia dawki wieczornej, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a następną zaplanowaną dawkę poranną należy przyjąć o zwykłej porze; nie należy przyjmować jednocześnie dawki porannej i wieczornej.

Nie zaleca się zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku, z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A według skali Childa i Pugha) lub łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Chorym z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lek należy podawać z zachowaniem ostrożności w zmniejszonej dawce, wyłącznie w przypadku wyraźnej konieczności, gdy spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Szczegółowe informacje dotyczące modyfikacji dawkowania w przypadku zaburzeń czynności wątroby – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Uwagi dla Eleksakaftor + iwakaftor + tezakaftor

Preparat IVA+TEZ+ELX w skojarzeniu z IVA wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów stosujących leczenie skojarzone lub iwakaftor w monoterapii. Pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Preparaty na rynku polskim zawierające eleksakaftor + iwakaftor + tezakaftor