Darolutamid

Działanie - Darolutamid

Mechanizm działania
Inhibitor receptora androgenowego, z elastyczną strukturą pirazolu z podstawieniem biegunowym, wiążącą się z dużym powinowactwem bezpośrednio z domeną receptora wiążącą ligandy. Darolutamid konkurencyjnie hamuje wiązanie się androgenów, translokację kompleksu receptora androgenowego do jądra komórkowego i transkrypcję zależną od receptora androgenowego. Darolutamid zmniejsza proliferację komórek raka gruczołu krokowego, wykazując silne działanie przeciwnowotworowe. Nie stwierdzono wydłużenia średniego odstępu QTcF (tj. większego niż 10 ms) po doustnym podawaniu 600 mg darolutamidu 2 ×/d w porównaniu z placebo.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. mediana t_max wynosi 3–4 h. Darolutamid składa się z dwóch diastereoizomerów [(S,R)-darolutamid i (S,S)-darolutamid], które przekształcają się w siebie nawzajem za pośrednictwem keto-darolutamidu (główny czynny metabolit), z preferencją dla (S,S)-darolutamidu. W warunkach in vitro wszystkie trzy substancje wykazują zbliżoną aktywność farmakologiczną. Po podaniu p.o. z posiłkiem osiąga stan stacjonarny po 2–5 dniach wielokrotnego stosowania 2 ×/d. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu 300 mg p.o. na czczo wynosi ok. 30%, natomiast podanie z pokarmem zwiększa tę wartość 2–2,5-krotnie. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano dla głównego metabolitu – keto-darolutamidu. Darolutamid wiąże się w umiarkowanym stopniu (92%) z białkami osocza, natomiast keto-darolutamid – w 99,8%. Keto-darolutamid wykazuje ok. 2-krotnie większą całkowitą ekspozycję w osoczu w porównaniu do darolutamidu. Darolutamid ulega metabolizmowi głównie za pośrednictwem CYP3A4 oraz na drodze bezpośredniej glukuronidacji za pośrednictwem UGT1A9 i UGT1A1. Ponadto wykazano, że głównie izoformy AKR1C katalizowały redukcję keto-darolutamidu do diastereoizomerów. Efektywny t_1/2 darolutamidu i keto-darolutamidu w osoczu wynosi ok. 18–20 h. (S,R)-darolutamid ma krótszy efektywny t_1/2 wynoszący 9 h w porównaniu z (S,S)-darolutamidem, którego efektywny t_1/2 wynosi 22 h. Ulega wydaleniu w 63,4% z moczem (w ok. 7% w postaci niezmienionej) oraz w 32,4% z kałem. Farmakokinetyka jest liniowa w zakresie dawek 100–700 mg. W związku z nasycalnym charakterem wchłaniania nie obserwowano żadnego dalszego zwiększenia ekspozycji na darolutamid podczas stosowania dawki 900 mg 2 ×/d.

Zaburzenia czynności nerek
W klinicznym badaniu farmakokinetyki wartości AUC i c_max darolutamidu były odpowiednio 2,5- i 1,6-krotnie większe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje na 1,1-, 1,3- i ok. 1,5-krotnie większą ekspozycję (AUC) na darolutamid u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15–89 ml/min/1,73 m²) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie badano farmakokinetyki darolutamidu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie (eGFR <15 ml/min/1,73 m²).

Zaburzenia czynności wątroby
W klinicznym badaniu farmakokinetyki wartości c_max i AUC darolutamidu były odpowiednio 1,5- i 1,9-krotnie większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników. Nie ma żadnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Wskazania do stosowania - Darolutamid

Rak gruczołu krokowego
Leczenie raka gruczołu krokowego opornego na kastrację bez przerzutów (nmCRPC) z dużym ryzykiem wystąpienia przerzutów.
Leczenie raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami (mHSPC) w skojarzeniu z docetakselem i deprywacją androgenową.

Przeciwwskazania stosowania - Darolutamid

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
Dane dotyczące stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Stosowania darolutamidu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ekspozycja na darolutamid może być zwiększona u pacjentów z ww. zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, dlatego należy dokładnie monitorować tych pacjentów w kierunku działań niepożądanych.

Choroby układu sercowo-naczyniowego
Nie określono bezpieczeństwa stosowania darolutamidu u pacjentów z istotną klinicznie chorobą układu sercowo-naczyniowego w ciągu ostatnich 6 mies., w tym z udarem, zawałem serca, ciężką/niestabilną chorobą wieńcową, pomostowaniem tętnic wieńcowych/obwodowych oraz objawową zastoinową niewydolnością serca. W razie podjęcia decyzji o leczeniu darolutamidem pacjentów z klinicznie istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego, choroby te powinno się leczyć zgodnie z ustalonymi wytycznymi.

Hepatotoksyczność
W przypadku nieprawidłowości w badaniu czynności wątroby sugerujących idiosynkratyczne polekowe uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać leczenie darolutamidem.

Jednoczesne stosowanie innych leków
Silne induktory CYP3A4 i P-gp mogą zmniejszać stężenie darolutamidu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 i induktorów P-gp (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego, fenytoiny i ryfampicyny) z darolutamidem, chyba że nie ma innego sposobu leczenia. Należy rozważyć wybór innego jednocześnie stosowanego leku, który jest słabym induktorem CYP3A4 lub P-gp albo nie indukuje ich aktywności.

Pacjentów należy monitorować pod kątem działań niepożądanych substratów BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, ponieważ jednoczesne podawanie z darolutamidem może zwiększać ich stężenie w osoczu.

Należy unikać jednoczesnego podawania z rozuwastatyną, chyba że nie ma innego sposobu leczenia.

Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT
U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie, oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące wydłużać odstęp QT, przed rozpoczęciem stosowania darolutamidu należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.

Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy w tabletkach, leku nie powinno się stosować u osób z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Antykoncepcja
Nie wiadomo, czy darolutamid lub jego metabolity są obecne w nasieniu. Jeśli pacjent odbywa stosunki płciowe z kobietą w ciąży, musi stosować prezerwatywę w trakcie leczenia i przez tydzień po jego zakończeniu.

Interakcje - Darolutamid

Induktory CYP3A4 i P-gp
Darolutamid jest substratem CYP3A4 i P-gp. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 i induktorów P-gp (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego, fenytoiny i ryfampicyny) z darolutamidem, chyba że nie ma innego sposobu leczenia. Należy rozważyć wybór innego jednocześnie stosowanego leku, który jest słabym induktorem CYP3A4 lub P-gp albo nie indukuje ich aktywności.
Wielokrotne podawanie ryfampicyny (600 mg), będącej silnym induktorem CYP3A4 i P-gp, z pojedynczą dawką darolutamidu (600 mg) z pokarmem, zmniejszało AUC0-72 i c_max darolutamidu odpowiednio o 72% i 52%.

Inhibitory CYP3A4, P-gp i BCRP
Darolutamid jest substratem CYP3A4, P-gp i białka oporności raka piersi (BCRP). Nie oczekuje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania darolutamidu z inhibitorami CYP3A4, P-gp lub BCRP; można stosować takie skojarzenie leków.
Jednoczesne stosowanie darolutamidu z lekiem będącym inhibitorem P-gp i silnym inhibitorem CYP3A4 zwiększa ekspozycję na darolutamid, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych darolutamidu. Zaleca się częstsze monitorowanie pacjentów pod kątem działań niepożądanych darolutamidu i w razie potrzeby dostosowanie jego dawki.
Podawanie itrakonazolu (1. dnia 200 mg 2 ×/d, następnie 200 mg 1 ×/d przez 7 dni), który jest silnym inhibitorem CYP3A4, P-gp i BCRP, z pojedynczą dawką darolutamidu (600 mg 5. dnia z pokarmem) prowadziło do 1,7- i 1,4-krotnego zwiększenia odpowiednio średniej ekspozycji (AUC_0-72) i c_max darolutamidu.

Inhibitory UGT1A9
Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że jednoczesne podawanie inhibitorów UGT1A9 z darolutamidem 1,2-krotnie zwiększa ekspozycję (AUC_0-72) na darolutamid. Nie oczekuje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji w przypadku jednoczesnego stosowania darolutamidu (substrat UGT1A9) z inhibitorami UGT1A9; można stosować takie skojarzenie leków.

Docetaksel
Podawanie darolutamidu w skojarzeniu z docetakselem nie powodowało klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki obydwu leków u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwego na hormony z przerzutami.

Substraty BCRP, OATP1B1 i OATP1B3
Darolutamid jest inhibitorem BCRP, OATP1B1 i OATP1B3. Stosowanie darolutamidu (600 mg 2 ×/d) przez 5 dni przed jednoczesnym podaniem pojedynczej dawki 5 mg rozuwastatyny z pokarmem, ok. 5-krotnie zwiększało AUC i c_max rozuwastatyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania rozuwastatyny z darolutamidem, chyba że nie jest dostępne inne leczenie. Należy rozważyć wybór innego niż darolutamid jednocześnie stosowanego leku o mniejszym działaniu hamującym BCRP, OATP1B1 i OATP1B3.
Powinno się unikać jednoczesnego podawania darolutamidu z substratami BCRP.
Jednoczesne podawanie darolutamidu może zwiększać stężenie w osoczu innych jednocześnie stosowanych substratów BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 (np. metotreksatu, sulfasalazyny, fluwastatyny, atorwastatyny, pitawastatyny). W związku z tym zaleca się monitorowanie pacjentów pod kątem działań niepożądanych substratów BCRP, OATP1B1 i OATP1B3.

Substraty P-gp
Podczas jednoczesnego podawania darolutamidu z wrażliwym substratem P-gp eteksylanem dabigatranu nie zaobserwowano zwiększenia ekspozycji (AUC i c_max) na dabigatran. Nie oczekuje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego podawania darolutamidu z substratami glikoproteiny P; można stosować takie połączenie leków.

Substraty CYP3A4
Darolutamid jest łagodnym induktorem CYP3A4. W przypadku podawania substratów CYP nie oczekuje się wystąpienia istotnych klinicznie interakcji. Darolutamid można podawać jednocześnie z substratami CYP (np. warfaryną, lewotyroksyną, omeprazolem). Stosowanie darolutamidu (600 mg 2 ×/d) przez 9 dni przed jednoczesnym podaniem pojedynczej dawki 1 mg midazolamu (wrażliwy substrat CYP3A4) z pokarmem, zmniejszało AUC i c_max midazolamu odpowiednio o 29% i 32%. Darolutamid nie hamował metabolizmu wybranych substratów CYP w warunkach in vitro w klinicznie istotnych stężeniach.

Leki wydłużające odstęp QT
Ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie darolutamidu z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub lekami mogącymi wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes. Do takich leków zalicza się leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacynę oraz leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol).

Działania niepożądane - Darolutamid

U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację bez przerzutów (nmCRPC) z dużym ryzykiem wystąpienia przerzutów, bardzo często występowało zmęczenie, stany osłabienia, zmniejszenie liczny granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi oraz aktywności AST, natomiast często: choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca, wysypka, ból kończyny, ból mięśniowo-szkieletowy, złamania.

U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z przerzutami (mHSPC), bardzo często występowało nadciśnienie, wysypka, zmniejszenie liczny granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi oraz aktywności AST i ALT, natomiast często: złamania i ginekomastia.

Przedawkowanie
Biorąc pod uwagę nasycalny charakter wchłaniania i brak dowodów wskazujących na ostrą toksyczność, nie przewiduje się, aby przyjęcie większej dawki darolutamidu niż zalecana prowadziło do wystąpienia objawów toksyczności. W razie przyjęcia większej dawki niż zalecana można kontynuować leczenie przyjmując planowo kolejną dawkę. Brak swoistej odtrutki. Nie ustalono, jakie są objawy przedawkowania.

Ciąża i laktacja - Darolutamid

Przeciwwskazane jest podawanie leku kobietom, które mogą zajść w ciążę oraz kobietom ciężarnym.
W oparciu o mechanizm działania, darolutamid może powodować uszkodzenie płodu. Nie wiadomo, czy darolutamid lub jego metabolity są obecne w nasieniu. Jeśli pacjent odbywa stosunki płciowe z kobietą w ciąży, musi stosować prezerwatywę w trakcie leczenia i przez tydzień po jego zakończeniu.

Nie wiadomo, czy darolutamid lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie należy podawać leku kobietom w okresie karmienia piersią.

W oparciu o badania na zwierzętach, darolutamid może upośledzać płodność u mężczyzn.

Dawkowanie - Darolutamid

Podawać p.o. 600 mg 2 ×/d, podczas posiłku; tabletki połykać w całości. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu LHRH. U pacjentów z mHSPC leczenie darolutamidem należy rozpocząć w skojarzeniu z docetakselem. Pierwszy z 6 cykli docetakselu należy podać w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia darolutamidem. Leczenie darolutamidem należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, nawet jeśli cykl docetakselu jest opóźniony, został przerwany lub zaprzestano jego podawania. W razie pominięcia dawki, należy ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe przed następną planową dawką, nie należy przyjmować 2 dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Objawy toksyczności
Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności ≥3. stopnia lub niemożliwe do zaakceptowania działanie niepożądane, należy przerwać podawanie leku lub zmniejszyć dawkę do 300 mg 2 ×/d do czasu ustąpienia objawów. Następnie można wznowić leczenie, stosując dawkę 600 mg 2 ×/d. Nie zaleca się zmniejszania dawki <300 mg 2 ×/d, ponieważ nie określono skuteczności takiego dawkowania.

Podeszły wiek, zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku, z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ani z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) nieotrzymujących hemodializy oraz osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Childa i Pugha) zalecana dawka początkowa to 300 mg 2 ×/d.

Preparaty na rynku polskim zawierające darolutamid