Rimegepant (opis profesjonalny)

Działanie - Rimegepant

Mechanizm działania

Rimegepant wiąże się selektywnie z wysokim powinowactwem z ludzkim receptorem peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) i wykazuje wobec niego działanie antagonistyczne. Zależność między aktywnością farmakodynamiczną a mechanizmem, za pośrednictwem którego rimegepant wywiera swoje działanie kliniczne, nie jest znana.

Farmakokinetyka

Po podaniu p.o., t_max rimegepantu w osoczu wynosi 1,5 h, a bezwzględna dostępność biologiczna – ok. 64%. Po podaniu leku po posiłku bogatym lub ubogim w tłuszcze t_max wydłużał się o 1–1,5 h. Posiłek bogaty w tłuszcze powodował zmniejszenie c_max o 42-53%, a AUC — o 32–38%, zaś posiłek ubogi w tłuszcze powodował zmniejszenie c_max o 36%, a AUC — o 28%. Rimegepant cechuje się większym od proporcjonalnego do dawki wzrostem ekspozycji po podaniu doustnym dawki pojedynczej, co wydaje się mieć związek z zależnym od dawki wzrostem dostępności biologicznej. Lek wiąże się w ok. 96% z białkami osocza. Lek jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9. t_1/2 rimegepantu w fazie eliminacji u osób zdrowych wynosi ok. 11 h. Po podaniu p.o. rimegepantu znakowanego izotopem ¹⁴C zdrowym mężczyznom, 78% całkowitej radioaktywności zostało odzyskanych w kale, a 24% — w moczu. Rimegepant w postaci niezmienionej to główny pojedynczy składnik wydalany z kałem (42%) i moczem (51%). Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych rimegepantu w zależności od wieku, płci, rasy/pochodzenia etnicznego, masy ciała, rodzaju migreny i genotypu CYP2C9.

Wskazania do stosowania - Rimegepant

Leczenie doraźne migreny z aurą lub bez niej u dorosłych. Profilaktyka migreny epizodycznej u dorosłych, u których występują co najmniej 4 napady migrenowe w miesiącu.

Przeciwwskazania stosowania - Rimegepant

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Nie zaleca się stosowania leku u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób ze schyłkową niewydolnością nerek (kliren kreatyniny <15 ml/min).

Nie zaleca się stosowania rimegepantu równolegle z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4.

Reakcje nadwrażliwości
W badaniach klinicznych, u <1% pacjentów leczonych rimegepantem wystąpiły reakcje nadwrażliwości, w tym duszność i wysypka. Reakcje nadwrażliwości, w tym ciężkie reakcje nadwrażliwości, mogą wystąpić po kilku dniach od podania leku. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy przerwać podawanie rimegepantu i wdrożyć odpowiednie postępowanie.

Ból głowy z nadużywania leków (MOH)
Nadużywanie dowolnego leku stosowanego w przypadku bólu głowy może prowadzić do nasilenia objawów. W takim przypadku stosowanie leku należy przerwać, a pacjent powinien skontaktować się z lekarzem. Należy podejrzewać MOH w przypadku osób regularnie stosujących leki przeznaczone do leczenia ostrego bólu głowy, u których często lub codziennie występują bóle głowy.

Interakcje - Rimegepant

Rimegepant jest substratem enzymu CYP3A4 oraz transporterów wypływu — P-gp i BCRP. Rimegepant nie jest substratem transporterów OATP1B1 ani OATP1B3. W związku z małym klirensem nerkowym rimegepantu nie oceniano jako substratu transporterów OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2-K. Z badań in vitro wynika, że rimegepant w stężeniach istotnych klinicznie nie jest inhibitorem izoenzymów CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 i UGT1A1 oraz, że jest słabym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 i wykazuje hamowanie aktywności zależne od czasu. Rimegepant w stężeniach istotnych klinicznie nie jest inhibitorem P-gp, BCRP, OAT1 i MATE2-K. Jest słabym inhibitorem transporterów OATP1B1 i OAT3 oraz inhibitorem transporterów OATP1B3, OCT2 i MATE1. Rimegepant w stężeniach istotnych klinicznie nie jest induktorem izoenzymów CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4.

Inhibitory enzymu CYP3A4
Ponieważ nhibitory enzymu CYP3A4 zwiększają stężenia rimegepantu w osoczu, nie zaleca się równoległego stosowania rimegepantu z silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4 (np. klarytromycyną, itrakonazolem, rytonawirem). Jednoczesne podawanie rimegepantu z itrakonazolem skutkowało istotnym zwiększeniem ekspozycji na rimegepant (4-krotne zwiększenie AUC, 1,5-krotne zwiększenie c_max).
Równoległe stosowanie rimegepantu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. diltiazemem, erytromycyną, flukonazolem), może zwiększać ekspozycję na rimegepant. Jednoczesne podawanie rimegepantu z flukonazolem skutkowało zwiększeniem ekspozycji na rimegepant (1,8-krotne zwiększenie AUC, bez istotnego wpływu na c_max). Należy unikać przyjmowania w ciągu 48 h kolejnej dawki rimegepantu, jeśli jest on stosowany razem z umiarkowanymi inhibitorami enzymu CYP3A4.

Induktory enzymu CYP3A4
Induktory enzymu CYP3A4 powodują zmniejszenie stężenia rimegepantu w osoczu. Nie zaleca się równoległego stosowania rimegepantu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenobarbitalem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego) ani z umiarkowanymi induktorami enzymu CYP3A4 (np. bozentanem, efawirenzem, modafinilem). Efekt indukcji izoenzymu CYP3A4 może utrzymywać się do 2 tyg. po przerwaniu stosowania silnego lub umiarkowanego induktora izoenzymu. Jednoczesne podawanie rimegepantu z ryfampicyną skutkowało istotnym zmniejszeniem ekspozycji na rimegepant (zmniejszenie wartości AUC o 80% i wartości c_max o 64%) i w konsekwencji może powodować utratę skuteczności działania leku.

Inhibitory glikoproteiny P oraz białka BCRP
Inhibitory transporterów wypływu P-gp i BCRP mogą zwiększać stężenia osoczowe równolegle podawanego rimegepantu. Należy unikać przyjmowania w ciągu 48 h kolejnej dawki rimegepantu, jeśli jest on jednocześnie stosowany razem z silnymi inhibitorami P-gp (np. cyklosporyną, werapamilem, chinidyną). Jednoczesne podawanie rimegepantu z cyklosporyną (silnym inhibitorem P-gp i białka BCRP) lub chinidyną (selektywnym inhibitorem P-gp) skutkowało istotnym zwiększeniem, o podobnym nasileniu, ekspozycji na rimegepant (zwiększenie AUC i c_max o >50–<100%).

OATP1B3, OCT2 i MATE1
Rimegepant jest inhibitorem transporterów OATP1B3, OCT2 i MATE1. Jednoczesne podawanie rimegepantu z metforminą, substratem transportera MATE1, nie skutkowało istotnym klinicznie wpływem na parametry farmakokinetyczne metforminy ani na wykorzystanie glukozy.
Nie oczekuje się klinicznych interakcji rimegepantu z innymi lekami w odniesieniu do OATP1B3 i OCT2 w stężeniach istotnych klinicznie.

Działania niepożądane - Rimegepant

Najczęściej występującym działaniem niepożądanym w przypadku leczenia doraźnego oraz profilaktyki migreny były nudności — odpowiednio u 1,2% i 1,4% pacjentów. Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Nadwrażliwość, w tym duszność i ciężka wysypka, wystąpiła u <1% leczonych pacjentów.

Często: nudności.

Niezbyt często: nadwrażliwość, w tym duszność i ciężka wysypka; zaobserwowano też późne ciężkie reakcje nadwrażliwości.

Przedawkowanie
Doświadczenie kliniczne w zakresie przedawkowania rimegepantu jest ograniczone. Ogólne leczenie wspomagające, włącznie z monitorowaniem parametrów czynności życiowych i obserwacją stanu klinicznego pacjenta. Brak swoistego antidotum. Ze względu na silne wiązanie z białkami osocza, eliminacja rimegepantu za pomocą dializy jest mało prawdopodobna.

Ciąża i laktacja - Rimegepant

Ciąża
Dane dotyczące stosowania rimegepantu u kobiet w ciąży są ograniczone. W badaniach na zwierzętach wykazano, że rimegepant nie powoduje obumarcia zarodka, a dla istotnych klinicznie poziomów ekspozycji nie zaobserwowano wpływu teratogennego. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania rimegepantu u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią
W jednoośrodkowym badaniu z udziałem 12 kobiet karmiących piersią, które otrzymały pojedynczą dawkę 75 mg rimegepantu, w pokarmie kobiecym stwierdzono minimalne stężenia rimegepantu. Szacuje się, że względny odsetek dawki przyjętej przez matkę, która trafi do niemowlęcia, nie przekracza 1%. Należy rozważyć korzystny wpływ karmienia piersią na rozwój oraz stan zdrowia dziecka, a także kliniczną potrzebę zastosowania rimegepantu u matki wobec wszelkich możliwych działań niepożądanych u dziecka wynikających ze stosowania rimegepantu przez matkę lub z występującej u niej choroby.

Dawkowanie - Rimegepant

Podawać p.o., niezależnie od posiłków; liofilizat należy umieścić na języku lub pod nim i pozostawić do rozpuszczenia.

Leczenie. W razie potrzeby 75 mg 1 ×/d.

Profilaktyka. 75 mg co 2 dni.

Specjalne grupy chorych
W przypadku równoległego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, należy unikać przyjmowania w ciągu 48 h kolejnej dawki rimegepantu.
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; w przypadku zaburzeń o ciężkim nasileniu należy zachować ostrożność; nie stosować w skrajnej niewydolności nerek.
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Childa i Pugha); nie stosować w przypadku zaburzeń o ciężkim nasileniu.

Uwagi dla Rimegepant

Rimegepant nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające rimegepant