Werycyguat (opis profesjonalny)

Działanie - Werycyguat

Werycyguat jest stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC). Niewydolność serca wiąże się z zaburzeniami syntezy tlenku azotu (NO) i zmniejszoną aktywnością sGC, która jest uznawana za receptor NO. Niedobór cyklicznego guanozyno-monofosforanu pochodzącego od sGC (cGMP) przyczynia się do zaburzeń czynności serca i naczyń krwionośnych. Werycyguat wyrównuje względne braki w szlaku sygnałowym NO–sGC–cGMP w wyniku bezpośredniej stymulacji sGC, niezależnie od działania tlenku azotu oraz synergistycznie z nim, zwiększając stężenia wewnątrzkomórkowego cGMP i w ten sposób prowadzi do rozkurczenia mięśni gładkich i rozszerzenia naczyń krwionośnych oraz poprawy czynności serca.
W badaniu odstępu QT u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, podawanie 10 mg werycyguatu w stanie stacjonarnym nie prowadziło do wydłużenia odstępu QT w stopniu istotnym klinicznie.

Farmakokinetyka
Parametry farmakokinetyczne werycyguatu nie zmieniały się wraz z czasem stosowania; u zdrowych ochotników były one proporcjonalne do dawki, zaś u pacjentów z niewydolnością serca były proporcjonalne do dawki w mniejszym stopniu.
Werycyguat osiąga farmakokinetyczny stan stacjonarny po ok. 6 dniach. Szacuje się, że ekspozycja w stanie stacjonarnym jest ok. 20% większa u pacjentów z niewydolnością serca w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.
Bezwzględna dostępność biologiczna werycyguatu, w przypadku przyjmowania leku z posiłkiem, wynosi 93%. AUC i c_max leku podawanego w postaci pokruszonej, zmieszanej z wodą są porównywalne do tych parametrów w przypadku przyjęcia tabletki w całości.
Werycyguat należy przyjmować z posiłkiem. t_max po podaniu werycyguatu na czczo wynosił ok. 1 h, po podaniu z wysokokalorycznym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu – ok. 4 h; podanie wraz z posiłkiem prowadziło również do zmniejszenia zmienności farmakokinetycznej oraz zwiększenia ekspozycji na werycyguat (zwiększenie AUC o 19% i c_max o 9% w przypadku tabl. 5 mg oraz odpowiednio o 44% i 41% w przypadku tabl. 10 mg) w porównaniu z przyjmowaniem leku na czczo. Podobne wyniki osiągano, gdy werycyguat był podawany z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu i o dużej zawartości węglowodanów.
Werycyguat wiąże się z białkami osocza w ok. 98%, głównie z albuminą. W przypadku zaburzeń czynności nerek lub wątroby wiązanie z białkami osocza nie ulega zmianie. Głównym szlakiem metabolicznym werycyguatu jest glukuronizacja, a głównym, nieaktywnym farmakologicznie metabolitem – N–glukuronid werycyguatu, odpowiadający za 72% całkowitego AUC leku (28% stanowi werycyguat). N-glukuronidacja jest katalizowana głównie przez UGT1A9 oraz UGT1A1. Metabolizm z udziałem cytochromu P-450 jest mniej istotny (<5%). Potencjalny wpływ polimorfizmu genetycznego związanego z UGT nie został zbadany ze względu na małą do umiarkowanej zmienność osobniczą metabolizmu werycyguatu. t_1/2 werycyguatu wynosi ok. 20 h u zdrowych osób i 30 h u pacjentów z niewydolnością serca. Po podaniu p.o. werycyguatu znakowanego węglem ¹⁴C zdrowym osobom, ok. 53% dawki było wydalane z moczem (głównie jako N-glukuronid), a 45% dawki było wydalane z kałem (głównie jako werycyguat, prawdopodobnie z powodu wydalania N-glukuronidu do żółci, a następnie hydrolizy do werycyguatu przez mikroflorę jelitową).

Wskazania do stosowania - Werycyguat

Leczenie objawowej, przewlekłej niewydolności serca u dorosłych pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową, których stan jest ustabilizowany po niedawnym incydencie dekompensacji, wymagającym leczenia dożylnego.

Przeciwwskazania stosowania - Werycyguat

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, równoczesne stosowanie innych stymulatorów rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC), takich jak riocyguat.

Objawowe niedociśnienie tętnicze
Werycyguat może powodować objawowe niedociśnienie tętnicze. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym <100 mmHg lub objawowym niedociśnieniem tętniczym w momencie rozpoczynania leczenia. Istnieje ryzyko wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego u pacjentów z hipowolemią, ciężkim zwężeniem drogi odpływu z lewej komory, niedociśnieniem tętniczym w spoczynku, zaburzeniami czynności układu autonomicznego, niedociśnieniem tętniczym w wywiadzie lub stosujących leki przeciwnadciśnieniowe lub azotany organiczne. W przypadku wystąpienia podczas leczenia objawowego niedociśnienia tętniczego lub skurczowego ciśnienia tętniczego <90 mmHg zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania werycyguatu.

Zaburzenia czynności nerek
Ze względu na brak badań z udziałem pacjentów z eGFR <15 ml/min/1,73 m² w momencie rozpoczynania leczenia lub poddawanych dializie, nie zaleca się stosowania werycyguatu w tych populacjach chorych.

Zaburzenia czynności wątroby
Ze względu na brak badań z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania werycyguatu w tej populacji chorych.

Substancje pomocnicze
Preparatu zawierającego laktozę nie stosować u chorych z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Werycyguat

Werycyguat, podawany jednocześnie z substancjami aktywnymi hemodynamicznie, działał co najwyżej addytywnie, natomiast w przypadku jednoczesnego podawania z innymi lekami stosowanymi u pacjentów z niewydolnością serca, zmniejszał skurczowe ciśnienie tętnicze o ok. 1–2 mmHg.

Inne stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej
Werycyguatu nie należy stosować równolegle z innymi stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej, takimi jak riocyguat.

Inhibitory PDE5
Podanie pojedynczych dawek sildenafilu (25, 50 lub 100 mg) zdrowym ochotnikom przyjmującym dawki wielokrotne werycyguatu (10 mg 1 ×/d) skutkowało dodatkowym obniżeniem ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej o ≤5,4 mmHg (skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi, średnie ciśnienie tętnicze) w porównaniu z podawaniem samego werycyguatu. Nie obserwowano zależności nasilenia interakcji w przypadku różnych dawek sildenafilu. Ekspozycja (AUC i c_max) na żaden z leków nie zmieniała się w przypadku jednoczesnego stosowania. Z powodu braku badań oraz możliwego zwiększenia ryzyka wystąpienia objawowego niedociśnienia, nie zaleca się jednoczesnego stosowania werycyguatu i inhibitorów PDE5 u pacjentów z niewydolnością serca.

Kwas acetylosalicylowy
Podanie pojedynczej dawki werycyguatu (15 mg) zdrowym ochotnikom nie zmieniało wpływu kwasu acetylosalicylowego (500 mg) na czas krwawienia lub agregację płytek krwi. Czas krwawienia lub agregacja płytek krwi nie ulegały zmianie w trakcie leczenia samym werycyguatem (15 mg). Jednoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na ekspozycję (AUC i c_max) werycyguatu.

Warfaryna
Podawanie dawek wielokrotnych werycyguatu (10 mg 1 ×/d) zdrowym ochotnikom nie zmieniało wpływu pojedynczej dawki warfaryny (25 mg) na czas protrombinowy i aktywność czynnika II, VII i X. Jednoczesne podawanie nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na ekspozycję (AUC i c_max) na żadną z podawanych substancji.

Sakubitryl z walsartanem
Dodanie dawek wielokrotnych werycyguatu (2,5 mg) do dawek wielokrotnych preparatu złożonego sakubitrylu z walsartanem (97 mg + 103 mg) u zdrowych ochotników nie prowadziło do dodatkowego działania na ciśnienie tętnicze krwi w pozycji siedzącej w porównaniu z podawaniem jedynie sakubitrylu z walsartanem. Jednoczesne podawanie nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na ekspozycję (AUC i c_max) na żadną z podawanych substancji.

Azotany organiczne
Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych werycyguatu (10 mg 1 ×/d) nie zmieniało znacząco wpływu na wyniki pomiarów ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej krótko i długo działających azotanów organicznych (nitrogliceryny w postaci aerozolu oraz monoazotanu izosorbidu) u pacjentów z chorobą wieńcową. U pacjentów z niewydolnością serca jednoczesne stosowanie krótko działających azotanów było dobrze tolerowane. Doświadczenie z jednoczesnym stosowaniem werycyguatu i długo działających azotanów u pacjentów z niewydolnością serca jest ograniczone.

Inhibitory UGT1A9/1A1
Główną drogą eliminacji werycyguatu jest glukuronidacja za pośrednictwem UGT1A9 i UGT1A1.
Inhibitory UGT1A9 i UGT1A1 mogą zwiększać ekspozycję na werycyguat, jednak nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na werycyguat podczas jednoczesnego stosowania werycyguatu z kwasem mefenamowym (słaby do umiarkowanego inhibitor UGT1A9). Ze względu na brak dostępnych inhibitorów nie badano dotychczas wpływu silnych inhibitorów UGT1A9 lub substancji hamujących jednocześnie UGT1A9/1A1, dlatego konsekwencje kliniczne ich jednoczesnego stosowania z werycyguatem są aktualnie nieznane.

Jednoczesne stosowanie leków zwiększających pH w żołądku
Jednoczesne stosowanie leków zwiększających pH soku żołądkowego, takich jak inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol), antagoniści receptora H₂ lub zobojętniających kwas solny w żołądku (wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu) nie miało wpływu na ekspozycję na werycyguat, gdy werycyguat był przyjmowany zgodnie z zaleceniami z posiłkiem przez pacjentów z niewydolnością serca.

Brak istotnych interakcji
Jednoczesne podawanie leków wpływających na jedną lub więcej dróg eliminacji werycyguatu nie zmienia w sposób klinicznie istotny farmakokinetyki werycyguatu.
Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na werycyguat w przypadku jednoczesnego podawania werycyguatu z ketokonazolem (wieloszlakowy inhibitor izoenzymów cytochromu P-450 i transporterów) lub ryfampicyną (wieloszlakowy induktor UGT, izoenzymów cytochromu P-450 i transporterów). Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na midazolam (substrat CYP3A) lub digoksynę (substrat P–gp) w przypadku jednoczesnego podawania werycyguatu z tymi lekami.

Badania in vitro interakcji
W badaniach in vitro wykazano, że werycyguat i jego N–glukuronid nie są ani inhibitorami głównych izoform CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4), ani izoform UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 i 2B7), ani induktorami CYP1A2, 2B6 i 3A4, w klinicznie istotnych stężeniach.
Werycyguat jest substratem P–glikoproteiny (P–gp) i transporterów białka oporności raka piersi (BCRP), nie jest natomiast substratem transportera kationów organicznych (OCT1) ani polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1, OATP1B3).
Werycyguat i jego metabolit N–glukuronid nie są inhibitorami transporterów leków, w tym P–gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2K, w klinicznie istotnych stężeniach.
Powyższe dane wskazują na to, że werycyguat prawdopodobnie nie wpływa na farmakokinetykę jednocześnie podawanych leków, będących substratami tych enzymów lub transporterów.

Działania niepożądane - Werycyguat

Bardzo często: niedociśnienie tętnicze.

Często: niedokrwistość, zawroty głowy, ból głowy, nudności, niestrawność, wymioty, choroba refluksowa przełyku.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania może wystąpić niedociśnienie tętnicze. Leczenie objawowe. Lek prawdopodobnie nie jest usuwany z organizmu podczas hemodializy ze względu na znaczny stopień wiązania z białkami.

Ciąża i laktacja - Werycyguat

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania werycyguatu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie należy stosować werycyguatu u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią
Brak danych dotyczących przenikania werycyguatu do pokarmu kobiecego i jego wpływu na dziecko karmione piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią lub czy przerwać podawanie werycyguatu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Werycyguat

P.o., z posiłkiem; w przypadku trudności z połknięciem całych tabletek, można je pokruszyć i wymieszać z wodą bezpośrednio przed przyjęciem.
Lek należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami wskazanymi w leczeniu niewydolności serca. Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg 1 ×/d, następnie dawkę należy podwajać co ok. 2 tyg. do osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej – 10 mg 1 ×/d. W przypadku wystąpienia objawów nietolerancji (objawowe niedociśnienie tętnicze lub ciśnienie skurczowe <90 mm Hg) zaleca się czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku. Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym <100 mm Hg. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku lub z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku eGFR ≥15 ml/min/1,73 m² (bez dializ). Nie zaleca się stosowania u pacjentów wymagających dializoterapii lub z eGFR <15 ml/min/1,73 m² w momencie rozpoczynania leczenia.

Uwagi dla Werycyguat

Werycyguat wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy.

Preparaty na rynku polskim zawierające werycyguat