medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Breksukabtagen autoleucel to autologiczne limfocyty T poddane genetycznej modyfikacji, wiążące się z komórkami nowotworowymi prezentującymi CD19 i zdrowymi limfocytami B. Modyfikacja ta polega na wprowadzeniu ex vivo do limfocytów T genu dla chimerycznego receptora antygenowego (CAR), za pomocą wektora retrowirusowego. Gen ten następnie zostaje wbudowany w genom tych komórek, co umożliwia stabilną ekspresję receptorów CAR, a następnie namnażanie tak zmodyfikowanych limfocytów CAR-T. Receptor CAR składa się z domeny wiążącej, pochodzącej z przeciwciała, zawierającej mysi jednołańcuchowy zmienny fragment (scFV), skierowanej przeciwko antygenowi CD19, oraz domeny kostymulującej CD28 i domeny sygnalizacyjnej CD3ζ. Po połączeniu limfocytów CAR-T z komórkami docelowymi prezentującymi CD19, domena kostymulująca CD28 i domena sygnalizacyjna CD3ζ aktywują zstępujące kaskady sygnałowe, co prowadzi do aktywacji i proliferacji limfocytów T, a także do nabycia przez nie funkcji efektorowych i wydzielania zapalnych cytokin i chemokin. Ta sekwencja zdarzeń prowadzi do zabijania docelowych komórek prezentujących CD19.
W badaniach klinicznych, w których oceniano odpowiedź farmakodynamiczną w odstępach 4-tyg. po infuzji breksukabtagenu autoleucelu, maksymalne zwiększenie stężeń cytokin i chemokin, takich jak IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ i IL-2, było zasadniczo obserwowane w ciągu pierwszych 8 dni po infuzji, a stężenia te z reguły powracały do wartości wyjściowych w ciągu 28 dni. Ze względu na docelowe, niezwiązane bezpośrednio z nowotworem działanie breksukabtagenu autoleucelu, może wystąpić okres aplazji limfocytów B po leczeniu.
Nie stwierdzono immunogenności przeciwciał przeciwko limfocytom CAR-T anty-CD19 u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL). Wyniki wstępnego testu przesiewowego wykazały obecność przeciwciał u 17 pacjentów z MCL spośród 74 biorących udział w badaniu klinicznym, w każdym punkcie czasowym, jednak potwierdzający test komórkowy wykazał brak przeciwciał u wszystkich tych pacjentów we wszystkich puntach czasowych, w których przeprowadzono testy. Wyniki wstępnego testu przesiewowego wykazały obecność przeciwciał u 16 pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) spośród 71 biorących udział w badaniu klinicznym, w każdym punkcie czasowym. Wśród pacjentów, których próbki nadawały się do oceny w ramach badań potwierdzających, u 2 pacjentów wykazano obecność przeciwciał po leczeniu; u jednego w 6.mies., u drugiego podczas ponownego leczenia w 28.dniu oraz w 3. mies. Nie ma dowodów wskazujących, że u tych pacjentów zmieniona została kinetyka wstępnej ekspansji, czynność limfocytów CAR-T i utrzymywanie się leku, ani też bezpieczeństwo stosowania i skuteczność.
Farmakokinetyka
W następstwie infuzji breksukabtagenu autoleucelu w dawce 2 × 106 CAR-T anty-CD19 komórek/kg mc. u pacjentów z MCL obserwowano szybką początkową ekspansję limfocytów CAR-T anty-CD19, a następnie zmniejszanie ich liczby do wartości bliskiej wartości wyjściowej po 3 mies. Maks. stężenie limfocytów CAR-T anty-CD19 wystąpiło w ciągu pierwszych 7–15 dni po infuzji.
W następstwie infuzji breksukabtagenu autoleucelu w dawce 1 × 106 CAR-T anty-CD19 komórek/kg mc. u pacjentów z ALL obserwowano szybką początkową ekspansję limfocytów CAR-T anty-CD19, a następnie zmniejszanie ich liczby do wartości bliskiej wartości wyjściowej po 3 mies. Mediana tmax dla limfocytów CAR-T anty-CD19 mieściła się w ciągu pierwszych 15 dni po infuzji.
U pacjentów z MCL lub ALL, płeć nie miała znaczącego wpływu na wartości AUCdzień 0–28 ani cmax breksukabtagenu autoleucelu. Nie prowadzono badań z zastosowaniem breksukabtagenu autoleucelu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek.
Leczenie nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) u dorosłych pacjentów, którzy uprzednio otrzymali ≥2 linie leczenia systemowego, w tym inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona.
Leczenie nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) wywodzącej się z prekursorów limfocytów B u dorosłych pacjentów w wieku ≥26 lat.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Należy uwzględnić przeciwwskazania dotyczące chemioterapii limfodeplecyjnej.
Monitorowanie leczenia
Należy przestrzegać wymogów dotyczących identyfikowalności leków stosowanych w zaawansowanych terapiach komórkowych. W celu zapewnienia identyfikowalności, nazwę preparatu, jego numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy zapisać i przechowywać zgodnie z wytycznymi. Pacjenci powinni być wpisani do rejestru pacjentów w celu monitorowania długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
Badania serologiczne
Przed pobraniem komórek do wytworzenia preparatu breksukabtagenu autoleucelu należy wykonać badania przesiewowe na obecność wirusów HBV, HCV i HIV.
Opóźnienie lub wstrzymanie leczenia
Infuzję breksukabtagenu autoleucelu należy wstrzymać, jeśli u pacjenta występują utrzymujące się ciężkie działania niepożądane (w szczególności dotyczące płuc, serca lub niedociśnienie tętnicze), w tym związane z wcześniejszymi chemioterapiami, czynne, niekontrolowane zakażenie lub choroba zapalna, czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD).
Jeżeli po zastosowaniu chemioterapii limfodeplecyjnej podanie breksukabtagenu autoleucelu z jakiejś przyczyny musi zostać opóźnione o ponad2 tyg., należy u chorego ponownie zastosować schemat chemioterapii limfodeplecyjnej.
Monitorowanie stanu klinicznego po infuzji
Pacjentów należy monitorować codziennie przez pierwsze 7 dni po infuzji w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego zespołu uwalniania cytokin (CRS), zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności. Lekarze mogą rozważyć hospitalizację pacjenta przez pierwsze 7 dni lub w momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych CRS i/lub objawów neurologicznych. Po 7 dniach od infuzji dalsze monitorowanie pacjenta zależy od jego stanu klinicznego. Przez co najmniej 4 tyg. po infuzji pacjenci powinni mieć możliwość szybkiego dotarcia do kwalifikowanego ośrodka leczniczego oraz uzyskania natychmiastowej pomocy medycznej w razie wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów CRS lub neurologicznych działań niepożądanych. W zależności od stopnia nasilenia danego działania niepożądanego trzeba rozważyć monitorowanie parametrów życiowych i czynności narządów.
Dawstwo krwi, narządów, tkanek lub komórek
Pacjenci leczeni breksukabtagenem autoleucelem nie mogą być dawcami krwi, narządów, tkanek ani komórek do przeszczepienia.
Czynny chłoniak OUN
Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania breksukabtagenu autoleucelu u pacjentów z czynnym chłoniakiem OUN, zdefiniowanym jako obecność przerzutów do mózgu potwierdzona badaniem obrazowym. W przypadku ALL, pacjentów niewykazujących objawów, z maks. chorobą OUN-2 (zdefiniowaną jako liczba krwinek białych <5/µl w płynie mózgowo-rdzeniowym z obecnością limfoblastów), bez klinicznie jawnych zmian neurologicznych, leczono breksukabtagenem autoleucelem, jednak dane dotyczące tej populacji są ograniczone. Z tego powodu nie określono stosunku korzyści do ryzyka stosowania breksukabtagenu autoleucelu w tych populacjach.
Choroby współistniejące
Z badań wykluczono pacjentów z obecnym w wywiadzie lub czynnym zaburzeniem OUN lub z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, płuc lub serca. Tacy pacjenci mogą być bardziej podatni na skutki działań niepożądanych breksukabtagenu autoleucelu i wymagają szczególnej uwagi.
Zespół uwalniania cytokin (CRS)
W badaniach klinicznych, u prawie wszystkich pacjentów wystąpił CRS, o różnym stopniu nasilenia. Obserwowano także ciężkie przypadki CRS, w tym prowadzące do zgonu, z medianą czasu do wystąpienia wynoszącą 3 dni (zakres 1–13 dni). CRS jest związany z niewydolnością narządów docelowych (np. wątroby, nerek, serca i płuc), ponadto w przebiegu CRS może dojść do nasilenia występujących już zaburzeń tych narządów.
Pacjentów należy dokładnie monitorować w celu wykrycia takich objawów jak wysoka gorączka, niedociśnienie tętnicze, niedotlenienie, dreszcze, częstoskurcz i ból głowy. Należy wykluczyć inne przyczyny ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, w tym zakażenie. Ośrodek, w którym odbywa się podanie leku, musi dysponować co najmniej 1 dostępną dawką tocilizumabu (inhibitora Il-6) dla pacjenta, a także dostępem do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 h od podania każdej poprzedniej dawki breksukabtagenu autoleucelu, lub w wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu, dostępem do odpowiednich, alternatywnych leków do leczenia CRS. Nie zaleca się stosowania antagonistów czynnika martwicy nowotworu (TNF) w leczeniu CRS związanego z zastosowaniem breksukabtagenu autoleucelu. U pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami kardiologicznymi należy stosować standardy opieki w stanach krytycznych oraz rozważyć badanie EKG. W niektórych przypadkach podczas CRS może wystąpić zespół aktywacji makrofagów (MAS) i limfohistiocytoza hemofagocytarna, należy rozważyć takie rozpoznanie u pacjentów z ciężkim lub nieodpowiadającym na leczenie CRS.
Neurologiczne działania niepożądane
U pacjentów leczonych breksukabtagenem autoleucelem obserwowano ciężkie neurologiczne działania niepożądane, znane również jako zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Mediana czasu do wystąpienia takich działań niepożądanych wynosiła 7 dni (zakres 1–262 dni) po infuzji.
Zakażenia i gorączka neutropeniczna
Podczas stosowania breksukabtagenu autoleucelu bardzo często obserwowano ciężkie zakażenia, które mogą zagrażać życiu. Pacjenci muszą być monitorowani w celu wykrycia objawów zakażenia przed infuzją leku, w jej trakcie i po niej oraz w razie konieczności otrzymać odpowiednie leczenie. Należy stosować profilaktyczną antybiotykoterapię zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. U pacjentów z upośledzeniem odporności zgłaszano występowanie zagrażających życiu i zakończonych zgonem zakażeń oportunistycznych, w tym rozsianych zakażeń grzybiczych i reaktywacji zakażeń wirusowych (np. wirus HHV-6 i postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa). U pacjentów ze neurologicznymi działaniami niepożądanymi należy wziąć pod uwagę możliwość takich zakażeń i przeprowadzić odpowiednią diagnostykę.
Po infuzji breksukabtagenu autoleucelu u pacjentów obserwowano gorączkę neutropeniczną, która może występować jednocześnie z CRS. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej należy wykluczyć zakażenie jako jej przyczynę i zastosować antybiotyki o szerokim spektrum działania, odpowiednią podaż płynów oraz leczenie objawowe.
Reaktywacja zakażeń wirusowych
U pacjentów leczonych lekami skierowanymi przeciwko limfocytom B może dojść do reaktywacji zakażenia wirusowego, np. wirusem HBV, co może prowadzić do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu.
Przedłużająca się cytopenia
Po chemioterapii limfodeplecyjnej i infuzji breksukabtagenu autoleucelu u pacjentów przez kilka tygodni mogą występować cytopenie, w przypadku których należy koniecznie postępować zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Po infuzji odnotowano bardzo częste występowanie przedłużającej się cytopenii stopnia ≥3., w tym małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość. Należy kontrolować morfologię krwi pacjentów.
Hipogammaglobulinemia
U pacjentów leczonych breksukabtagenem autoleucelem bardzo często obserwowano hipogammaglobulinemię, będącą wynikiem aplazji limfocytów B. Hipogammaglobulinemia sprzyja występowaniu zakażeń u pacjentów. Należy monitorować stężenie immunoglobulin po leczeniu oraz stosować leczenie obejmujące profilaktykę zakażeń, profilaktykę antybiotykową oraz immunoglobulinową terapię zastępczą w przypadku nawracających zakażeń zgodnie ze standardowymi wytycznymi.
Reakcje nadwrażliwości
W związku z obecnością DMSO lub śladowych ilości gentamycyny w dyspersji breksukabtagenu autoleucelu do infuzji, mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna.
Wtórne nowotwory złośliwe, w tym pochodzące z limfocytów T
U pacjentów leczonych breksukabtagenem autoleucelem mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe. Po terapii hematologicznych nowotworów złośliwych z użyciem komórek CAR-T ukierunkowanych na antygen BCMA lub CD19, zgłaszano występowanie nowotworów złośliwych z limfocytów T, w tym przypadki prowadzące do zgonu. Nowotwory złośliwe z limfocytów T, w tym nowotwory CAR-dodatnie, notowano w ciągu kilku tyg. do kilku lat po podaniu tych leków. Pacjentów należy dożywotnio monitorować pod kątem wtórnych nowotworów złośliwych.
Zespół rozpadu guza
U pacjentów leczonych breksukabtagenem autoleucelem rzadko obserwowano wystąpienie zespołu rozpadu guza (TLS), który mógł także mieć ciężką postać. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia TLS, pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą łączną masą guza powinni otrzymywać allopurynol lub inne leczenie profilaktyczne przed infuzją breksukabtagenu autoleucelu. Pacjentów należy koniecznie monitorować pod kątem objawów TLS.
Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych
Nie zaleca się podawania leczenia pacjentom, którym przeszczepiono allogeniczne komórki macierzyste i którzy mają aktywną, przewlekłą lub ostrą postać choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, ze względu na ryzyko pogorszenia jej przebiegu przez podanie breksukabtagenu autoleucelu.
Wcześniejsze leczenie terapią anty-CD19
Nie zaleca się stosowania breksukabtagenu autoleucelu, jeśli u pacjenta, po wcześniejszej terapii anty-CD19, nastąpił nawrót choroby bez ekspresji CD19.
Ostra białaczka limfoblastyczna bez ekspresji CD19
Nie zaleca się stosowania breksukabtagenu autoleucelu u pacjentów z chorobą bez ekspresji CD19 lub z niepotwierdzonym statusem CD19.
Zawartość sodu
Preparat breksukabtagenu autoleucelu zawiera sód w ilości, która może być istotna dla osób kontrolujących zawartość tego pierwiastka w diecie.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji breksukabtagenu autoleucelu z innymi lekami.
Glikokortykosteroidy
Profilaktyczne stosowanie glikokortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym może zakłócić działanie breksukabtagenu autoleucelu. W związku z tym, przed infuzją nie zaleca się profilaktycznego podawania glikokortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym. Podawanie glikokortykosteroidów zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia toksyczności nie ma wpływu na rozprzestrzenianie się i utrzymywanie limfocytów CAR-T.
Żywe szczepionki
Nie badano bezpieczeństwa podawania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie i po leczeniu breksukabtagenem autoleucelem. Nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe wirusy przez co najmniej 6 tyg. przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia oraz do momentu zregenerowania się układu odpornościowego po leczeniu.
Do najważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych należały CRS, zakażenia oraz encefalopatia. Działania niepożądane stopnia ≥3. zaobserwowano u 67% pacjentów z MCL i u 76% pacjentów z ALL.
Bardzo często: zakażenia nieswoistymi patogenami, zakażenia bakteryjne, zakażenia grzybicze, zakażenia wirusowe, leukopenia, neutropenia, limfopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, gorączka neutropeniczna, CRS, hipogammaglobulinemia, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, hipomagnezemia, hiperglikemia, majaczenie, lęk, bezsenność, encefalopatia, drżenie, ból głowy, zespół ICANS, afazja, zawroty głowy, neuropatia, tachykardia, bradykardia, niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, krwotok, kaszel, duszność, wysięk opłucnowy, niedotlenienie, nudności, biegunka, zaparcia, ból brzucha, wymioty, ból w jamie ustnej, wysypka, zaburzenia skórne, bóle mięśniowo-szkieletowe, zaburzenia ruchowe, niewydolność nerek, obrzęk, zmęczenie, gorączka, ból, dreszcze, zwiększona aktywność ALT, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi, zwiększona aktywność AST, hipokalcemia, hiponatremia, zwiększone stężenie bilirubiny związanej, hipokaliemia.
Często: koagulopatia, nadwrażliwość, limfohistiocytoza hemofagocytarna, hipoalbuminemia, odwodnienie, drgawki, w tym stan padaczkowy, ataksja, zwiększone ciśnienie śródczaszkowe, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, zakrzepica, niewydolność oddechowa, obrzęk płuc, suchość w jamie ustnej, dysfagia, zmniejszenie wydalania moczu, reakcja związana z infuzją, zaburzenia widzenia, zwiększone stężenie bilirubiny.
Przedawkowanie
Brak danych dotyczących objawów przedawkowania.
Ciąża
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania breksukabtagenu autoleucelu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w zakresie toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój. Nie wiadomo, czy breksukabtagen autoleucel przenika do płodu. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, jeśli transdukowane komórki przenikną przez łożysko, mogą mieć toksyczny wpływ na płód, w tym powodować niedobór limfocytów B.
Nie zaleca się stosowania u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji. U kobiet w wieku rozrodczym, przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę. Brak wystarczających danych dotyczących ekspozycji, aby przedstawić zalecenia dotyczące czasu stosowania antykoncepcji po zakończeniu podawania leku. W przypadku zajścia w ciążę po leczeniu breksukabtagenem autoleucelem, pacjentka musi się skonsultować z lekarzem prowadzącym. Należy koniecznie rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin oraz liczby limfocytów B u noworodków matek leczonych breksukabtagenem autoleucelem.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy breksukabtagen autoleucel przenika do pokarmu kobiecego lub przedostaje się do organizmu dziecka karmionego piersią.
Breksukabtagen autoleucel musi być podawany w kwalifikowanym ośrodku leczniczym przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu złośliwych nowotworów krwi oraz przeszkolonego w zakresie podawania i leczenia pacjentów breksukabtagenem autoleucelem.
Breksukabtagen autoleucel jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i nie wolno go w żadnych okolicznościach podawać innym pacjentom. Przed infuzją tożsamość pacjenta musi być zgodna z oznaczeniami pacjenta znajdującymi się na worku do infuzji oraz kasecie z preparatem breksukabtagenu autoleucelu.
Zaleca się zastosowanie premedykacji: paracetamol w dawce 0,5–1 g p.o. i difenhydramina w dawce 12,5–25 mg i.v. lub p.o. (lub leków równoważnych) na ok. 1 h przed wlewem; nie zaleca się podawania glikokortykosteroidów działających ogólnoustrojowo.
Podawać i.v., we wlewie. Leczenie obejmuje podanie pojedynczej dawki zawierającej dyspersję do infuzji żywotnych limfocytów CAR-T w jednym pojemniku.
MCL. Docelowa dawka wynosi 2 × 106 żywotnych limfocytów CAR-T/kg mc. (zakres 1 × 106–2 × 106 komórek/kg mc.) z maks. 2 × 108 żywotnych limfocytów CAR-T dla pacjentów ≥100 kg mc. Zaleca się podanie leku w ciągu 3–14 dni od zakończenia chemioterapii limfodeplecyjnej. W zalecanych dniach, tj. 5., 4., i 3. przed podaniem leku, należy zastosować chemioterapię limfodeplecyjną, obejmującą cyklofosfamid i.v. w dawce 500 mg/m2 pc. i fludarabinę i.v. w dawce 30 mg/m2 pc.
ALL. Docelowa dawka wynosi 1 × 106 żywotnych limfocytów CAR-T/kg mc., z maks. 1 × 108 żywotnych limfocytów CAR-T dla pacjentów ≥100 kg mc. Zaleca się podanie leku w ciągu 2–14 dni od zakończenia chemioterapii limfodeplecyjnej. Chemioterapia limfodeplecyjna obejmuje cyklofosfamid w dawce 900 mg/m2 pc. we wlewie i.v. trwającym 60 min (w 2. dniu przed podaniem leku) oraz fludarabinę w dawce 25 mg/m2 pc. we wlewie i.v. trwającym 30 min w zalecanych dniach, tj. 4., 3. i 2. przed podaniem leku.
Na wypadek wystąpienia zespołu CRS, przed infuzją musi być dostępna co najmniej 1 dawka tocilizumabu i sprzęt ratunkowy. Ośrodek, w którym odbywa się leczenie, musi mieć zapewniony dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 h od podania każdej poprzedniej dawki breksukabtagenu autoleucelu. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki zamiast tocilizumabu.
Pacjenci muszą być monitorowani codziennie przez pierwsze 7 dni po podaniu leku w celu wykrycia objawów zespołu uwalniania cytokin, objawów neurologicznych i innych objawów toksyczności. Po tym czasie należy ocenić zasadność dalszego monitorowania chorego. Pacjenci powinni pozostać w pobliżu kwalifikowanego ośrodka leczniczego co najmniej przez 4 tyg. po podaniu leku.
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w wieku ≥65 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Nie określono stosunku korzyści do ryzyka stosowania u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność HIV, aktywnym zakażeniem HBV lub aktywnym zakażeniem HCV.
Lek wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia objawów neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego lub drgawek, pacjenci nie mogą prowadzić pojazdów ani obsługiwać ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez co najmniej 8 tyg. od infuzji lub do momentu ustąpienia neurologicznych działań niepożądanych.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Ginekolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy
Psychiatra – czym się zajmuje, kiedy szukać pomocy
