Tirzepatyd (opis profesjonalny)

Działanie - Tirzepatyd

Mechanizm działania

Tirzepatyd jest długo działającym podwójnym agonistą receptorów polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy (GIP) i glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Obydwa receptory występują na komórkach wewnątrzwydzielniczych α i β trzustki, komórkach mózgu, serca, naczyń krwionośnych, komórkach układu immunologicznego (leukocytach), jelit i nerek. Receptory GIP występują także na adipocytach.

Tirzepatyd charakteryzuje się dużą selektywnością wobec ludzkich receptorów GIP i GLP-1 oraz dużym powinowactwem do tych receptorów. Działanie tirzepatydu na receptory GIP jest podobne do działania naturalnego hormonu GIP, zaś działanie na receptory GLP-1 jest słabsze w porównaniu z naturalnym hormonem GLP-1.

Tirzepatyd poprawia kontrolę glikemii, powodując zmniejszenie stężenia glukozy na czczo i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2 w kilku mechanizmach.
Tirzepatyd reguluje łaknienie, zwiększając uczucie sytości i pełności oraz zmniejszając uczucie głodu, przez co zmniejsza spożycie pokarmu, zmniejsza masę ciała oraz masę tkanki tłuszczowej w organizmie.

Działanie farmakodynamiczne

Tirzepatyd zwiększa wrażliwość komórek β trzustki na glukozę oraz nasila wydzielanie insuliny w 1. i 2. fazie w sposób zależny od stężenia glukozy (lek w dawce 15 mg zwiększał wydzielanie insuliny w 1. i 2. fazie odpowiednio o 466% i 302% w porównaniu ze stanem wyjściowym), zwiększa również wrażliwość na insulinę (lek w dawce 15 mg zwiększał wrażliwość na insulinę w całym organizmie o 63% według oceny na podstawie wartości M). Ponadto, lek zmniejsza masę ciała u pacjentów z cukrzycą typu 2, co może przyczyniać się do poprawy insulinowrażliwości. Utrata masy ciała wynika głównie ze zmniejszenia spożycia pokarmu podczas leczenia tirzepatydem i wiąże się w głównej mierze z redukcją masy tkanki tłuszczowej. Tirzepatyd powoduje zmniejszenie stężenia glukagonu na czczo i po posiłku w sposób zależny od stężenia glukozy (lek w dawce 15 mg obniżał stężenie glukagonu na czczo o 28%, a wartość AUC glukagonu po posiłku mieszanym o 43%). Tirzepatyd opóźnia opróżnianie żołądka, co może hamować tempo wchłaniania glukozy po posiłku i wywierać korzystny wpływ na glikemię poposiłkową; działanie to zmniejsza się z upływem czasu.

Szczególne grupy pacjentów
Na skuteczność tirzepatydu nie wpływają takie czynniki, jak wiek, płeć, rasa, przynależność do grupy etnicznej, region geograficzny ani wyjściowa wartość BMI, stężenie HbA1c, czas trwania cukrzycy oraz stopień zaburzeń czynności nerek.

Farmakokinetyka

Tirzepatyd jest peptydem złożonym z 39 aminokwasów z cząsteczką dwukwasu tłuszczowego C20, która umożliwia wiązanie z albuminą i wydłuża t_1/2 leku. Po podaniu s.c. t_max wynosi 8–72 h, stan stacjonarny podczas stosowania 1 ×/tydz. osiągany jest po 4 tyg. Ekspozycja na tirzepatyd zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki i jest podobna po podaniu w powłoki brzuszne, w udo lub w górną część ramienia. Bezwzględna dostępność biologiczna tirzepatydu podawanego s.c. wynosi 80%. Tirzepatyd w znacznym stopniu wiąże się z albuminą osocza (99%). Lek jest metabolizowany poprzez rozszczepienie szkieletu peptydowego przez enzymy proteolityczne, beta-oksydację dwukwasu tłuszczowego C20 oraz hydrolizę amidu. t_1/2 w fazie eliminacji wynosi ok. 5 dni. Metabolity tirzepatydu są wydalane z moczem i kałem; w moczu ani w kale nie stwierdzono obecności leku w postaci niezmienionej.

Szczególne grupy pacjentów
Wiek, płeć, rasa, przynależność do grupy etnicznej ani zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę tirzepatydu; ekspozycja na tirzepatyd zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się masy ciała, jednak wpływ masy ciała na farmakokinetykę tirzepatydu nie wydaje się być istotny klinicznie.

Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tirzepatydu u dzieci i młodzieży.

Wskazania do stosowania - Tirzepatyd

Leczenie osób dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych: w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań, lub w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy.

Uzupełnianie diety o zmniejszonej wartości kalorycznej i zwiększonej aktywności fizycznej w celu kontroli masy ciała, w tym utraty i utrzymania masy ciała, u osób dorosłych z początkowym wskaźnikiem masy ciała (BMI) wynoszącym ≥30 kg/m² pc. lub ≥27–<30 kg/m² pc. z współistniejącą co najmniej jedną chorobą związaną z nieprawidłową masą ciała (np. nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, obturacyjny bezdech senny, choroba układu sercowo-naczyniowego, stan przedcukrzycowy lub cukrzyca typu 2).

Przeciwwskazania stosowania - Tirzepatyd

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Ostre zapalenie trzustki
Ze względu na brak badań, należy zachować ostrożność stosując tirzepatyd u pacjentów po przebytym zapaleniu trzustki.
U pacjentów leczonych tirzepatydem zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki. Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie stężeń enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o objawach ostrego zapalenia trzustki, w przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania tirzepatydu, a po potwierdzeniu diagnozy nie należy wznawiać podawania leku.

Hipoglikemia
U pacjentów przyjmujących tirzepatyd w skojarzeniu z lekiem pobudzającym wydzielanie insuliny (np. z pochodną sulfonylomocznika) lub z insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można ograniczyć, zmniejszając dawkę insuliny lub leku pobudzającego wydzielanie insuliny.

Działanie na przewód pokarmowy
U pacjentów stosujących tirzepatyd odnotowano działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunkę, które, szczególnie u osób w podeszłym wieku, mogą prowadzić do odwodnienia, a w konsekwencji do pogorszenia czynności nerek, z ostrą niewydolnością nerek włącznie. Pacjentów leczonych tirzepatydem należy poinformować o możliwym ryzyku wystąpienia odwodnienia, z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, oraz zastosować środki ostrożności mające na celu uniknięcie nadmiernej utraty płynów i zaburzeń elektrolitowych.

Ciężka choroba układu pokarmowego
Nie przeprowadzono badań tirzepatydu u pacjentów z ciężką chorobą układu pokarmowego, w tym z ciężkim porażeniem żołądka; należy zachować ostrożność stosując lek w tej populacji chorych.

Retinopatia cukrzycowa
Nie przeprowadzono badań tirzepatydu u pacjentów z nieproliferacyjną retinopatią cukrzycową wymagającą natychmiastowego leczenia, retinopatią proliferacyjną lub cukrzycowym obrzękiem plamki; należy zachować ostrożność, stosując lek w tej populacji chorych oraz odpowiednio ich monitorować.

Osoby w podeszłym wieku, dzieci i mlodzież
Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów w wieku ≥85 lat są bardzo ograniczone. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tirzepatydu u dzieci w wieku <18 lat.

Interakcje - Tirzepatyd

Leki doustne
Tirzepatyd opóźnia opróżnianie żołądka i w związku z tym może wpływać na wchłanianie podawanych jednocześnie leków doustnych (zmniejszenie c_max i wydłużenie t_max), szczególnie na początku leczenia tirzepatydem.
Na podstawie wyników badania prowadzonego z zastosowaniem paracetamolu, który posłużył za lek modelowy w ocenie wpływu tirzepatydu na opróżnianie żołądka, przewiduje się, że nie ma konieczności modyfikacji dawek większości podawanych jednocześnie z tirzepatydem leków doustnych. Zaleca się jednak monitorowanie pacjentów przyjmujących doustne leki o małym indeksie terapeutycznym (np. warfarynę, digoksynę), zwłaszcza w czasie rozpoczynania leczenia tirzepatydem i po zwiększeniu dawki. Należy także wziąć pod uwagę ryzyko opóźnienia działania leków doustnych, w przypadku których istotny jest szybki początek działania.

Paracetamol
Po podaniu pojedynczej dawki tirzepatydu (5 mg) c_max paracetamolu zmniejszyło się o 50%, a mediana t_max wydłużyła o 1 h. Wpływ tirzepatydu na wchłanianie paracetamolu po podaniu p.o. zależy od dawki i czasu. W przypadku małych dawek (0,5 mg i 1,5 mg) obserwowano jedynie niewielką zmianę ekspozycji na paracetamol. Po podaniu 4 kolejnych tygodniowych dawek tirzepatydu (5/5/8/10 mg) nie odnotowano żadnego wpływu na wartości c_max i t_max paracetamolu. Nie stwierdzono wpływu na całkowitą ekspozycję (AUC) paracetamolu. Nie ma konieczności modyfikacji dawki paracetamolu w przypadku stosowania go jednocześnie z tirzepatydem.

Doustne środki antykoncepcyjne
Podanie złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego (0,035 mg etynyloestradiolu + 0,25 mg norgestymatu, proleku norelgestrominu) jednocześnie z pojedynczą dawką tirzepatydu (5 mg) spowodowało nieistotne klinicznie zmniejszenie ekspozycji na doustny środek antykoncepcyjny (c_max etynyloestradiolu zmniejszyło się o 59%, a AUC o 20%, natomiast wydłużenie t_max wyniosło 4 h; c_max norelgestrominu zmniejszyło się o 55%, a AUC o 23%, natomiast wydłużenie t_max wyniosło 4,5 h; c_max norgestymatu zmniejszyło się o 66%, a AUC o 20%, natomiast wydłużenie t_max wyniosło 2,5 h). Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku równoległego stosowania tirzepatydu.

Działania niepożądane - Tirzepatyd

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności, biegunka, zaparcia i wymioty. Na ogół działania te miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, występowały częściej w czasie zwiększania dawki i zmniejszały się w miarę upływu czasu.

Bardzo często: hipoglikemia w przypadku stosowania z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, nudności, biegunka.

Często: reakcje nadwrażliwości, hipoglikemia w przypadku stosowania z metforminą i inhibitorem SGLT2, zmniejszenie łaknienia (dotyczy osób z cukrzyca typu 2), wypadanie włosów (dotyczy głównie pacjentów z nadwagą lub otyłością, z cukrzycą typu 2 lub bez cukrzycy typu 2), ból brzucha, wymioty, niestrawność, zaparcie, rozdęcie brzucha, odbijanie się, wzdęcia, choroba refluksowa żołądka i przełyku, uczucie zmęczenia (m.in. zmęczenie, ogólne osłabienie, złe samopoczucie i ospałość), reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zwiększenie częstości akcji serca, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy.

Niezbyt często: hipoglikemia w przypadku stosowania z metforminą (dotyczy wyłącznie pacjentów z cukrzycą typu 2), zmniejszenie masy ciała (dotyczy wyłącznie pacjentów z cukrzycą typu 2), kamica żółciowa, ostre zapalenie trzustki, ból w miejscu wstrzyknięcia, zwiększenie stężenia kalcytoniny we krwi.

Rzadko: reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy.

Przedawkowanie
W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe i wspomagające. U pacjentów mogą wystąpić działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, w tym nudności. Nie ma swoistego antidotum. Czas obserwacji i leczenia może być przedłużony ze względu na t_1/2 tirzepatydu (ok. 5 dni).

Ciąża i laktacja - Tirzepatyd

Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tirzepatydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania tirzepatydu w okresie ciąży ani u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy tirzepatyd przenika do pokarmu kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy stosowanie tirzepatydu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Tirzepatyd

S.c., w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia, niezależnie od posiłków i pory dnia, zmieniając miejsca wstrzyknięć.

Dorośli. Początkowo 2,5 mg 1 ×/tydz.; po 4 tyg. dawkę należy zwiększyć do 5 mg 1 ×/tydz.; następnie, w razie konieczności dawkę można zwiększać w odstępach co najmniej 4 tyg. o 2,5 mg; dawka maks. 15 mg 1 ×/tydz.; zalecane dawki podtrzymujące wynoszą 5, 10 lub 15 mg 1 ×/tydz.

W przypadku dodania tirzepatydu do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i/lub inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2i), nie ma potrzeby dostosowywania dawki uprzednio stosowanych leków.
W przypadku dodania tirzepatydu do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika i/lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki uprzednio stosowanych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii; konieczne jest monitorowanie stężeń glukozy we krwi. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny.

Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia dawki leku, należy ją podać możliwie najszybciej, w ciągu 4 dni po terminie podania pominiętej dawki. Jeśli upłynęło ponad 4 dni, należy zrezygnować z pominiętej dawki i podać następną dawkę w zwykłym terminie w wyznaczonym dniu. W obu przypadkach pacjent może następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Zmiana schematu dawkowania
W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania leku, o ile odstęp między dwiema kolejnymi dawkami wynosi co najmniej 3 dni.

Specjalne grupy chorych
Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u osób z niewydolnością wątroby lub nerek, ani ze względu na wiek, płeć, rasę, przynależność do grupy etnicznej czy masę ciała. W przypadku ciężkich zaburzeń pracy wątroby lub nerek należy zachować ostrożność.

Uwagi dla Tirzepatyd

Tirzepatyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania tirzepatydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom, aby podjęli środki ostrożności mające na celu uniknięcie wystąpienia hipoglikemii.

Preparaty na rynku polskim zawierające tirzepatyd