medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Trastuzumab derukstekan jest koniugatem leku z przeciwciałem ukierunkowanym na HER2. Przeciwciało monoklonalne jest humanizowaną immunoglobuliną IgG1 anty-HER2 o tej samej sekwencji aminokwasowej co trastuzumab, wytwarzaną przez komórki jajnika chomika chińskiego, kowalencyjnie związaną z derukstekanem, który jest pochodną eksatekanu i inhibitorem topoizomerazy I (DXd), przez rozszczepialny łącznik oparty na tetrapeptydzie. Ok. 8 cząsteczek derukstekanu jest przyłączonych do każdej cząsteczki przeciwciała. Koniugat przeciwciała z lekiem jest stabilny w osoczu. Funkcją przeciwciała jest wiązanie się z HER2 ulegającym ekspresji na powierzchni niektórych komórek nowotworowych. Po związaniu kompleks trastuzumab derukstekan ulega internalizacji i wewnątrzkomórkowemu rozszczepieniu łącznika przez enzymy lizosomalne, które ulegają wzmożonej aktywności w komórkach nowotworowych. Po uwolnieniu i przejściu przez błonę DXd powoduje uszkodzenie DNA i apoptotyczną śmierć komórki. DXd, pochodna eksatekanu, jest ok. 10-krotnie silniejszy niż SN-38 – aktywny metabolit irynotekanu.
Badania in vitro wskazują, że ta część trastuzumabu derukstekanu, którą stanowi przeciwciało, i która ma taką samą sekwencję aminokwasów jak trastuzumab, również wiąże się z receptorem FcγRIIIa i dopełniaczem C1q. Przeciwciało pośredniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) w ludzkich komórkach raka piersi, które wykazują nadekspresję HER2. Ponadto przeciwciało hamuje sygnalizację poprzez szlak kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3 K) w ludzkich komórkach raka piersi, które wykazują nadekspresję HER2.
Farmakokinetyka
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej oszacowano, że objętość dystrybucji w przedziale centralnym (Vc) trastuzumabu derukstekanu i inhibitora topoizomerazy I (DXd), wynosiła odpowiednio 2,68 l i 28 l. W warunkach in vitro średnie wiązanie DXd z białkami osocza wynosiło ok. 97%. Trastuzumab derukstekan podlega wewnątrzkomórkowemu rozszczepieniu przez enzymy lizosomalne w celu uwolnienia DXd. Oczekuje się, że humanizowane przeciwciało monoklonalne HER2 IgG1 zostanie zdegradowane do małych peptydów i aminokwasów poprzez szlaki kataboliczne w taki sam sposób, jak endogenna IgG. Badania metabolizmu in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że DXd jest metabolizowany głównie przez szlaki oksydacyjne przy udziale CYP3A4. U chorych z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego klirens trastuzumabu derukstekanu był o ok. 20% większy niż u pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami. W 3. cyklu leczenia pozorny t1/2 w fazie eliminacji trastuzumabu derukstekanu i uwolnionego DXd wynosił ok. 7 dni. Obserwowano umiarkowaną kumulację trastuzumabu derukstekanu – ok. 35% w cyklu 3. w porównaniu z 1. cyklem. Po dożylnym podaniu DXd szczurom, głównym szlakiem wydalania był kał drogą żółciową. DXd był składnikiem występującym w największej ilości w moczu, kale i żółci. Po jednorazowym podaniu i.v. trastuzumabu derukstekanu w dawce 6,4 mg/kg mc. małpom, składnikiem występującym w największej ilości w moczu i kale był niezmieniony, uwolniony DXd. Nie badano wydalania DXd u ludzi. Ekspozycja na trastuzumab derukstekan i uwolniony DXd po podaniu i.v. zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek 3,2–8 mg/kg mc., z małą do umiarkowanej zmiennością międzyosobniczą.
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek (20–96 lat), pochodzenie etniczne, płeć i masa ciała nie mają istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na trastuzumab derukstekan ani na uwolniony DXd.
Rak piersi
Monoterapia dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi, nieoperacyjnym lub przerzutowym, którzy otrzymali wcześniej jeden lub więcej schematów leczenia opartych na anty-HER2.
Monoterapia dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem piersi:
– z dodatnim receptorem hormonalnym (HR+) i z niską lub bardzo niską ekspresją HER2, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jedną terapię hormonalną we wskazaniu przerzutowym i którzy nie kwalifikują się do terapii hormonalnej jako kolejnej linii leczenia;
– z niską ekspresją HER2, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię we wskazaniu przerzutowym lub u których doszło do nawrotu choroby w okresie otrzymywania chemioterapii adiuwantowej lub w ciągu 6 mies. od jej zakończenia.
Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP)
Monoterapia dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją aktywującą w genie HER2 (ERBB2), którzy wymagają ogólnoustrojowego leczenia po chemioterapii opartej na pochodnych platyny w skojarzeniu z immunoterapią lub bez niej.
Rak żołądka
Monoterapia dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim, zaawansowanym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego, którzy otrzymali wcześniej schemat leczenia oparty na trastuzumabie.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc
Podczas stosowania leku zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc i/lub infekcyjnego zapalenia płuc, niekiedy zakończone zgonem. Pacjenci powinni niezwłocznie zgłaszać objawy kaszlu, duszności, gorączki i/lub wszelkich nowych lub nasilających się objawów ze strony układu oddechowego. Chorych należy monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc, a w razie ich wystąpienia stan pacjenta należy ocenić za pomocą obrazowania radiograficznego, najlepiej tomografii komputerowej (TK) i rozważyć konsultację z pulmonologiem. W przypadku objawowej śródmiąższowej choroby płuc lub objawowego nieinfekcyjnego zapalenia płuc (stopnia ≥2.) należy zakończyć leczenie trastuzumabem derukstekanem. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc lub nieinfekcyjnym zapaleniem płuc w wywiadzie oraz pacjenci z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc i powinni być starannie monitorowani.
Neutropenia
W trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki neutropenii, w tym przypadki gorączki neutropenicznej zakończone zgonem. Przed rozpoczęciem stosowania trastuzumabu derukstekanu, następnie przed podaniem każdej dawki oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi należy wykonać pełną morfologię krwi. W zależności od nasilenia neutropenii może być konieczne przerwanie podawania leku lub zmniejszenie jego dawki.
Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF)
W trakcie leczenia anty-HER2 obserwowano zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF). Przed rozpoczęciem stosowania trastuzumabu derukstekanu oraz w regularnych odstępach czasu w trakcie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, należy wykonywać standardowe badania czynności serca w celu oceny LVEF. W przypadku zmniejszenia LVEF leczenie należy przerwać. Lek należy trwale odstawić w przypadku stwierdzenia LVEF <40% lub bezwzględnego zmniejszenia w stosunku do wartości wyjściowej o >20%, a także u pacjentów z objawową zastoinową niewydolnością serca.
Zaburzenia czynności nerek
U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano częstsze występowanie śródmiąższowej choroby płuc i nieinfekcyjnego zapalenia płuc 1. i 2. stopnia, prowadzącego do przerwania leczenia.
U chorych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek otrzymujących lek w dawce 6,4 mg/kg mc. obserwowano większą częstość występowania działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u chorych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, brak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami o ciężkim nasileniu. Ponieważ metabolizm i wydalanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji DXd, lek należy stosować ostrożnie w tej grupie chorych.
Wpływ trastuzumabu derukstekanu na farmakokinetykę innych leków
Badania in vitro wskazują, że DXd nie hamuje głównych enzymów CYP450, w tym CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A. Badania in vitro wskazują, że DXd nie hamuje transporterów OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP ani BSEP.
Wpływ innych leków na farmakokinetykę trastuzumabu derukstekanu
W warunkach in vitro DXd był substratem P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 i BCRP.
Nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami transporterów MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B i BCRP.
Inhibitory CYP3A, OATP1B i glikoproteiny P
Jednoczesne podawanie z rytonawirem (inhibitorem OATP1B, CYP3A i glikoproteiny P) lub itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A i glikoproteiny P) nie powoduje istotnego klinicznie (ok. 20–30%) zwiększenia ekspozycji na trastuzumab derukstekan lub uwolniony DXd. Nie ma konieczności dostosowania dawki podczas jednoczesnego stosowania trastuzumabu derukstekanu z lekami będącymi inhibitorami CYP3A, OATP1B lub glikoproteiny P.
Niezgodności farmaceutyczne
Trastuzumabu derukstekanu nie należy mieszać z innymi lekami, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.
Do rekonstytucji lub rozcieńczania nie należy stosować roztworu chlorku sodu, ponieważ może to spowodować tworzenie się cząstek stałych.
Działania niepożądane podczas stosowania dawki 5,4 mg/kg mc. co 3 tyg.
Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych, niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, hipokaliemia, zmniejszenie łaknienia, ból głowy, śródmiąższowa choroba płuc, kaszel, nudności, wymioty, zaparcie, biegunka, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, bóle mięśniowo-szkieletowe, zmęczenie, gorączka, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca, zmniejszenie masy ciała.
Często: zapalenie płuc, limfopenia, gorączka neutropeniczna, pancytopenia, odwodnienie, zawroty głowy, zaburzenia smaku, suchość oka, niewyraźne widzenie, duszność, krwawienie z nosa, rozdęcie brzucha, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcia, wysypka, świąd, hiperpigmentacja skóry, obrzęk obwodowy, zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, reakcje związane z wlewem.
Działania niepożądane podczas stosowania dawki 6,4 mg/kg mc. co 3 tyg.
Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych, niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, limfopenia, hipokaliemia, zmniejszenie łaknienia, śródmiąższowa choroba płuc, kaszel, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, bóle mięśniowo-szkieletowe, zmęczenie, gorączka, obrzęk obwodowy, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca, zmniejszenie masy ciała.
Często: zapalenie płuc, gorączka neutropeniczna, pancytopenia, odwodnienie, zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku, suchość oka, niewyraźna widzenie, duszność, krwawienia z nosa, niestrawność, rozdęcie brzucha, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcia, wysypka, świąd, hiperpigmentacja skóry, zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.
Niezbyt często: reakcje związane z wlewem.
Przedawkowanie
Nie określono maks. tolerowanej dawki trastuzumabu derukstekanu. W badaniach klinicznych nie badano pojedynczych dawek >8 mg/kg mc. W przypadku przedawkowania należy ściśle obserwować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.
U pacjentek w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz co najmniej przez 7 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku.
Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz co najmniej przez 4 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Trastuzumab (antagonista receptora HER2) stosowany w okresie ciąży może powodować uszkodzenie płodu; w doniesieniach po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki małowodzia objawiającego się niekiedy śmiertelną hipoplazją płuc, nieprawidłowościami kostnymi i zgonem noworodka. Na podstawie wyników badań na zwierzętach oraz mechanizmu działania inhibitor topoizomerazy I, składnik trastuzumabu derukstekanu, DXd, może również powodować uszkodzenie zarodka i płodu. Nie zaleca się podawania trastuzumabu derukstekanu kobietom w ciąży, a pacjentki należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. U kobiet, które zajdą w ciążę podczas leczenia lub w ciągu 7 mies. od przyjęcia ostatniej dawki zaleca się ścisłe monitorowanie.
Karmienie piersią
Nie wiadomo czy trastuzumab derukstekan przenika do mleka ludzkiego. Ludzka IgG jest wydzielana do mleka ludzkiego, a możliwość wchłaniania i wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią nie jest znana. Z tego powodu nie należy karmić piersią podczas leczenia oraz co najmniej przez 7 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy zaprzestać podawania leku, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia u matki.
I.v. we wlewie; początkową dawkę należy podać w ciągu 90 min, w przypadku dobrej tolerancji kolejne dawki można podawać w 30-min wlewach. Nie podawać we wstrzyknięciu i.v. ani w bolusie.
Pacjenci leczeni trastuzumabem derukstekanem powinni mieć odpowiednio udokumentowany status nowotworu, szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.
Rak piersi i NDRP
Dorośli. 5,4 mg/kg mc. co 3 tyg. (cykl 21-dniowy).
Rak żołądka
Dorośli. 6,4 mg/kg mc. co 3 tyg. (cykl 21-dniowy).
Czas trwania leczenia
Leczenie kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.
Premedykacja
Przed podaniem każdej dawki należy zastosować odpowiednią premedykację zapobiegającą nudnościom i wymiotom indukowanym chemioterapią.
Objawy związane z podawaniem wlewu
Jeśli u pacjenta wystąpią objawy związane z wlewem, należy zmniejszyć szybkość podawania lub przerwać podawanie. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji związanych z wlewem należy zaprzestać stosowania leku.
Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać czasowego przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia.
Po zmniejszeniu dawki nie należy jej ponownie zwiększać.
W przypadku raka piersi i NDRP dawkę początkową 5,4 mg/kg mc. zmniejsza się kolejno do 4,4 mg/kg mc. i 3,2 mg/kg mc.; jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki, leczenie należy zakończyć.
W przypadku raka żołądka dawkę początkową 6,4 mg/kg mc. zmniejsza się kolejno do 5,4 mg/kg mc. i 4,4 mg/kg mc.; jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki, leczenie należy zakończyć.
Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc
W przypadku bezobjawowej (stopnia 1.) śródmiąższowej choroby płuc lub bezobjawowego nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć leczenie kortykosteroidami (np. prednizolon w dawce ≥0,5 mg/kg mc./d lub jego odpowiednik). Podawanie trastuzumabu derukstekanu należy wstrzymać do czasu powrotu nasilenia objawów do stopnia 0 a następnie wznowić leczenie dotychczasową dawką, jeśli objawy ustąpiły w ciągu ≤28 dni albo dawką zmniejszoną o 1 poziom, jeśli objawy ustąpiły w czasie >28 dni. W przypadku objawowej śródmiąższowej choroby płuc lub objawowego nieinfekcyjnego zapalenia płuc (stopnia ≥2.) należy całkowicie odstawić trastuzumab derukstekan i niezwłocznie rozpocząć leczenie kortykosteroidami (np. prednizolonem w dawce ≥1 mg/kg mc./d lub jego odpowiednikiem) i kontynuować co najmniej przez 14 dni, a następnie stopniowo odstawiać w czasie co najmniej 4 tyg.
Neutropenia
W przypadku wystąpienia neutropenii stopnia 3. (liczba granulocytów obojętnochłonnych <1–0,5 × 109/l) należy przerwać leczenie do czasu powrotu do stopnia ≤2., a następnie wznowić leczenie dotychczasową dawką. W przypadku neutropenii stopnia 4. (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 × 109/l) należy przerwać leczenie do czasu powrotu do stopnia ≤2., a następnie wznowić leczenie dawką zmniejszoną o 1 poziom.
Gorączka neutropeniczna
W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej (liczba granulocytów obojętnochłonnych <1 × 109/l oraz gorączka >38,3°C lub gorączka ≥38°C utrzymująca się >1 h) należy przerwać stosowanie leku do objawów, a następnie wznowić leczenie dawką zmniejszoną o 1 poziom.
Zmniejszenie LVEF
Jeśli LVEF wynosi >45% a bezwzględne zmniejszenie LVEF w stosunku do wartości wyjściowej 10–20% należy kontynuować stosowanie leku w ustalonej dawce.
Jeśli LVEF wynosi 40–45% a bezwzględne zmniejszenie LVEF w stosunku do wartości wyjściowej <10% należy kontynuować stosowanie leku w ustalonej dawce i powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tyg.
Jeśli LVEF wynosi 40–45% a bezwzględne zmniejszenie LVEF w stosunku do wartości wyjściowej 10–20% należy przerwać stosowanie leku i powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tyg. Jeśli LVEF nie powróci do wartości mniejszej o maks. 10% w stosunku do wartości wyjściowej, należy trwale zakończyć leczenie, jeśli natomiast powróci do wartości mniejszej o maks. 10% w stosunku do wartości wyjściowej, można wznowić leczenie w dotychczas stosowanej dawce.
Jeśli LVEF wynosi <40% lub bezwzględne zmniejszenie LVEF w stosunku do wartości wyjściowej wynosi >20% należy przerwać podawanie leku i powtórzyć ocenę LVEF w ciągu 3 tyg. Jeśli LVEF wyniesie <40% lub potwierdzi się bezwzględne zmniejszenie LVEF w stosunku do wartości wyjściowej o >20% należy trwale zakończyć leczenie.
W przypadku stwierdzenia objawowej zastoinowej niewydolności serca należy trwale zakończyć leczenie.
Opóźnienie lub pominięcie dawki
W przypadku opóźnienia lub pominięcia podania planowej dawki należy ją podać jak najszybciej, nie czekając do następnego planowego cyklu. Schemat podawania należy skorygować w celu utrzymania 3-tyg. odstępu pomiędzy dawkami. Wlew należy podać w dawce i z szybkością, które były tolerowane przez pacjenta podczas ostatniego podania.
Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w wieku ≥65 lat. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat.
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku łagodnych i umiarkowanych czynności nerek. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie brali udziału w badaniach klinicznych.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej ≤1,5-krotności GGN, niezależnie od wartości AST. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej przekraczającym 1,5-krotnie GGN nie określono potrzeby dostosowania dawki z powodu ograniczonych danych; zaleca się uważne monitorowanie tych pacjentów.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.
Lek może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia objawów zmęczenia, bólu lub zawrotów głowy należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Ginekolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy
Psychiatra – czym się zajmuje, kiedy szukać pomocy
