Mawakamten

Działanie - Mawakamten

Mechanizm działania
Mawakamten jest wybiórczym, allosterycznym i odwracalnym inhibitorem miozyny sercowej. Moduluje liczbę głów miozyny, które mogą wejść w stan pobudzenia, zmniejszając w ten sposób (lub normalizując, w przypadku kardiomiopatii przerostowej) prawdopodobieństwo tworzenia się generujących napięcie skurczowych i resztkowych rozkurczowych mostków poprzecznych. Mawakamten poprawia relaksację mięśnia sercowego, zmniejsza zużycie energii przez populację cząsteczek miozyny, ale pozostawiając je możliwe do rekrutacji. U pacjentów z kardiomiopatią przerostową hamowanie aktywności miozyny sercowej przez mawakamten normalizuje kurczliwość serca, zmniejsza dynamiczną niedrożność w drodze odpływu lewej komory i poprawia ciśnienie napełniania serca.
W badaniu klinicznym, zmniejszenie średniej bezwzględnej zmiany frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), w stosunku do wartości początkowej, wyniosło -4% (95% CI: -5,3 -2,5) w grupie przyjmującej mawakamten i 0 (95% CI: -1,2; 1,0) w grupie przyjmującej placebo, w ciągu 30-tyg. okresu leczenia. W tym samym badaniu, u pacjentów przyjmujących mawakamten osiągnięto wyraźniejsze zmniejszenie średniego gradientu w drodze odpływu lewej komory spoczynkowego i wywołanego (próba Valsalvy) do 4. tyg., które utrzymywały się przez 30 tyg. trwania badania. W 38. tyg. badania, po 8-tyg. przerwie w leczeniu mawakamtenem, średnie LVEF i gradienty w drodze odpływu lewej komory były podobne do wartości początkowych w obu grupach leczenia.
Analiza reakcji na ekspozycję, we wszystkich badaniach klinicznych, u pacjentów z kardiomiopatią przerostową, wykazała zależne od stężenia skrócenie odstępu QTcF w przypadku mawakamtenu. Stała ekspozycja na mawakamten, w stężeniach większych niż terapeutyczne, u osób zdrowych, prowadząca do znacznego osłabienia funkcji skurczowej, była związana z wydłużeniem odstępu QTc (<20 ms). Nie zaobserwowano ostrych zmian odstępu QTc przy porównywalnych lub wyższych ekspozycjach po podaniu pojedynczych dawek. Wyniki uzyskane u osób ze zdrowym sercem przypisuje się adaptacyjnej odpowiedzi na mechaniczne/funkcjonalne zmiany w sercu (znaczące mechaniczne obniżenie czynności lewej komory), występujące w odpowiedzi na hamowanie miozyny w sercach o prawidłowej fizjologii i kurczliwości lewej komory.

Farmakokinetyka
Przy dawkowaniu 2–48 mg 1 ×/d, zwiększenie ekspozycji na mawakamten jest na ogół proporcjonalne do dawki. Po podaniu p.o. łatwo się wchłania z przewodu pokarmowego, mediana t_max po podaniu na czczo wynosi 1 h. Bogatotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek opóźniał wchłanianie, wydłużając medianę t_max do 4 h, gdy lek był podany po takim posiłku. Podawanie z posiłkiem powodowało również zmniejszenie wartości AUC_0-inf o 12%, jednak taka zmiana nie jest uważana za istotną klinicznie. W badaniach klinicznych stwierdzono, że mawakamten wiąże się z białkami osocza w 97–98%. Jest intensywnie metabolizowany, głównie przez cytochromy CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%) i CYP2C9 (7,6%). W ludzkim osoczu wykryto 3 metabolity. Ekspozycja na najczęściej występujący metabolit MYK-1078 w ludzkim osoczu wynosiła <4%, a na pozostałe 2 metabolity <3% ekspozycji na związek macierzysty, co wskazuje, że prawdopodobnie mają one minimalny wpływ lub nie wywierają wpływu na ogólną aktywność farmakologiczną mawakamtenu. U osób z wolnym metabolizmem z udziałem CYP2C19 mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4, jednak dane dotyczące profilu metabolitów w tej populacji chorych nie są dostępne. Końcowy t_1/2 wynosi 6–9 dni u osób z prawidłowym metabolizmem z udziałem cytochromu CYP2C19 i 23 dni u osób z wolnym metabolizmem z udziałem CYP2C19. Szacowany t_1/2 wynosi 6 dni u osób z bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2C19, 8 dni u osób z szybkim metabolizmem z udziałem CYP2C19 i 10 dni u osób z umiarkowanym metabolizmem z udziałem CYP2C19. Po podaniu osobom z prawidłowym metabolizmem z udziałem CYP2C19, pojedynczej dawki 25 mg mawakamtenu znakowanego ¹⁴C, odpowiednio 7% i 85% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane w kale i moczu, niezmieniona substancja czynna stanowiła odpowiednio ok. 1% i 3% podanej dawki w kale i moczu.
Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki jest umiarkowana, ze współczynnikiem zmienności ekspozycji wynoszącym ok. 30–50% w przypadku wartości c_max i AUC. Kumulacja leku zależy od rodzaju metabolizmu przy udziale CYP2C19, przy czym największą kumulację obserwuje się u osób z wolnym metabolizmem z udziałem CYP2C19. AUC mawakamtenu zwiększa się odpowiednio 3,2-krotnie i 1,8-krotnie u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu.

Wskazania do stosowania - Mawakamten

Kardiomiopatia przerostowa zawężająca (oHCM)
Leczenie objawowej (klasa II–III wg klasyfikacji NYHA) kardiomiopatii przerostowej zawężającej u dorosłych.

Przeciwwskazania stosowania - Mawakamten

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciąża, równoległe stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów ze stwierdzonym fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 oraz nieustalonym fenotypem CYP2C19, równoległe leczenie silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4. Lek jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji. Podczas leczenia nie należy karmić piersią.

Dysfunkcja skurczowa, LVEF <50%
Mawakamten zmniejsza LVEF i może spowodować niewydolność serca wywołaną dysfunkcją skurczową, definiowaną jako objawowa LVEF <50%. Pacjenci z poważną chorobą współistniejącą, taką jak zakażenie lub arytmia (w tym migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia), bądź poddawani poważnemu zabiegowi kardiochirurgicznemu, mogą być narażeni na większe ryzyko dysfunkcji skurczowej i jej rozwoju aż do niewydolności serca. Nowa lub nasilająca się duszność, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, kołatanie serca, obrzęk nóg lub zwiększone stężenie N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) mogą być objawami dysfunkcji skurczowej i powinny skłaniać do zbadania czynności serca. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić wartość LVEF, a później dokładnie ją monitorować. Może być konieczne przerwanie leczenia w celu utrzymania LVEF ≥50%.

Ryzyko niewydolności serca lub utraty odpowiedzi na mawakamten z powodu interakcji
Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego bądź umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub jakiegokolwiek inhibitora CYP2C19 albo zaprzestanie podawania silnego induktora CYP3A4 lub silnego induktora CYP2C19 może zwiększać ryzyko niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej. Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki jakiegokolwiek inhibitora CYP3A4 lub CYP2C19 albo rozpoczęcie podawania silnego induktora CYP3A4 lub silnego induktora CYP2C19 może prowadzić do utraty odpowiedzi na leczenie mawakamtenem.
Przed rozpoczęciem leczenia mawakamtenem i w trakcie jego trwania należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje, z uwzględnieniem przyjmowanych leków OTC (takich jak omeprazol czy esomeprazol).
Dostosowanie dawki mawakamtenu i/lub ścisłe monitorowanie może być konieczne u pacjentów rozpoczynających bądź przerywających leczenie albo zmieniających dawkę jednocześnie przyjmowanych inhibitorów lub induktorów CYP2C19 i CYP3A4. Nie zaleca się nieregularnego podawania tych leków.
Przeciwwskazane jest równoległe podawanie silnych inhibitorów CYP2C19 i silnych inhibitorów CYP3A4, a także równoległe podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów ze stwierdzonym wolnym metabolizmem z udziałem CYP2C19 oraz nieustalonym fenotypem CYP2C19.

Równoległe podawanie leków o ujemnym działaniu inotropowym
Nie ustalono bezpieczeństwa równoległego stosowania mawakamtenu z dizopiramidem lub stosowania mawakamtenu u pacjentów przyjmujących β-adrenolityki w skojarzeniu z werapamilem lub diltiazemem. W związku z tym należy ściśle monitorować stan kliniczny pacjentów stosujących jednocześnie te leki.

Działanie teratogenne
Na podstawie badań na zwierzętach przypuszcza się, że mawakamten podawany kobietom ciężarnym może wykazywać działanie teratogenne. Ze względu na ryzyko dla płodu lek jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o tym ryzyku dla płodu, mieć ujemny wynik testu ciążowego i stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 mies. po zakończeniu leczenia.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mawakamtenu u dzieci i młodzieży <18 lat. Mawakamtenu nie należy stosować u dzieci w wieku do 12 lat ze względu na potencjalne zagrożenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania.

Interakcje - Mawakamten

Interakcje farmakodynamiczne
W przypadku rozpoczęcia leczenia nowym lekiem o ujemnym działaniu inotropowym lub zwiększenia dawki leku o ujemnym działaniu inotropowym u pacjenta otrzymującego mawakamten należy zapewnić ścisły nadzór lekarski z monitorowaniem LVEF do czasu osiągnięcia stałej dawki i odpowiedzi klinicznej.

Inhibitory i induktory enzymów cytochromu P450
Inhibitory i induktory CYP2C19 oraz inhibitory i induktory CYP3A4 mogą wpływać na klirens mawakamtenu i zwiększać lub zmniejszać jego stężenie w osoczu, w zależności od fenotypu CYP2C19 u pacjenta.
Nie badano wpływu umiarkowanego i silnego inhibitora CYP2C19 na farmakokinetykę mawakamtenu. Przyjmuje się, że wpływ silnego inhibitora CYP2C19 (np. tiklopidyny) u osób z prawidłową szybkością metabolizmu z udziałem CYP2C19 będzie podobny do wpływu fenotypu wolnego metabolizmu z udziałem CYP2C19. Jednoczesne stosowanie mawakamtenu ze słabym inhibitorem CYP2C19 (omeprazolem) powodowało zwiększenie wartości AUC_inf mawakamtenu o 48%, ale nie wpływało na wartość c_max u osób z prawidłowym metabolizmem z udziałem CYP2C19.
Wykazano, że jednoczesne stosowanie mawakamtenu z silnym inhibitorem CYP3A4 (itrakonazolem) u osób z prawidłowym metabolizmem z udziałem CYP2C19 powodowało zwiększenie wartości AUC_0-24 i c_max mawakamtenu w osoczu odpowiednio o 59% i 40%. Jednoczesne stosowanie mawakamtenu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (werapamilem) u osób z prawidłowym metabolizmem z udziałem CYP2C19 powodowało zwiększenie wartości AUC_inf i c_max mawakamtenu w osoczu odpowiednio o 16% i 52%. Zmiany tej nie uznano za istotną klinicznie. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących wpływu jednoczesnego podawania z silnym induktorem CYP3A4 i silnym induktorem CYP2C19. Przewiduje się, że jednoczesne podawanie mawakamtenu z silnym induktorem zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4 (np. ryfampicyną) istotnie wpływa na farmakokinetykę mawakamtenu i prowadzi do zmniejszenia skuteczności jego działania, w związku z czym nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi induktorami zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4. W przypadku przerwania jednoczesnego leczenia silnym induktorem CYP2C19 lub CYP3A4 należy poszerzyć ocenę kliniczną i zmniejszyć dawkę mawakamtenu.
Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie mawakamtenu w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4. Nieregularne stosowanie inhibitorów CYP2C19 (takich jak omeprazol lub esomeprazol) nie jest zalecane.
Szczegółowe informacje dotyczące modyfikacji dawkowania mawakamtenu podczas równoległego stosowania inhibitorów i/lub induktorów CYP2C19 i CYP3A4 oraz monitorowania leczenia – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Wpływ mawakamtenu na inne leki
Dane z badań in vitro wskazują, że mawakamten może indukować metabolizm substratów CYP3A4. Wykazano, że jednoczesne stosowanie mawakamtenu w 17-dniowym cyklu — w dawkach istotnych klinicznie u osób z prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem z udziałem CYP2C19, nie zmniejszyło ekspozycji na etynyloestradiol i noretyndron, które są składnikami typowych doustnych środków antykoncepcyjnych i substratami dla CYP3A4. Ponadto jednoczesne stosowanie mawakamtenu w 16-dniowym cyklu — w dawkach istotnych klinicznie u osób z prawidłowym metabolizmem z udziałem CYP2C19, powodowało zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o 13%, ale zmiany tej nie uznano za istotną klinicznie.

Działania niepożądane - Mawakamten

Bardzo często: zawroty głowy, duszność.
Często: omdlenie, dysfunkcja skurczowa.

Dysfunkcja skurczowa
W badaniach klinicznych 3. fazy u 5% pacjentów w grupie przyjmującej mawakamten wystąpiło odwracalne zmniejszenie LVEF <50%; u 56% spośród tych pacjentów nie zaobserwowano innych objawów klinicznych. U wszystkich pacjentów leczonych mawakamtenem wartość LVEF powróciła do normy po przerwaniu jego stosowania.

Duszność
W badaniach klinicznych 3. fazy duszność odnotowano u 12,3% pacjentów otrzymujących mawakamten i u 8,7% osób otrzymujących placebo. W badaniu klinicznym większość (67%) epizodów duszności zgłoszono po przerwaniu stosowania mawakamtenu, zazwyczaj w ciągu 2 tyg. od podania ostatniej dawki.

Przedawkowanie
Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące przedawkowania mawakamtenu u ludzi. W przypadku podania pojedynczej dawki 144 mg chorym z HCM zgłoszono 1 poważne działanie niepożądane w postaci reakcji wazowagalnej, niedociśnienia i asystolii trwających 38 s. W przypadku dawki do 25 mg podawanej przez maks. 25 dni osobom zdrowym, u 3 z 8 uczestników odnotowano zmniejszenie LVEF o ≥20%. Dysfunkcja skurczowa jest najprawdopodobniejszym skutkiem przedawkowania leku. Leczenie przedawkowania obejmuje przerwanie podawania leku oraz stosowanie medycznych środków wspomagających, w celu utrzymania stanu hemodynamicznego (np. rozpoczęcie leczenia środkami adrenergicznymi o działaniu inotropowym), w tym ścisłe monitorowanie czynności życiowych i LVEF. Można rozważyć wczesne podanie węgla aktywowanego w celu zmniejszenia wchłaniania; po spożyciu posiłku węgiel aktywowany może być skuteczny nawet po upływie 2 h od przyjęcia leku, ze względu na opóźnienie osiągnięcia t_max.

Ciąża i laktacja - Mawakamten

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania mawakamtenu u kobiet w ciąży. Przypuszcza się, że lek podawany w okresie ciąży ma szkodliwy wpływ na zarodek i płód. Mawakamten jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji, a także w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i powinny zostać poinformowane o poważnym ryzyku dla płodu, jakie stanowi przyjmowanie leku w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 mies. po jego zakończeniu. Leczenie należy zakończyć 6 mies. przed planowanym zajściem w ciążę. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy przerwać stosowanie leku, poinformować o ryzyku szkodliwego oddziaływania na płód oraz przeprowadzić badanie USG.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy mawakamten lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Ze względu na nieznane działania niepożądane mawakamtenu u dzieci karmionych piersią, jego podawanie jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie - Mawakamten

P.o., 1 ×/d o stałej porze, niezależnie od posiłku; kapsułki połykać w całości.

Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z kardiomiopatią.

Przed rozpoczęciem leczenia
Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF); jeśli LVEF wynosi <55%, nie należy rozpoczynać leczenia. Należy także wykonać genotypowanie pacjentów pod kątem CYP2C19, w celu ustalenia odpowiedniej dawki; w razie rozpoczęcia leczenia przed ustaleniem fenotypu CYP2C19, do momentu jego określenia pacjenci powinni przestrzegać dawkowania dla osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Przed rozpoczęciem stosowania leku kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego.

Dorośli wolno metabolizujący z udziałem CYP2C19
Dawka początkowa 2,5 mg/d, dawka maks. 5 mg/d.

Dorośli umiarkowanie, prawidłowo, szybko lub bardzo szybko metabolizujący z udziałem CYP2C19
Dawka początkowa 5 mg/d, dawka maks. 15 mg/d.

Monitorowanie podczas leczenia
Po upływie 4 i 8 tyg. od rozpoczęcia leczenia należy ocenić gradient ciśnień w drodze odpływu lewej komory (LVOT), metodą próby Valsalvy, w celu wykrycia wczesnej odpowiedzi klinicznej.
Po osiągnięciu indywidualnej dawki podtrzymującej pacjentów z LVEF ≥55% należy badać co 6 mies., natomiast w przypadku LVEF 50–55% (niezależnie od gradientu LVOT w próbie Valsalvy) – co 3 mies. Jeśli podczas którejkolwiek wizyty LVEF wyniesie <50%, leczenie należy przerwać na 4 tyg. oraz dopóki LVEF nie osiągnie wartości ≥50%, wówczas można wznowić leczenie.

Przerwanie leczenia
Należy rozważyć przerwanie leczenia w przypadku braku poprawy klinicznej po 4–6 mies. stosowania maks. tolerowanej dawki.

Choroby współistniejące
U pacjentów, u których występują choroby współistniejące, takie jak poważne zakażenie lub zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia), które mogą upośledzać czynność skurczową, zaleca się ocenę LVEF, przy czym nie zaleca się zwiększania dawki do czasu ustąpienia choroby współistniejącej.

Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć ją jak najszybciej, a następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Nie należy przyjmować 2 dawek tego samego dnia.

Szczegółowe informacje
Szczegółowe informacje dotyczące schematu modyfikacji dawkowania, przerywania i wznawiania leczenia w zależności od wielkości gradientu LVOT, dawkowania w fazie leczenia podtrzymującego oraz modyfikacji dawkowania podczas równoległego przyjmowania leków wpływających na aktywność CYP2C19 i/lub CYP3A4 – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Osoby w podeszłym wieku
Nie jest wymagane dostosowanie dawki u osób w wieku ≥65 lat.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanymi (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek. W przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa A i B wg skali Childa i Pugha) dawka początkowa powinna wynosić 2,5 mg/d. Brak badań dotyczących stosowania leku u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Uwagi dla Mawakamten

Mawakamten może w niewielkim stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia zawrotów głowy podczas przyjmowania leku nie należy podejmować tych czynności.

Preparaty na rynku polskim zawierające mawakamten