Glofitamab

Działanie - Glofitamab

Mechanizm działania
Glofitamab jest bispecyficznym przeciwciałem monoklonalnym, które łączy się dwuwalentnie z CD20 na powierzchni limfocytów B i jednowalentnie z CD3 w kompleksie receptora limfocytów T na powierzchni limfocytów T. Poprzez jednoczesne wiązanie z CD20 na limfocycie B i CD3 na limfocycie T, glofitamab pośredniczy w tworzeniu synapsy immunologicznej z następującą po nim aktywacją i proliferacją limfocytów T, wydzielaniem cytokin i uwalnianiem białek cytolitycznych, co prowadzi do lizy limfocytów B wykazujących ekspresję CD20.
W badaniach klinicznych, u pacjentów ze zmniejszoną liczbą limfocytów B po leczeniu wstępnym obinutuzumabem, ich liczba pozostała mała podczas leczenia glofitamabem. Podczas 1. cyklu (w fazie zwiększania dawki) obserwowano przemijające zwiększenie stężenia Il-6 w osoczu 6 h po infuzji, które pozostawało zwiększone 20 h po infuzji i powracało do wartości początkowych przed kolejną infuzją.
Spośród pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym, jedynie u 0,5% wystąpiły wyniki negatywne na obecność przeciwciał przeciw glofitamabowi w stanie początkowym, a wyniki pozytywne po zakończeniu leczenia. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów z przeciwciałami przeciwko glofitamabowi, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących potencjalnego wpływu immunogenności na skuteczność lub bezpieczeństwo.
W badaniu klinicznym u 16 (11%) pacjentów, którzy byli narażeni na działanie glofitamabu, wartość QTc wynosiła >450 ms, tylko 1 z tych przypadków został oceniony jako istotny kliniczne. Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu wydłużenia QTc.

Farmakokinetyka
c_max glofitamabu osiągane jest pod koniec czasu trwania infuzji i zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy. W zakresie badanych dawek (0,005–30 mg) glofitamab wykazuje farmakokinetykę liniową, proporcjonalną do dawki i niezależną od czasu. Nie badano metabolizmu glofitamabu. Glofitamab jest przeciwciałem monoklonalnym i jako takie ulega eliminacji na drodze katabolizmu. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji efektywny t_1/2 w fazie liniowej wynosi 6,54 dnia (95% CI: 3,74; 9,41).
Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej nie odnotowano różnic w ekspozycji na glofitamab u pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Nie zaobserwowano także istotnych różnic w farmakokinetyce w zależności od wieku (w zakresie 21–90 lat), płci i masy ciała (w zakresie 31–148 kg). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30–< 90 ml/min) farmakokinetyka glofitamabu była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1–1,5-krotności górnej granicy normy lub AST >górnej granicy normy) farmakokinetyka glofitamabu była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością tego narządu. Nie badano stosowania glofitamabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Wskazania do stosowania - Glofitamab

Monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), którzy zostali poddani ≥2 terapiom układowym.

Przeciwwskazania stosowania - Glofitamab

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu lub na obinutuzumab.

Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Postać chłoniaka z negatywną ekspresją CD20
Dane dotyczące leczenia glofitamabem pacjentów z DLBCL z negatywną ekspresją CD20 są ograniczone. Pacjenci z tej grupy mogą odnosić mniejszą korzyść w porównaniu z pacjentami z DLBCL z pozytywną ekspresją CD20. Należy rozważyć potencjalne ryzyka i korzyści związane z leczeniem pacjentów z DLBCL z negatywną ekspresją CD20.

Zespół uwalniania cytokin
U pacjentów leczonych glofitamabem obserwowano wystąpienie zespołu uwalniania cytokin (CRS), w tym reakcje zagrażające życiu. Najczęściej objawami CRS były: gorączka, tachykardia, niedociśnienie tętnicze, dreszcze i niedotlenienie. Objawy CRS mogą być nie do odróżnienia pod względem klinicznym od reakcji związanych z infuzją. Większość przypadków CRS występuje po podaniu 1. dawki. Obserwowano także zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AST i ALT >3-krotności górnej granicy normy i/lub stężenie bilirubiny całkowitej >2-krotności górnej granicy normy) występujące jednocześnie z CRS. Przed podaniem glofitamabu w cyklach 1. i 2. należy zapewnić dostępność ≥1 dawki tocilizumabu na wypadek wystąpienia CRS, a także dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 h od zastosowania poprzedniej. Należy monitorować pacjentów podczas wszystkich infuzji glofitamabu i przez ≥10 h po zakończeniu 1. infuzji. Pacjent powinien natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia w dowolnym momencie podmiotowych i przedmiotowych objawów CRS. Należy wykluczyć inne przyczyny gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia tętniczego, takich jak zakażenia lub posocznica. Szczegółowe informacje na temat klasyfikacji CRS oraz postępowania leczniczego w przypadku jego wystąpienia – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego
Obserwowano ciężkie przypadki zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) po podaniu glofitamabu, mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu pacjenta. Początek ICANS może przebiegać jednocześnie z CRS, po jego ustąpieniu lub przy jego braku. Objawami klinicznymi ICANS mogą być m. in.: splątanie, obniżony poziom świadomości, dezorientacja, drgawki, afazja i dysgrafia. Po podaniu glofitamabu należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy ICANS, a w razie ich wystąpienia należy niezwłocznie podjąć leczenie. Pacjent powinien natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną, jeśli w jakimkolwiek momencie wystąpią u niego objawy ICANS. W pierwszych objawach przedmiotowych lub podmiotowych ICANS należy postępować zgodnie z obowiązującymi wytycznymi, a stosowanie glofitamabu należy wstrzymać lub trwale przerwać.

Ciężkie zakażenia
U pacjentów leczonych glofitamabem występowały ciężkie zakażenia, takie jak posocznica i zapalenie płuc, a także zgłaszano przypadki gorączki neutropenicznej. Nie należy podawać glofitamabu pacjentom z aktywnym zakażeniem. U pacjentów, u których w przeszłości występowały nawracające lub przewlekłe zakażenia, z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażeń lub u których w przeszłości w znacznym stopniu stosowano leczenie immunosupresyjne, należy zachować ostrożność. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy monitorować pacjentów pod kątem pojawienia się ewentualnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, nowych lub nawracających zakażeń wirusowych i odpowiednio je leczyć. W przypadku wystąpienia objawów aktywnego zakażenia, leczenie glofitamabem należy tymczasowo wstrzymać do czasu ustąpienia zakażenia. Pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, należy zbadać pod kątem zakażenia i niezwłocznie podjąć leczenie.

Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare)
U pacjentów leczonych glofitamabem obserwowano zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare). Objawy obejmowały miejscowy ból i obrzęk. Zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc występowania nowotworu po podaniu glofitamabu, co może pozorować postęp choroby. Zaostrzenie objawów nowotworu nie jest równoznaczne z niepowodzeniem leczenia ani nie stanowi objawu progresji choroby.
Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka zaostrzenia objawów nowotworu, jednak istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i/lub ważnego narządu. U pacjentów należy monitorować i oceniać zaostrzenia objawów nowotworu w kluczowych lokalizacjach anatomicznych oraz postępować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W celu leczenia zaostrzenia objawów nowotworu należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów i leków przeciwbólowych.

Zespół rozpadu guza
U pacjentów leczonych glofitamabem występował zespołu rozpadu guza (TLS). Większe ryzyko jego wystąpienia dotyczy pacjentów z dużą masą guza, z guzami o szybkiej proliferacji, z osłabioną czynnością nerek lub odwodnionych. Pacjentów z grup ryzyka należy ściśle monitorować w zakresie stężenia elektrolitów, nawodnienia i czynności nerek. Przed leczeniem wstępnym z zastosowaniem obinutuzumabu i przed podaniem infuzji glofitamabu należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leczenia przeciw hiperurykemii (np. allopurynolu, rasburykazy) i właściwe nawodnienie. Postępowanie w przypadku wystąpienia TLS może obejmować intensywne nawadnianie, wyrównanie zaburzeń elektrolitowych, leczenie przeciw hiperurykemii oraz leczenie podtrzymujące.

Szczepienia
Ze względu na brak badań, podczas leczenia glofitamabem nie zaleca się podawania szczepionek, zawierających żywe drobnoustroje.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <18 lat.

Interakcje - Glofitamab

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie przewiduje się wystąpienia interakcji glofitamabu za pośrednictwem enzymów cytochromu P-450, innych enzymów metabolizujących lub transporterów.

Substraty CYP450
Początkowe uwalnianie cytokin związane z rozpoczęciem terapii glofitamabem może hamować aktywność enzymów CYP-450 i prowadzić do zmian stężenia jednocześnie stosowanych substratów tych enzymów. Największe ryzyko interakcji lekowych występuje w czasie tygodnia następującego po podaniu dwóch pierwszych dawek glofitamabu (tzn. w dniu 8. i 15. cyklu 1.) u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o małym indeksie terapeutycznym, stanowiące substraty CYP450 (np. warfarynę, cyklosporynę). Podczas rozpoczynania leczenia należy monitorować pacjentów leczonych substratami CYP450 o małym indeksie terapeutycznym, ponieważ zmiany stężeń jednocześnie stosowanych leków mogą prowadzić do toksyczności, utraty skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych.

Działania niepożądane - Glofitamab

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych (≥20% badanych pacjentów) były: zespół uwalniania cytokin, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość oraz wysypka. U 5,5% pacjentów konieczne było trwałe zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych. Do trwałego zakończenia leczenia najczęściej prowadziło wystąpienie choroby COVID-19 i neutropenia – w obu przypadkach dotyczyło to 1,4% badanych pacjentów.

Bardzo często: zakażenia wirusowe (w tym COVID-19, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, półpasiec, grypa i półpasiec oczny), zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare), neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, CRS, hipofosfatemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hipokaliemia, ból głowy, zaparcia, biegunka, nudności, wysypka (w tym wysypka ze świądem, wysypka plamisto-grudkowa, zapalenie skóry, trądzikowe zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, rumień, rumień dłoni, świąd i wysypka rumieniowa), gorączka.

Często: zakażenia bakteryjne (w tym zakażenie narzędzi wprowadzanych do naczyń krwionośnych, zakażenie bakteryjne, zakażenie bakteriami rodzaju Campylobacter, bakteryjne zakażenie dróg żółciowych, bakteryjne zakażenie dróg moczowych, zakażenie Clostridium difficile, zakażenie bakteriami rodzaju Escherichia i zapalenie otrzewnej), zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dolnych dróg oddechowych, posocznica (w tym wstrząs septyczny), zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, zakażenia grzybicze, limfopenia, gorączka neutropeniczna, hiponatriemia, zespół rozpadu guza, stan splątania, ICANS, senność, drżenie, krwotok jelitowo-żołądkowy, wymioty, zwiększona aktywność AST, zwiększona aktywność ALT, zwiększona aktywność ALP, zwiększona aktywność GGTP, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, oraz następujące objawy w nasileniu 3. lub 4. stopnia: zakażenia wirusowe, reakcja typu tumour flare, niedokrwistość, małopłytkowość, CRS, hipofosfatemia, wysypka.

Niezbyt często: zapalenie rdzenia kręgowego, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, oraz następujące objawy w nasileniu 3. lub 4. stopnia: zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, hipokaliemia, ICANS, senność.

Bardzo rzadko: następujące objawy w nasileniu 3. lub 4. stopnia: zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dolnych dróg oddechowych, zakażenia grzybicze, hipomagnezemia, hipokalcemia, stan splątania, ból głowy, drżenie, zaparcia, biegunka, nudności, wymioty, gorączka.

Przedawkowanie
Brak danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania. W przypadku jego wystąpienia należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Glofitamab

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania glofitamabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu glofitamabu na reprodukcję. Glofitamab jest immunoglobuliną G. Wiadomo, że IgG przenikają przez łożysko, jest więc możliwe, że glofitamab podawany kobiecie w ciąży może powodować zmniejszenie liczby limfocytów B u płodu.
Podawanie glofitamabu nie jest zalecane w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez ≥2 mies. po podaniu ostatniej dawki glofitamabu, należy je również poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie leku na płód i konieczności konsultacji z lekarzem prowadzącym w przypadku zajścia w ciążę.

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy glofitamab przenika do pokarmu kobiecego. Nie przeprowadzono badań obecności w pokarmie kobiecym lub oceniających wpływ glofitamabu na jego wytwarzanie. Wiadomo, że ludzka IgG przenika do pokarmu kobiecego. Potencjalne wchłanianie glofitamabu i możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia jest nieznane. Należy poinformować pacjentki, aby nie karmiły piersią podczas leczenia oraz przez 2 mies. po podaniu ostatniej dawki.

Dawkowanie - Glofitamab

Lek musi być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu pacjentów z chorobami nowotworowymi oraz przy odpowiednim wsparciu medycznym, pozwalającym na opanowanie ciężkich reakcji, takich jak CRS i ICANS. Przed podaniem infuzji w 1. i 2. cyklu musi być dostępna co najmniej 1 dawka tocilizumabu w celu zastosowania w przypadku wystąpienia CRS. Należy zapewnić dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 h od zastosowania poprzedniej dawki tego leku.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, konieczna jest premedykacja z zastosowaniem glikokortykosteroidów i.v. (20 mg deksametazonu lub 100 mg prednizonu/prednizolonu, lub 80 mg metyloprednizolonu), leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych p.o. (np. 1000 mg paracetamolu) oraz leków przeciwhistaminowych (np. 50 mg difenhydraminy).

I.v., w cyklach trwających 21 dni. W 1. dniu 1. cyklu pojedyncza dawka 1000 mg obinutuzumabu jako leczenie wstępne, następnie podaje się glofitamab we wlewie trwającym 4 h – w 8. dniu 2,5 mg i w 15. dniu 10 mg. W 2. cyklu w 1. dniu 30 mg glofitamabu w ciągu 4 h. W przypadku wystąpienia CRS po podaniu poprzedniej dawki, czas infuzji może zostać wydłużony do 8 h. W cyklach 3.–12., w 1. dniu każdego z cykli 30 mg glofitamabu we wlewie trwającym 4 h, a w przypadku dobrej tolerancji poprzednich wlewów – 2 h. Leczenie należy kontynuować przez maks. 12 cykli lub do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Nie zaleca się zmniejszania dawki.
Wszystkich pacjentów należy monitorować pod kątem objawów CRS w czasie podawania 1. wlewu i przez ≥10 h po jego zakończeniu. Chorych, u których wystąpił CRS ≥2. stopnia podczas poprzedniego wlewu, należy monitorować po zakończeniu wlewu. Po podaniu leku pacjentów należy obserwować pod kątem objawów ICANS.
Szczegółowe informacje dotyczące premedykacji, modyfikacji dawkowania, postępowania w przypadku wystąpienia CRS lub ICANS oraz w przypadku opóźnienia lub pominięcia dawki – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Szczególne grupy pacjentów
Nie jest wymagane dostosowanie dawki u osób w wieku ≥65 lat ani w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny 30–<90 ml/min) lub łagodnych zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1–1,5-krotności górnej granicy normy lub aktywność AST >górnej granicy normy). Nie badano glofitamabu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ani u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Uwagi dla Glofitamab

Glofitamab wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS pacjenci leczeni glofitamabem są narażeni na ryzyko wystąpienia zmniejszonego poziomu świadomości. Pacjentom należy zalecić, aby unikali prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn przez 48 h po każdej z pierwszych 2 dawek w fazie wstępnej oraz w razie wystąpienia nowych objawów ICANS (splątanie, dezorientacja, obniżony poziom świadomości) i/lub CRS (gorączka, tachykardia, niedociśnienie tętnicze, dreszcze, niedotlenienie) do czasu ich ustąpienia.

Preparaty na rynku polskim zawierające glofitamab