Lonkastuksymab tezyryna

Działanie - Lonkastuksymab tezyryna

Mechanizm działania
Lonkastuksymab tezyryna jest koniugatem przeciwciała monoklonalnego IgG1κ z tezyryną – nośnikiem leku skierowanego przeciwko CD19. Tezyryna w swojej strukturze zawiera cząsteczkę SG3199 – dimer pirolobenzodiazepiny, cytotoksyczny środek alkilujący, oraz łącznik zawierający dipeptyd zbudowany z alaniny i waliny, który może ulec rozszczepieniu pod wpływem enzymów proteolitycznych. Lonkastuksymab tezyryna wiąże się z ludzkim CD19, białkiem transbłonowym występującym na powierzchni komórek linii B. Po związaniu się z CD19 następuje jego internalizacja, a następnie uwolnienie cząsteczki SG3199 poprzez rozszczepienie proteolityczne. Uwolniony SG3199 wiąże się z rowkiem mniejszym DNA i tworzy wysoce cytotoksyczne sieciowanie między pasmami DNA, powodując następnie śmierć komórki.
W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali leczenie lonkastuksymabem tezyryną przez ≥1 rok, jeśli odnosili korzyści kliniczne, lub do momentu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Mediana liczby zastosowanych cykli leczenia wynosiła 3 (liczba zastosowanych cykli leczenia dla badanej populacji mieściła się w zakresie 1–26 cykli), przy czym 60% badanych pacjentów otrzymało ≥3 cykli, a 34 % otrzymało ≥5 cykli leczenia. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia odpowiedzi klinicznej wynosiła 1,3 mies. (czas ten w badanej populacji mieścił się w zakresie 1,1–8,1 mies.). Wśród badanych pacjentów z chłoniakiem z dużych komórek B, którzy otrzymywali lonkastuksymab tezyryna, nie obserwowano żadnych ogólnych różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności pomiędzy młodszymi dorosłymi a osobami w wieku ≥65 lat.
Wykazano, że zwiększona ekspozycja na lonkastuksymab tezyrynę w 1. cyklu była związana z większą skutecznością w zakresie dawek 15–200 µg/kg mc. (0,1–1,33-krotności maks. zalecanej dawki) ale także z większą częstością występowania niektórych działań niepożądanych ≥2. stopnia, w tym reakcji skórnych i dotyczących paznokci, nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby i zwiększenia aktywności GGTP. Wykazano także, że przy maks. zalecanej dawce terapeutycznej 0,15 mg/kg mc. w 1. i 2. cyklu, lek nie powoduje istotnego średniego wydłużenia (tzn. >20 ms) odstępu QTc.

Farmakokinetyka
Wykazano, że c_max lonkastuksymabu tezyryny w stanie stacjonarnym było o 39% mniejsze niż c_max po 2. dawce. Czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynosi ok. 15 tyg. Prawdopodobnie lonkastuksymab, jako przeciwciało monoklonalne, jest metabolizowany do małych peptydów przez szlaki kataboliczne. Z kolei w warunkach in vitro, cytotoksyna SG3199, będąca składową tezyryny, jest metabolizowana przez CYP3A4/5. Średni t_1/2 lonkastuksymabu tezyryny wynosi 15,8 dni w 1. cyklu i 20,5 dni w stanie stacjonarnym. Główne drogi wydalania SG3199 nie zostały zbadane u ludzi. Dane pochodzące z modeli zwierzęcych (szczury) wykazują minimalne wydalanie przez nerki.
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce lonkastuksymabu tezyryny w zależności od wieku (w zakresie 20–94 lata), płci, rasy, masy ciała (w zakresie 42,1–160,5 kg mc.), statusu ECOG albo łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek. Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤górnej granicy normy i aktywność AST > górnej granicy normy, lub bilirubina całkowita >1–1,5-krotności górnej granicy normy i dowolna aktywność AST) mogą zwiększać ekspozycję na niesprzężony SG3199, jednak nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lonkastuksymabu tezyryny. Leku nie badano u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita >1,5-krotności górnej granicy normy i dowolna aktywność AST).

Wskazania do stosowania - Lonkastuksymab tezyryna

Chłoniak z komórek B
Monoterapia w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL) i chłoniaka z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (HGBL) po ≥2 liniach terapii systemowej u dorosłych.

Przeciwwskazania stosowania - Lonkastuksymab tezyryna

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, karmienie piersią.

Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Wysięki i obrzęki
U pacjentów leczonych lonkastuksymabem tezyryną zgłaszano występowanie ciężkich wysięków i obrzęków. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia lub nasilenia się tych objawów i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie postępowanie i leczenie. Należy wstrzymać podawanie lonkastuksymabu tezyryny w przypadku obrzęku lub wysięku ≥2. stopnia, aż do czasu ustąpienia toksyczności. U pacjentów, u których wystąpią objawy wysięku opłucnowego lub wysięku osierdziowego, nowa lub nasilona duszność, ból w klatce piersiowej i/lub wodobrzusze, takie jak opuchlizna brzucha i wzdęcia, należy rozważyć diagnostykę obrazową.

Mielosupresja
Leczenie lonkastuksymabem tezyryną może spowodować istotną mielosupresję, w tym neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość. Przed każdą dawką leku należy wykonać pełną morfologię krwi. Cytopenie mogą wymagać częstszej kontroli laboratoryjnej i/lub przerwania, zmniejszenia dawki lub zakończenia podawania leku. W razie konieczności należy rozważyć profilaktyczne podanie czynników stymulujących wzrost kolonii granulocytów.

Infekcje
U pacjentów leczonych lonkastuksymabem tezyryną zgłaszano występowanie ciężkich i śmiertelnych infekcji, w tym zakażeń oportunistycznych. Pacjentów należy kontrolować pod kątem nowych lub nasilających się objawów, które mogą świadczyć o zakażeniu. W przypadku infekcji 3. lub 4. stopnia należy wstrzymać podawanie lonkastuksymabu tezyryny, aż do ustąpienia infekcji.

Reakcje nadwrażliwości na światło i reakcje skórne
U pacjentów leczonych lonkastuksymabem tezyryną zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych. W badaniach klinicznych w leczeniu reakcji skórnych stosowano doustne i miejscowe kortykosteroidy oraz leczenie przeciwświądowe. Pacjentów należy kontrolować pod kątem nowych lub nasilających się reakcji skórnych, w tym reakcji nadwrażliwości na światło. W przypadku reakcji skórnych 3. stopnia należy wstrzymać podawanie lonkastuksymabu tezyryny, aż do ich ustąpienia. Pacjentów należy poinformować, aby zminimalizowali lub unikali ekspozycji na bezpośrednie naturalne lub sztuczne światło słoneczne, w tym ekspozycji przez szklane okna, a także aby chronili skórę przed światłem słonecznym poprzez noszenie odzieży chroniącej przed słońcem i/lub stosowanie preparatów z filtrem przeciwsłonecznym. Jeśli wystąpi reakcja skórna lub wysypka, należy rozważyć konsultację dermatologiczną.

Działanie teratogenne
W przypadku podawania kobiecie ciężarnej, lonkastuksymab tezyryna może powodować uszkodzenie zarodka i płodu, ponieważ zawiera związek SG3199, który wpływa na aktywnie dzielące się komórki.

Płodność
W badaniach nieklinicznych, lonkastuksymab tezyryna był związany z toksycznym działaniem na jądra, może zatem zaburzać męskie funkcje rozrodcze i negatywnie wpływać na płodność.

Immunogenność
Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, u pacjentów leczonych lonkastuksymabem tezyryną może wystąpić odpowiedź immunologiczna. W badaniu klinicznym, spośród przebadanych 134 pacjentów, u żadnego z nich nie stwierdzono po leczeniu pozytywnego wyniku na obecność przeciwciał przeciwko lonkastuksymabowi tezyrynie.

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lonkastuksymabu tezyryny u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.

Interakcje - Lonkastuksymab tezyryna

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u ludzi dla lonkastuksymabu tezyryny, wolnej tezyryny, SG3199 ani powiązanych metabolitów. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Wykazano, że SG3199 jest substratem dla glikoproteiny P, ale nie jest substratem dla białka BCRP, polipeptydów OATP1B1 i OATP1B3 ani transportera OCT1. SG3199 nie jest także inhibitorem glikoproteiny P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, OCT1, białek MATE1, MATE2-K, pompy eksportu BSEP ani izoenzymów cytochromu P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5, w klinicznie istotnych stężeniach niesprzężonego SG3199.

Działania niepożądane - Lonkastuksymab tezyryna

W badaniach klinicznych najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi lonkastuksymabu tezyryny były: zwiększenie aktywności GGTP (35,8% badanych pacjentów), neutropenia (34,9% badanych pacjentów) zmęczenie (30,2% badanych pacjentów), niedokrwistość (28,8% badanych pacjentów), małopłytkowość (28,4% badanych pacjentów), nudności (26,5% badanych pacjentów), obrzęk obwodowy (23,3% badanych pacjentów) i wysypka (20% badanych pacjentów). Zwiększenie aktywności GGTP było także najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zakończenia leczenia, najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zmniejszenia dawki oraz najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do opóźnienia podania kolejnej dawki.

Bardzo często: niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, zmniejszenie apetytu, wysięk opłucnowy, duszność (w tym duszność wysiłkowa), bóle brzucha (obejmują ból brzucha, uczucie dyskomfortu w brzuchu, ból dolnej części brzucha i ból górnej części brzucha), biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, wysypka, świąd, rumień, obrzęk obwodowy, zmęczenie, zwiększenie aktywności GGTP, zwiększenie aktywności AST, zwiększenie aktywności ALT, zwiększenie aktywności ALP we krwi.

Często: zapalenie płuc (obejmuje zakażenie płuc), zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dolnych dróg oddechowych, gorączka neutropeniczna, zatrzymanie płynów, letarg, wysięk osierdziowy, wodobrzusze, reakcja nadwrażliwości na światło, wysypka plamisto-grudkowa, hiperpigmentacja skóry, wysypka ze świądem, obrzęk twarzy, pęcherzowe zapalenie skóry, ból karku, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, astenia, opuchlizna obwodowa, opuchlizna, niekardiologiczny ból w klatce piersiowej.

Niezbyt często: hiperwolemia, zapalenie osierdzia, wysypka krostkowa, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, dyskomfort w kończynach, obrzęk, obrzęk uogólniony.

Przedawkowanie
W przypadku zaobserwowanej toksyczności wynikającej z przedawkowania, należy zastosować leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Lonkastuksymab tezyryna

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania lonkastuksymabu tezyryny u kobiet ciężarnych. Nie prowadzono również badań na zwierzętach dotyczących wpływu lonkastuksymabu tezyryny na rozmnażanie. Lonkastuksymab tezyryna może powodować uszkodzenie zarodka i płodu, ponieważ zawiera związek SG3199, który wpływa na aktywnie dzielące się komórki. Lek nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla kobiety przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Lek nie jest też zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Zaleca się wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu, a kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, aby stosowały skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i w ciągu 10 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyzn przyjmujących lonkastuksymab tezyrynę, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy poinformować, aby stosowali skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i w ciągu 7 mies. po ostatniej dawce.

Karmienie piersią
Brak danych dotyczących przenikania lonkastuksymabu tezyryny lub SG3199 do pokarmu kobiecego, wpływu na dziecko karmione piersią lub na wydzielanie mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia i przez co najmniej 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią.

Dawkowanie - Lonkastuksymab tezyryna

Lek musi być podawany wyłącznie pod nadzorem fachowego personelu medycznego, doświadczonego w diagnostyce i leczeniu pacjentów onkologicznych.

I.v., we wlewie trwającym 30 min.

Dorośli
150 µg/kg mc. co 21 dni przez 2 cykle, a następnie 75 µg/kg mc. co 21 dni w kolejnych cyklach, aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Premedykacja
Przed rozpoczęciem leczenia, jeśli nie ma przeciwwskazań, prowadzi się premedykację deksametazonem: deksametazon w dawce 4 mg 2 ×/d p.o. lub i.v. przez 3 dni, zaczynając 1 dzień przed rozpoczęciem właściwego leczenia, w celu złagodzenia toksyczności związanej z pirolobenzodiazepinami. Jeśli podawanie deksametazonu nie zostało rozpoczęte w takim terminie, należy je rozpocząć co najmniej 2 h przed rozpoczęciem właściwego leczenia.

Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia zaplanowanej dawki leku, należy ją podać jak najszybciej, a harmonogram podawania dostosować w taki sposób, aby zachować 21-dniową przerwę między dawkami.

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
W przypadku zmniejszenia bezwzględnej liczby neutrofilów <1 × 10⁹/l, należy wstrzymać podawanie leku, aż liczba neutrofilów powróci do tej lub większej wartości. W przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi <50 000/ml, należy wstrzymać podawanie leku, aż liczba płytek powróci do tej lub większej wartości. W przypadku obrzęku lub wysięku ≥2. stopnia albo innych działań niepożądanych ≥3. stopnia, należy wstrzymać podawanie leku do czasu zmniejszenia toksyczności do stopnia ≤1.
Jeśli podanie dawki zostanie opóźnione o >3 tyg., z powodu toksyczności związanej z lekiem, kolejne dawki należy zmniejszyć o 50%. Jeśli toksyczność wymaga zmniejszenia dawki po 2. dawce 150 µg /kg mc. (2. cykl), pacjent powinien otrzymać dawkę 75 µg mg/kg mc. w 3. cyklu. Jeśli po dwóch zmniejszeniach dawki z powodu działań niepożądanych toksyczność wystąpi ponownie, należy rozważyć trwałe przerwanie podawania leku.

Osoby w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w wieku ≥65 lat.

Zaburzenia czynności wątroby lub nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u chorych z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤górnej granicy normy i AST >górnej granicy normy lub bilirubina całkowita >1–1,5-krotności górnej granicy normy i dowolna aktywność AST).
U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, poddawanych lub niepoddawanych hemodializie, może być konieczne dodatkowe monitorowanie pod kątem działań niepożądanych, takie monitorowanie zaleca się też u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Uwagi dla Lonkastuksymab tezyryna

Lonkastuksymab tezyryna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak u pacjentów przyjmujących ten lek zgłaszano, jako działanie niepożądane, zmęczenie, więc należy wziąć pod uwagę możliwość jego wystąpienia podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające lonkastuksymab tezyryna