Elranatamab

Działanie - Elranatamab

Mechanizm działania
Elranatamab jest bispecyficznym przeciwciałem aktywującym limfocyty T, które wiąże się z receptorem CD3ε na powierzchni limfocytów T oraz antygenem dojrzewania limfocytów B (BCMA) na powierzchni komórek plazmatycznych, plazmoblastów i komórek szpiczaka mnogiego. Wiązanie elranatamabu z BCMA na powierzchni komórek nowotworowych oraz z receptorem CD3ε na powierzchni limfocytów T nie zależy od swoistości natywnego receptora limfocytów T ani od zależności od cząsteczek głównego układu zgodności tkankowej klasy 1 (MHC klasy 1). Elranatamab aktywuje limfocyty T, co skutkuje uwalnianiem cytokin prozapalnych i powoduje lizę komórek szpiczaka plazmocytowego (szpiczaka mnogiego).
Podczas podawania w badaniach klinicznych elranatamabu w zalecanej dawce przeciwciała przeciwlekowe (ADA) wykryto u 8,3% uczestników. Nie stwierdzono wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania, jednak dostępne są tylko ograniczone dane.

Farmakokinetyka
Wartości c_max i AUC_τ elranatamabu po podaniu 1. dawki s.c. zwiększały się w sposób proporcjonalny do dawki w badanym zakresie dawek s.c. (ok. 6–76 mg).
Przewidywana średnia dostępność biologiczna elranatamabu po podaniu s.c. wynosi 56,2%. Mediana t_max po podaniu s.c. elranatamabu, w przypadku wszystkich badanych dawek, wynosi 3–7 dni. Ekspozycja na elranatamab podawany 1 ×/2 tyg. osiąga stan stacjonarny w przybliżeniu w 48. tyg. Przewidywana średnia geometryczna t_1/2 elranatamabu w 24. tyg. dawkowania 76 mg 1 ×/tydz. wynosi 22 dni (64% CV).
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elranatamabu w zależności od wieku (w przedziale wiekowym 36–89 lat), płci, rasy lub masy ciała. Nie przeprowadzono badań elranatamabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ale wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych wskazują, że łagodne (eGFR 60 ml/min/1,73 m²–< 90 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowane (eGFR 30 ml/min/1,73 m²–<60 ml/min/1,73 m²) zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę elranatamabu. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) są ograniczone. Nie przeprowadzono również badań elranatamabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych wskazują, że łagodne zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1–1,5-krotności górnej granicy normy i dowolna aktywność AST lub stężenie bilirubiny całkowitej ≤górnej granicy normy i AST >górnej granicy normy) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę elranatamabu. Brak danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5–3-krotności górnej granicy normy i dowolna aktywność AST) lub ciężkimi (stężenie bilirubiny całkowitej >3-krotności górnej granicy normy i dowolna aktywność AST) zaburzeniami czynności wątroby.

Wskazania do stosowania - Elranatamab

Szpiczak plazmocytowy (szpiczak mnogi)
Monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (szpiczakiem mnogim), którzy otrzymali ≥3 wcześniejsze terapie, w tym lek immunomodulujący, inhibitor proteasomu i przeciwciało monoklonalne anty-CD38, i u których stwierdzono progresję choroby w trakcie ostatniej terapii.

Przeciwwskazania stosowania - Elranatamab

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego preparatu.

Zespół uwalniania cytokin
U pacjentów otrzymujących elranatamab może wystąpić zespół uwalniania cytokin (CRS), w tym reakcje zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu. W badaniach klinicznych CRS wystąpił u 57,9% pacjentów, którzy otrzymywali elranatamab w zalecanym schemacie dawkowania. Kliniczne objawy CRS mogą obejmować m.in. gorączkę, niedotlenienie, dreszcze, niedociśnienie tętnicze, tachykardię, ból głowy i zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych. Rozpoczęcie leczenia zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki oraz zastosowanie premedykacji przed podaniem pierwszych trzech dawek zmniejsza ryzyko CRS, pacjentów należy też odpowiednio monitorować po podaniu elranatamabu. W przypadku wystąpienia pierwszych objawów CRS należy wstrzymać podawanie elranatamabu, a pacjenta bezzwłocznie ocenić pod kątem konieczności hospitalizacji. CRS należy leczyć zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. Należy również wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające (w tym leki przeciwgorączkowe, dożylne podawanie płynów, leki obkurczające naczynia krwionośne, inhibitory IL-6 lub receptora IL-6, suplementację tlenu itp.). Należy rozważyć wykonanie badań laboratoryjnych w celu kontroli rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, parametrów hematologicznych, a także czynności płuc, serca, nerek i wątroby.

Neurotoksyczność
Po zakończeniu leczenia elranatamabem mogą wystąpić ciężkie lub zagrażające życiu zaburzenia neurologiczne, w tym zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS). Podczas leczenia pacjentów należy obserwować pod kątem objawów toksyczności neurologicznej (takich jak obniżony poziom świadomości, napady drgawkowe, osłabienie motoryczne). W przypadku wystąpienia takich objawów pacjenci muszą niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną. Po wystąpieniu pierwszych objawów toksyczności neurologicznej, w tym ICANS, należy wstrzymać stosowanie elranatamabu i rozważyć przeprowadzenie oceny neurologicznej.

Zakażenia
U pacjentów leczonych elranatamabem obserwowano przypadki ciężkich, zagrażających życiu lub prowadzących do zgonu zakażeń. Podczas leczenia występowały nowe lub reaktywowane zakażenia wirusowe, a także postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia. Nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku czynnych zakażeń. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy obserwować pacjentów pod kątem objawów zakażenia i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie. W zależności od stopnia nasilenia zakażenia, należy wstrzymać lub przerwać stosowanie leku. Leki przeciwdrobnoustrojowe (np. zapobiegające zapaleniu płuc wywoływanemu przez P. jirovecii) i przeciwwirusowe (np. zapobiegające reaktywacji wirusa półpaśca) stosowane zapobiegawczo należy podawać zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

Neutropenia
U pacjentów otrzymujących elranatamab odnotowano przypadki neutropenii i gorączki neutropenicznej. Należy kontrolować całkowitą liczbę krwinek przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w jego trakcie. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej, należy wstrzymać podawanie leku do czasu, gdy bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥1 × 10⁹/l i ustąpi gorączka. Pacjentów z neutropenią należy obserwować pod kątem objawów zakażenia. Leczenie wspomagające powinno być prowadzone zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Hipogammaglobulinemia
U pacjentów otrzymujących elranatamab zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii. W trakcie leczenia należy kontrolować stężenie immunoglobulin. U pacjentów, u których stężenie IgG zmniejszy się <400 mg/dl należy rozważyć terapię immunoglobulinami s.c. lub i.v. Pacjentów należy leczyć zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

Interakcje - Elranatamab

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji elranatamabu z innymi lekami.

Substraty izoenzymów cytochromu P-450
Początkowe uwalnianie cytokin, związane z rozpoczęciem stosowania elranatamabu, może hamować aktywność izoenzymów cytochromu P-450. Najprawdopodobniej największe ryzyko interakcji występuje podczas stopniowego zwiększania dawki i do 14 dni po tym etapie oraz podczas wystąpienia zespołu CRS i do 14 dni po jego ustąpieniu. W tym okresie należy monitorować toksyczność lub stężenia jednocześnie podawanych substratów izoenzymów cytochromu P-450 o małym indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyny, fenytoiny, syrolimusu, warfaryny) i w razie konieczności należy dostosować ich dawkę.

Szczepionki zawierające żywe wirusy
Nie badano bezpieczeństwa stosowania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie leczenia elranatamabem lub po jego zakończeniu. Nie zaleca się szczepienia takimi szczepionkami w czasie 4 tyg. przed podaniem pierwszej dawki, w trakcie leczenia oraz przez ≥4 tyg. po zakończeniu leczenia.

Niezgodności farmaceutyczne
Preparatu elranatamabu nie należy mieszać z preparatami innych leków, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Działania niepożądane - Elranatamab

Bardzo często: zapalenie płuc (w tym zapalenie płuc wywołane przez chorobę COVID-19, aspergiloza oskrzelowo-płucna, bakteryjne zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc wywołane przez P. jirovecii, adenowirusowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, cytomegalowirusowe zapalenie płuc, grzybicze zapalenie płuc, grypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez P. aeruginosa, wirusowe zapalenie płuc, atypowe zapalenie płuc, koronawirusowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez H. influenzae, pneumokokowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez RSV), posocznica (w tym bakteriemia, bakteriemia związana ze stosowaniem wyrobu medycznego, posocznica związana ze stosowaniem wyrobu medycznego, bakteriemia wywołana przez E. coli, posocznica wywołana przez E. coli, posocznica wywołana przez K. pneumoniae, posocznica wywołana przez P. aeruginosa, wstrząs septyczny, bakteriemia wywołana przez gronkowce, posocznica wywołana przez gronkowce, posocznica wywołana przez paciorkowce, posocznica moczowa, bakteriemia wywołana przez bakterie z rodzaju Campylobacter), zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, limfopenia, leukopenia, zespół uwalniania cytokin, hipogammaglobulinemia, zmniejszenie apetytu, hipokaliemia, neuropatia obwodowa (w tym obwodowa neuropatia czuciowa, parestezje, obwodowa neuropatia czucioworuchowa, dyzestezje, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia ruchowa, zespół Guillaina i Barrégo, niedoczulica, neuralgia, polineuropatia), ból głowy, duszność, biegunka, nudności, wysypka (w tym złuszczające zapalenie skóry, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, rumień, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka plamista, wysypka plamistogrudkowa, wysypka krostkowa, osutka symetryczna wyprzeniowa i zgięciowa wywołana lekiem, oddzielanie się naskórka), suchość skóry, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, zmęczenie, zwiększenie aktywności aminotransferaz.

Często: gorączka neutropeniczna, zespół ICANS.

Przedawkowanie
W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków przedawkowania. Nie określono maks. tolerowanej dawki elranatamabu. W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować pod kątem objawów działań niepożądanych i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające.

Ciąża i laktacja - Elranatamab

Ciąża
Brak danych, które pozwoliłyby ocenić ryzyko stosowania elranatamabu w okresie ciąży. Elranatamab jest przeciwciałem, a wiadomo, że immunoglobuliny ludzkie przenikają przez łożysko po I trymestrze ciąży, w związku z tym oraz w związku z mechanizmem działania, uznaje się za prawdopodobne, że elranatamab podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu i dlatego nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Karmienie piersią
Ludzkie IgG przenikają do pokarmu kobiecego. Natomiast nie wiadomo, czy elranatamab przenika do mleka ssaków ani czy wywiera wpływ na dzieci karmione piersią lub na wytwarzanie pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią, dlatego nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia elranatamabem i do 6 mies. po ostatniej dawce.

Dawkowanie - Elranatamab

Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze doświadczeni w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi. Należy wykluczyć możliwość aktywnego zakażenia oraz, w przypadku gdy pacjentem jest kobieta w wieku rozrodczym, upewnić się, że nie jest ona w ciąży.

S.c. w brzuch (preferowane miejsce wstrzyknięcia) lub udo; nie należy wstrzykiwać w miejsca, gdzie skóra jest zaczerwieniona, zasiniona, tkliwa, stwardniała ani w miejsca, gdzie są blizny.

Dorośli
12 mg w 1. dniu, 32 mg w 4. dniu, a następnie 76 mg 1 ×/tydz. w 2.–24. tyg.; u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie od 25. tyg. 76 mg co 2 tyg. Minimalny odstęp pomiędzy podaniem 1. i 2. dawki wynosi 2 dni, pomiędzy 3. dawką a dawką docelową (76 mg) – 3 dni, natomiast pomiędzy kolejnymi dawkami – 6 dni.

Czas trwania leczenia
Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia dawki, dawkę należy podać tak szybko, jak to możliwe, a schemat dawkowania dostosować tak, aby zachować odpowiedni odstęp między dawkami.

Premedykacja
Przed podaniem pierwszych 3 dawek należy zastosować premedykację paracetamolem p.o., deksametazonem p.o. lub i.v. i difenhydraminą p.o. (lub ich odpowiednikami) na 1 h przed podaniem elranatamabu; należy rozważyć profilaktyczne podanie leków przeciwdrobnoustrojowych i przeciwwirusowych, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Objawy toksyczności
W celu złagodzenia nasilenia objawów toksyczności może być konieczne opóźnienie podania kolejnej dawki; nie zaleca się zmniejszania dawki. Szczegółowe informacje dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia zespołu uwalniania cytokin, toksyczności neurologicznej (w tym zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego [ICANS]) lub innych działań niepożądanych – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Osoby w podeszłym wieku, zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku lub z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR >30 ml/min/1,73 m²); dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek.

Uwagi dla Elranatamab

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu ICANS, w okresie stopniowego zwiększania dawki i przez 48 h po zakończeniu podawania każdej z 2 stopniowo zwiększanych dawek, a także w przypadku wystąpienia nowych objawów neurologicznych, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające elranatamab