Ublituksymab

Działanie - Ublituksymab

Mechanizm działania
Ublituksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym, skierowanym selektywnie przeciwko komórkom z ekspresją antygenu CD20. CD20 jest powierzchniowym antygenem znajdującym się na limfocytach pre-B, dojrzałych limfocytach B i limfocytach B pamięci, który nie podlega ekspresji na limfoidalnych komórkach macierzystych ani komórkach plazmatycznych. Wiązanie ublituksymabu do CD20 indukuje lizę limfocytów B CD20+, głównie poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał i w mniejszym stopniu poprzez cytotoksyczność zależną od dopełniacza. Ze względu na swoisty wzór glikozylacji regionu Fc, ublituksymab wykazuje zwiększone powinowactwo do FcγRIIIa (CD16) i zależną od przeciwciał cytolizę komórkową wobec limfocytów B.
Leczenie ublituksymabem prowadzi do szybkiej deplecji limfocytów B CD19+ we krwi 1. dnia po leczeniu (do ustalenia liczby limfocytów B wykorzystuje się CD19, ponieważ obecność ublituksymabu zaburza rozpoznawanie CD20 w teście), co stanowi oczekiwane działanie farmakologiczne, które w badaniach klinicznych utrzymywało się przez cały okres leczenia. W 2 badaniach klinicznych fazy III, leczenie ublituksymabem prowadziło do mediany zmniejszenia liczby limfocytów B CD19+ o 97% w stosunku do wartości wyjściowych po 1. infuzji w obu badaniach i liczba ta pozostała po deplecji na tym poziomie przez cały okres podawania leku. W badaniach fazy III pomiędzy każdą dawką ublituksymabu 5,5% pacjentów wykazało odnowę limfocytów B (>dolnej granicy normy lub wartości wyjściowej) w ≥1 punkcie czasowym. Najdłuższy okres obserwacji po ostatniej infuzji ublituksymabu w badaniach fazy III wskazuje, że mediana czasu do odnowy limfocytów B (powrotu do wartości wyjściowej lub dolnej granicy normy, w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej) wynosiła 70 tyg.
Wyniki badań klinicznych wykazują, że ublituksymab silniej hamował rzuty choroby i subkliniczną aktywność rzutowej postaci stwardnienia rozsianego ocenianą w badaniu MRI, w porównaniu z teryflunomidem w dawce 14 mg podawanym p.o.
Próbki surowicy od pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego badano na obecność przeciwciał przeciwko ublituksymabowi przez cały okres leczenia. U 81% pacjentów leczonych ublituksymabem wynik badania na obecność przeciwciał przeciwlekowych (ADA) był dodatni w jednym lub kilku punktach czasowych podczas 96 tyg. leczenia. Obecność przeciwciał ADA była na ogół przemijająca (w 96. tyg. 18,5% pacjentów miało dodatni wynik ADA). Aktywność neutralizującą wykryto u 6,4% pacjentów leczonych ublituksymabem. Obecność ADA lub przeciwciał neutralizujących nie miała zauważalnego wpływu na bezpieczeństwo stosowania ani na skuteczność ublituksymabu.

Farmakokinetyka
Ekspozycja na ublituksymab u pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego zwiększała się w sposób proporcjonalny do dawki (tzn. farmakokinetyka liniowa) w zakresie dawek 150–450 mg. Nie przeprowadzono bezpośrednich badań metabolizmu ublituksymabu; przeciwciała są usuwane głównie na drodze przemian katabolicznych, czyli rozpadu na peptydy i aminokwasy. Podając lek zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, średni t_1/2 w końcowej fazie eliminacji oszacowano na 22 dni.
Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki ublituksymabu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat, u pacjentów w wieku ≥55 lat, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na fakt, że ublituksymab nie jest wydalany z moczem, nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ metabolizm wątrobowy przeciwciał monoklonalnych, takich jak ublituksymab, jest nieznaczny, nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na jego farmakokinetykę i z tego powodu nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Wskazania do stosowania - Ublituksymab

Stwardnienie rozsiane
Leczenie dorosłych pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (RMS) z aktywną chorobą określoną na podstawie cech klinicznych lub obrazowych.

Przeciwwskazania stosowania - Ublituksymab

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciężkie aktywne zakażenie, ciężkie obniżenie odporności, rozpoznane czynne nowotwory złośliwe.

Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Reakcje związane z infuzją
Reakcje związane z infuzją mogą występować do 24 h po infuzji i obejmować gorączkę, dreszcze, ból głowy, tachykardię, nudności, ból brzucha, podrażnienie gardła, rumień i reakcję anafilaktyczną. Aby zmniejszyć częstość i nasilenie tych reakcji, należy podać pacjentom jako premedykację glikokortykosteroid i lek antyhistaminowy. Można również rozważyć dodanie leku przeciwgorączkowego (np. paracetamolu). Pacjentów leczonych ublituksymabem należy obserwować podczas infuzji oraz monitorować przez min. 1 h po zakończeniu pierwszych 2 infuzji. Kolejne infuzje nie wymagają monitorowania po ich wykonaniu, chyba że zaobserwowano reakcje związane z infuzją i/lub nadwrażliwość.

Zakażenia
Ublituksymab może wywoływać poważne, czasami zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu zakażenia. W badaniach klinicznych leku, większość poważnych zakażeń, które wystąpiły u pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (RMS), ustępowała; w badanej populacji stwierdzono 3 zgony związane z zakażeniami, wszystkie u pacjentów leczonych ublituksymabem. Zakażenia, które doprowadziły do zgonu, to zapalenie mózgu w następstwie odry, zapalenie płuc i pooperacyjne zapalenie jajowodu po ciąży pozamacicznej.
Zaleca się sprawdzenie stanu odporności pacjenta przed podaniem dawki leku, ponieważ pacjentom z ciężkimi zaburzeniami odporności (np. znaczna neutropenia lub limfopenia) nie powinno się podawać ublituksymabu. U pacjentów z aktywnym zakażeniem należy opóźnić podanie leku aż do ustąpienia zakażenia.
U pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20 bardzo rzadko stwierdzano zakażenie wirusem Johna Cunninghama (JCV), powodującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML), zwykle związane z czynnikami ryzyka (np. limfopenia, zaawansowany wiek, politerapia lekami immunosupresyjnymi). Lekarze powinni zachować zwiększoną ostrożność wobec wczesnych objawów PML, do których należą wszelkie nowe lub nasilone już istniejące objawy neurologiczne, gdyż mogą one przypominać stwardnienie rozsiane. W razie podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie ublituksymabu. Należy rozważyć przeprowadzenie oceny, w tym wykonanie badania rezonansem magnetycznym, najlepiej z kontrastem (wynik należy porównać z wynikiem badania sprzed leczenia), badanie płynu mózgowordzeniowego na obecność DNA wirusa oraz powtarzane badania neurologiczne. W przypadku potwierdzenia PML należy na stałe odstawić leczenie.
U pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20 zgłaszano także reaktywację HBV, w niektórych przypadkach prowadzącą do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe w kierunku HBV zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Pacjentów z czynnym wirusem HBV (tzn. aktywne zakażenie potwierdzone dodatnimi wynikami badań na obecność HBsAg i przeciwciał anty-HBV) nie należy leczyć ublituksymabem. Pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych (tzn. ujemny wynik HBsAg i wynik HBcAb+ lub nosicieli HBV, z obecnością antygenu powierzchniowego, HBsAg+), należy przed rozpoczęciem leczenia skonsultować u specjalistów chorób wątroby oraz monitorować i leczyć zgodnie z obowiązującymi wytycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Szczepienia
Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi w czasie lub po zakończeniu leczenia, nie zaleca się podawania szczepionek żywych lub żywych atenuowanych w czasie leczenia oraz do czasu odnowy limfocytów B. Wszystkie szczepienia należy podawać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień co najmniej 4 tyg. przed rozpoczęciem leczenia w przypadku szczepionek żywych lub żywych atenuowanych, oraz, w miarę możliwości, przynajmniej 2 tyg. przed rozpoczęciem leczenia w przypadku szczepionek inaktywowanych.
Niemowlętom, których matki leczono ublituksymabem podczas ciąży, nie należy podawać żywych ani żywych atenuowanych szczepionek przed potwierdzeniem powrotu liczby limfocytów B do normy. Deplecja limfocytów B u tych niemowląt może zwiększać ryzyko związane z żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami. Zaleca się oznaczenieliczby limfocytów B CD19+ u noworodków i niemowląt przed szczepieniem. Szczepionki inaktywowane można podawać zgodnie ze wskazaniem przed powrotem do normy po deplecji limfocytów B, należy jednak rozważyć ocenę odpowiedzi immunologicznej po szczepieniu, w tym konsultację z wykwalifikowanym specjalistą, aby określić, czy osiągnięto właściwą odpowiedź immunologiczną. Bezpieczeństwo i termin szczepienia należy omówić z lekarzem niemowlęcia.

Interakcje - Ublituksymab

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji ublituksymabu z innymi lekami.

Szczepionki
Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi po leczeniu ublituksymabem; nie zaleca się podawania szczepionek żywych atenuowanych lub żywych w czasie leczenia lub do czasu odnowy limfocytów B.

Leki immunosupresyjne
Nie zaleca się stosowania innych leków immunosupresyjnych jednocześnie z ublituksymabem, z wyjątkiem glikokortykosteroidów do leczenia objawowego rzutów choroby. W przypadku rozpoczynania podawania ublituksymabu po leczeniu immunosupresyjnym lub rozpoczynania leczenia immunosupresyjnego po stosowaniu ublituksymabu, należy rozważyć możliwość nakładania się działań farmakodynamicznych. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania ublituksymabu, uwzględniając farmakodynamikę innych terapii modyfikujących przebieg choroby.

Niezgodności farmaceutyczne
Nie należy mieszać preparatu ublituksymabu z preparatami innych leków, oprócz 0,9% roztw. chlorku sodu.

Działania niepożądane - Ublituksymab

Najważniejszymi i najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były reakcje związane z infuzją oraz zakażenia.

Bardzo często: zakażenia dróg oddechowych, zakażenia górnych dróg oddechowych, reakcje związane z infuzją.

Często: zakażenia wirusem opryszczki, zakażenia dolnych dróg oddechowych, neutropenia, ból kończyn.

Niezbyt często: zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu, równoczesne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu.

Przedawkowanie
Największa dawka, jaką badano u pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego, to 600 mg. Działania niepożądane były spójne z profilem bezpieczeństwa stosowania ublituksymabu w badaniach klinicznych. Brak swoistego antidotum w przypadku przedawkowania; należy natychmiast przerwać infuzję leku i obserwować pacjenta pod kątem reakcji związanych z infuzją.

Ciąża i laktacja - Ublituksymab

Ciąża
Dane dotyczące stosowania ublituksymabu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone. Ublituksymab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG1, a wiadomo, że immunoglobuliny przenikają przez barierę łożyskową. W badaniach na zwierzętach dotyczących rozwoju w okresie przed- i pourodzeniowym obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję. Zgłaszano przypadki przemijającego zmniejszenia liczby limfocytów B we krwi obwodowej i limfocytopenii u niemowląt, których matki podczas ciąży narażone były na inne przeciwciała anty-CD20.Nie gromadzono danych o liczbie limfocytów B u noworodków i niemowląt narażonych na ublituksymab, a potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u noworodków i niemowląt jest nieznany.
Należy unikać stosowania ublituksymabu w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi noworodków i niemowląt, których matki w okresie ciąży były narażone na ublituksymab.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy ublituksymab przenika do pokarmu kobiecego. Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają do pokarmu kobiecego w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, a wkrótce potem ich stężenie spada do małych wartości. Dlatego w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Po tym czasie, ublituksymab można stosować w okresie karmienia piersią, jeśli jest to klinicznie konieczne.

Dawkowanie - Ublituksymab

Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób neurologicznych, którzy mają dostęp do odpowiedniego wsparcia medycznego do leczenia ciężkich reakcji, takich jak poważne reakcje związane z infuzją.

I.v. we wlewie, po rozcieńczeniu.

Premedykacja
Ok. 30–60 min przed każdą infuzją konieczne jest podanie (p.o., i.v., i.m. lub s.c.) 100 mg metyloprednizolonu lub 10–20 mg deksametazonu (lub odpowiednika) oraz difenhydraminy, aby zmniejszyć częstość i nasilenie reakcji związanych z infuzją. Dodatkowo można rozważyć premedykację lekiem przeciwgorączkowym (np. paracetamolem).

Dorośli
1. dawka 150 mg, po 2 tyg. 450 mg, po 24 tyg. od 1. dawki 450 mg, następnie 450 mg co 24 tyg. (odstęp pomiędzy dawkami powinien być ≥5 mies.). W razie pominięcia infuzji, należy ją podać jak najszybciej, nie należy czekać z podaniem pominiętej lub opuszczonej dawki do terminu kolejnej zaplanowanej dawki. Pomiędzy dawkami należy zachować odstęp w leczeniu ≥5 mies.

Postępowanie w przypadku działań niepożądanych związanych z wlewem
W przypadku wystąpienia w czasie podawania wlewu objawów świadczących o reakcji związanej z wlewem, stanowiącej zagrożenie życia lub powodującej niesprawność, podanie należy natychmiast przerwać, a pacjentowi należy zapewnić odpowiednie leczenie; nie należy wznawiać stosowania leku u tych chorych. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja związana z infuzją, infuzję należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie objawowe. Infuzję można wznowić dopiero po ustąpieniu wszystkich objawów. W przypadku wznowienia, szybkość infuzji powinna wynosić połowę szybkości w momencie wystąpienia reakcji związanej z infuzją. Jeśli szybkość ta będzie dobrze tolerowana, należy ją zwiększyć. Jeśli u pacjenta wystąpi łagodna do umiarkowanej reakcja związana z infuzją, szybkość infuzji należy zmniejszyć do połowy szybkości w momencie wystąpienia zdarzenia. Zmniejszoną szybkość należy utrzymać przez ≥30 min. Jeśli zmniejszona szybkość jest dobrze tolerowana, można ją następnie zwiększyć. Szczegółowe informacje dotyczące postępowania w przypadku działań niepożądanych związanych z wlewem oraz z szybkością infuzji i czasem jej trwania – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Osoby w podeszłym wieku, zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w wieku >55 lat lub w przypadku zaburzeń czynności nerek albo wątroby.

Uwagi dla Ublituksymab

Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające ublituksymab