Omaweloksolon

Działanie - Omaweloksolon

Mechanizm działania
Dokładny mechanizm działania omaweloksolonu u pacjentów z ataksją Friedreicha nie jest znany. In vitro oraz in vivo, u zwierząt i ludzi, omaweloksolon aktywuje szlak jądrowego czynnika transkrypcyjnego pochodzenia erytroidalnego typu 2 (ang. Nrf2). Szlak Nrf2 uczestniczy w odpowiedzi komórkowej na stres oksydacyjny. Istnieją istotne dowody wskazujące, że w komórkach pacjentów z ataksją Friedreicha stężenie i aktywność czynnika Nrf2 są zmniejszone. Omaweloksolon wiąże się z białkiem Keap1, które reguluje aktywność czynnika Nrf2. Związanie z białkiem Keap1 umożliwia translokację czynnika Nrf2 do jądra komórkowego i transkrypcję docelowych genów. Wykazano, że w fibroblastach wyizolowanych od pacjentów z ataksją Friedreicha omaweloksolon przywraca stężenie białka Nrf2 oraz zwiększa jego aktywność. Wykazano również, że omaweloksolon odwraca nieprawidłowe funkcjonowanie mitochondriów oraz przywraca równowagę oksydoredukcyjną w tych komórkach, a także w neuronach pobranych z mysich modeli ataksji Friedreicha.

Farmakokinetyka
Wchłania się po podaniu p.o. na czczo u zdrowych osób z t_max wynoszącym 7–14 h. U pacjentów z ataksją Friedreicha wykazano 2,3-krotnie szybsze wchłanianie na czczo omaweloksolonu niż u zdrowych osób. Podanie z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało niewielkie zwiększenie AUC (1,15-krotne) oraz 4,5-krotne zwiększenie c_max w porównaniu do podania na czczo. Wartości c_max i AUC omaweloksolonu były zbliżone zarówno w sytuacji wymieszania zawartości kapsułki z przecierem jabłkowym, jak i podczas podawania kapsułek w całości. Wymieszanie zawartości kapsułek z przecierem jabłkowym powoduje skrócenie mediany t_max z ok. 10 h do 6 h. Nie ustalono bezwzględnej ani względnej dostępności biologicznej omaweloksolonu. Wiąże się w 97% z białkami osocza. Po podaniu p.o. omaweloksolonu znakowanego izotopem [¹⁴C], lek ulega eliminacji w drodze metabolizmu przy udziale CYP3A4 i ulega przemianie do 30 metabolitów, spośród których 7 oceniono ilościowo i zidentyfikowano. Metabolity M22 i M17 są głównymi metabolitami w osoczu i stanowią odpowiednio 18,6% oraz 10,9% całkowitej radioaktywności osocza. Inne metabolity występują w mniejszej ilości, a każdy z nich odpowiada za mniej niż 10% całkowitej radioaktywności osocza. Żaden z metabolitów nie wykazuje istotnej aktywności farmakologicznej. Lek ulega wydaleniu głównie z kałem.
U osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na omaweloksolon w osoczu jest większa. W przypadku osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono zwiększenie wartości AUC i c_max odpowiednio o maks. 65% i 83%, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC zwiększyła się o 117% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Jednak dane pochodzące od osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono zmiany AUC, przy zwiększeniu c_max o zaledwie 29%.

Wskazania do stosowania - Omaweloksolon

Ataksja Friedreicha
Leczenie ataksji Friedreicha u dorosłych i młodzieży od 16. rż.

Przeciwwskazania stosowania - Omaweloksolon

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych
Zwiększenie aktywności aminotransferaz ponad 3-krotnie przekraczającej górną granicę normy zaobserwowano u 29,4% pacjentów, a wartości maks. aktywności tych enzymów stwierdzono u większości pacjentów w trakcie pierwszych 12 tyg. leczenia. Po początkowym zwiększeniu aktywności aminotransferaz wątrobowych obserwowano tendencję w kierunku ich normalizacji. Aktywność ALT i AST oraz stężenie bilirubiny należy oznaczać przed rozpoczęciem podawania omaweloksolonu, 1 ×/mies. przez pierwsze 3 mies., a następnie zależnie od wskazań klinicznych. W razie zwiększenia aktywności ALT lub AST powyżej 5-krotności górnej granicy normy podawanie omaweloksolonu należy natychmiast przerwać i możliwie jak najszybciej powtórzyć badania czynnościowe wątroby. Po uzyskaniu stabilizacji lub normalizacji nieprawidłowych wartości można wznowić podawanie leku. Jeśli aktywność ALT lub AST zwiększy się do wartości ponad 3-krotnie przekraczającej górną granicę normy przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia bilirubiny do wartości ponad 2-krotnie przekraczającej górną granice normy, podawanie omaweloksolonu należy natychmiast przerwać i powtórzyć badania czynnościowe wątroby. Po stabilizacji lub normalizacji nieprawidłowych wartości można wznowić podawanie leku.

Inhibitory i induktory CYP3A4
Omaweloksolon jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Podczas jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 ekspozycja na lek może się zwiększać. W razie konieczności jednoczesnego podawania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki omaweloksolonu.
Jednoczesne stosowanie omaweloksolonu z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do istotnego zmniejszenia ekspozycji na omaweloksolon i tym samym do zmniejszenia jego skuteczności. Pacjentów leczonych omaweloksolonem należy poinformować o konieczności unikania jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków.

Zmiany stężenia lipidów
Stosowanie omaweloksolonu zwiększało stężenie cholesterolu LDL oraz zmniejszało stężenie cholesterolu HDL. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić parametry lipidowe i monitorować je okresowo w trakcie leczenia. W razie nieprawidłowości w stężeniach lipidów należy postępować zgodnie z wytycznymi klinicznymi.

Zwiększenie stężenia peptydu natriuretycznego typu B (BNP)
Leczenie omaweloksolonem wiązało się ze zwiększeniem stężenia BNP, któremu jednak nie towarzyszyło zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi ani retencja płynów czy zastoinowa niewydolność serca. Kardiomiopatia i cukrzyca to częste choroby u pacjentów z ataksją Friedreicha. Stężenie BNP należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i monitorować okresowo w czasie terapii. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych zastoinowej niewydolności serca związanej z retencją płynów, takich jak nagłe zwiększenie masy ciała (≥1,4 kg w ciągu 1 doby lub ≥2,3 kg przez 1 tydzień), obrzęk obwodowy oraz duszność. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z retencją płynów należy monitorować stężenie BNP (lub NT-BNP) i wdrożyć odpowiednie leczenie. Leczenie omaweloksolonem należy przerwać na czas stosowania leków znoszących retencję płynów. Jeśli nie jest możliwe opanowanie retencji płynów, to stosowanie omaweloksolonu należy zakończyć.

Zmniejszenie masy ciała
Leczenie wiązało się z łagodnym zmniejszeniem masy ciała. Należy poinformować pacjentów o konieczności regularnego kontrolowania masy ciała. U pacjentów z niewyjaśnionym lub istotnym klinicznie zmniejszeniem masy ciała należy przeprowadzić dodatkową ocenę.

Reakcje nadwrażliwości
Stosowanie leku wiąże się z ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości, w tym pokrzywki i wysypki. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono jeden ciężki przypadek nadwrażliwości, a wszystkie zdarzenia zgłaszane w innych badaniach klinicznych miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Jeśli wystąpi reakcja nadwrażliwości, należy w razie potrzeby podjąć odpowiednie leczenie. Pacjentów należy poinformować o podmiotowych i przedmiotowych objawach nadwrażliwości.

Interakcje - Omaweloksolon

Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4
Itrakonazol, silny inhibitor CYP3A4, zwiększa AUC i c_max omaweloskolonu odpowiednio ok. 4- i 3-krotnie. Werapamil w dawce 120 mg 1 ×/d zwiększa AUC i c_max omaweloskolonu odpowiednio 1,24- i 1,28-krotnie. W razie konieczności jednoczesnego podawania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki omaweloksolonu.
Podczas leczenia należy unikać spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego (inhibitory CYP3A4).

Silne lub umiarkowane induktory CYP3A4
Efawirenz (umiarkowany induktor CYP3A4) zmniejsza AUC i c_max omaweloksolonu odpowiednio o ok. 49% i 38%. Jednoczesne stosowanie omaweloksolonu z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do istotnego zmniejszenia ekspozycji na omaweloksolon i tym samym do zmniejszenia jego skuteczności. Pacjentów leczonych omaweloksolonem należy poinformować o konieczności unikania jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków.

Substraty CYP3A4
Omaweloksolon zmniejsza AUC midazolamu (substratu CYP3A4) o ok. 45%. Omaweloksolon jest słabym induktorem CYP3A4 i może zmniejszać ekspozycję na substraty CYP3A4. Omaweloksolon może zmniejszać skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Należy poinformować pacjentów o konieczności unikania jednoczesnego stosowania ze złożonymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi (np. tabletkami, plastrami, krążkami) oraz implantami i tabletkami zawierającymi tylko progestagen.

Substraty CYP2C8
Omaweloksolon zmniejsza AUC repaglinidu (substratu CYP2C8) o ok. 35%, co wskazuje, że omaweloksolon jest słabym induktorem CYP2C8 i może zmniejszać ekspozycję na inne substraty CYP2C8.

Substraty BCRP
Omaweloksolon zmniejsza AUC rozuwastatyny (substratu BCRP i OATP1B1) o ok. 30%, co wskazuje, że omaweloksolon jest słabym induktorem BCRP i może zmniejszać ekspozycję na inne substraty BCRP.

Działania niepożądane - Omaweloksolon

Bardzo często: grypa, nadwrażliwość, w tym pokrzywka i wysypka, zmniejszone łaknienie, ból głowy, ból jamy ustnej i gardła, nudności, wymioty, biegunka, zwiększenie aktywności ALT i AST, ból pleców, skurcze mięśni, zmęczenie, zmniejszenie masy ciała.

Często: zakażenia układu moczowego, hipertriglicerydemia, zwiększenie stężenia VLDL, ból w obrębie jamy brzusznej, w tym w jej górnej części, zwiększenie aktywności GGT, bolesne miesiączkowanie, zwiększenie stężenia BNP.

Przedawkowanie
Brak swoistej odtrutki. W razie przedawkowania należy uważnie obserwować pacjentów i zastosować leczenie wspomagające.

Ciąża i laktacja - Omaweloksolon

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania omaweloksolonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość. Nie zaleca się stosowania u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Pacjentki powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia, w jego trakcie, a także przez 28 dni po jego zakończeniu. Omaweloksolon może zmniejszać skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Pacjentki należy poinformować o konieczności unikania jednoczesnego stosowania ze złożonymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi, a kobiety już stosujące hormonalne leki antykoncepcyjne należy poinformować o konieczności stosowania alternatywnej metody antykoncepcji (np. niezawierającej hormonów wkładki domacicznej) lub dodatkowej niehormonalnej metody antykoncepcji (np. prezerwatyw) podczas jednoczesnego stosowania z omaweloksolonem i przez 28 dni po zakończeniu jego stosowania.

Karmienie piersią
Brak danych dotyczących przenikania do pokarmu kobiecego. Obecność omaweloksolonu stwierdzono w pokarmie samic szczura, co skutkowało związanym z leczeniem wpływem na potomstwo. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków. Leku nie powinno się stosować w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie - Omaweloksolon

P.o., co najmniej 1 h przed posiłkiem lub 2 h po nim, kapsułki połykać w całości; w przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek w całości, można je otworzyć i wysypać ich zawartość do przecieru jabłkowego (w ilości 2 łyżek stołowych).

Dorośli i młodzież od 16. rż.
150 mg 1 ×/d.

Postępowanie w przypadku wystąpienia wymiotów
W razie wymiotów nie należy przyjmować dodatkowej dawki.

Inhibitory CYP3A4
Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A4 należy zmniejszyć dawkę do 50 mg 1 ×/d i uważnie obserwować pacjenta, a jeśli wystąpią działania niepożądane – przerwać jednoczesne stosowanie. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 należy zmniejszyć dawkę do 100 mg 1 ×/d i uważnie obserwować pacjenta, a jeśli wystąpią działania niepożądane – zmniejszyć dawkę do 50 mg 1 ×/d.

Podeszły wiek, zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku oraz osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dawkę należy zmniejszyć do 100 mg 1 ×/d i uważnie obserwować pacjenta, a jeśli wystąpią działania niepożądane – rozważyć zmniejszenie dawki do 50 mg 1 ×/d. Należy unikać stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie oceniano wpływu umiarkowanych ani ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę omaweloksolonu.

Uwagi dla Omaweloksolon

Ze względu na możliwość wystąpienia zmęczenia podczas stosowania omaweloksolonu, lek ten może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające omaweloksolon