medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Krowalimab jest rekombinowanym, humanizowanym, monoklonalnym przeciwciałem IgG1, które w sposób swoisty i z dużym powinowactwem wiąże się ze składową C5 układu dopełniacza, hamując jej podział na C5a i C5b i zapobiegając w ten sposób tworzeniu kompleksu atakującego błonę (MAC). Krowalimab powoduje zahamowanie końcowej aktywacji dopełniacza. U pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią (PNH) krowalimab hamuje hemolizę wewnątrznaczyniową zależną od końcowej aktywacji dopełniacza.
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z PNH zaobserwowano zależne od stężenia zahamowanie końcowej aktywacji dopełniacza po zakończeniu leczenia krowalimabem. Zahamowanie końcowej aktywacji dopełniacza (CH50 mierzonej za pomocą liposomalnego testu immunologicznego) uzyskano bezpośrednio po zakończeniu pierwszego wlewu krowalimabu i na ogół utrzymywało się ono przez cały okres leczenia. Podobnie, średnie stężenie wolnej frakcji C5 zmniejszyło się do małych wartości (<0,0001 g/l) w porównaniu do wartości wyjściowych i pozostawało na małym poziomie przez cały czas trwania leczenia. Stężenia wolnej frakcji C5 i CH50 były podobne u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych leczonych krowalimabem.
Farmakokinetyka
Dostępność biologiczna po podaniu s.c. wynosi 83%. Nie przeprowadzono bezpośrednich badań nad metabolizmem krowalimabu. Przeciwciała IgG są katabolizowane głównie w mechanizmie proteolizy lizosomalnej, a następnie usuwane z organizmu lub ponownie przez niego wykorzystywane. Końcowy t1/2 wynosi 53,1 dnia; wartość ta jest większa w porównaniu z innymi humanizowanymi przeciwciałami IgG; taki długi t1/2 jest zgodny z właściwościami ponownego odzyskiwania krowalimabu.
Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki krowalimabu w szczególnych grupach pacjentów. Wykazano, że masa ciała jest istotną współzmienną: klirens i objętość dystrybucji zwiększają się, a ekspozycja na krowalimab zmniejsza się wraz ze zwiększeniem masy ciała. W związku z tym dawkowanie krowalimabu zależy od masy ciała pacjenta.
Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH)
Monoterapia dorosłych i młodzieży w wieku ≥12 lat o masie ciała ≥40 kg z napadową nocną hemoglobinurią z hemolizą i objawami klinicznymi wskazującymi na dużą aktywność choroby lub którzy są klinicznie stabilni po leczeniu inhibitorem składowej C5 dopełniacza przez ≥6 ostatnich mies.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, niewyleczone, w momencie rozpoczęcia leczenia, zakażenie Neisseria meningitidis, brak aktualnego szczepienia przeciwko Neisseria meningitidis, chyba że chory będzie otrzymywać zapobiegawczo odpowiednie antybiotyki przez 2 tyg. po zaszczepieniu.
Identyfikowalność
W celu właściwej identyfikowalności leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego preparatu.
Zakażenia meningokokowe
Ze względu na mechanizm działania, stosowanie krowalimabu może zwiększać podatność na zakażenia meningokokowe (posocznica i/lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych). U pacjentów leczonych inhibitorami końcowej aktywacji dopełniacza obserwowano przypadki ciężkich zakażeń meningokokowych lub posocznicy meningokokowej, w tym prowadzących do zgonu, co jest znanym efektem leków tej klasy. W celu zmniejszenia ryzyka zakażenia konieczne jest zaszczepienie wszystkich pacjentów czterowalentną szczepionką przeciw meningokokom co najmniej 2 tyg. przed podaniem pierwszej dawki krowalimabu. Jeśli wskazane jest natychmiastowe leczenie krowalimabem pacjenta, który nie został zaszczepiony, wymaganą szczepionkę należy podać tak szybko, jak to możliwe, a pacjenci powinni otrzymywać profilaktycznie antybiotyki od momentu rozpoczęcia stosowania krowalimabu do 2 tyg. po szczepieniu. W zapobieganiu zakażeniom często występującymi chorobotwórczymi grupami serologicznymi meningokoków zaleca się podawanie szczepionek przeciwko grupom serologicznym A, C, Y, W i B, jeśli są dostępne. Pacjenci powinni otrzymywać aktualne szczepienia według krajowych wytycznych w zakresie szczepień. Jeśli pacjent zmienia metodę leczenia z innego inhibitora końcowej aktywacji dopełniacza, lekarz powinien sprawdzić, czy szczepienie przeciwko meningokokom jest aktualne według krajowych wytycznych w zakresie szczepień. Szczepienie może spowodować dodatkową aktywację układu dopełniacza. W konsekwencji u pacjentów z chorobami wywołanymi aktywnością układu dopełniacza, w tym z napadową nocną hemoglobinurią, może dochodzić do przejściowego nasilenia objawów choroby podstawowej, takich jak hemoliza. Dlatego po podaniu zalecanego szczepienia należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów choroby. Należy pamiętać, że szczepienie może nie być wystarczające do uniknięcia zakażenia meningokokowego. Każdego pacjenta należy monitorować w celu wykrycia wczesnych objawów tego zakażenia i posocznicy meningokokowej. Jeśli podejrzewa się zakażenie, należy niezwłocznie wykonać badania i zastosować leczenie odpowiednimi antybiotykami.
Inne zakażenia układowe
Ze względu na mechanizm działania, należy zachować ostrożność w przypadku podawania krowalimabu pacjentom z czynnymi zakażeniami układowymi. Pacjenci mogą wykazywać zwiększoną podatność na zakażenia, zwłaszcza wywołane przez Neisseria spp. i inne bakterie otoczkowe. Szczepienia w celu zapobiegania zakażeniom wywoływanym przez Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae typu b (Hib) należy podawać zgodnie z krajowymi wytycznymi. Jeśli krajowe wytyczne zalecają szczepienia w celu zapobiegania zakażeniom wywołanym przez Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae typu b (Hib), należy je podać co najmniej 2 tyg. przed podaniem pierwszej dawki krowalimabu. Jeśli wskazane jest natychmiastowe leczenie krowalimabem u pacjenta, który nie został zaszczepiony, wymagana szczepionka powinna zostać podana tak szybko, jak to możliwe, a pacjenci powinni otrzymać profilaktycznie antybiotyki w okresie od momentu rozpoczęcia leczenia krowalimabem do 2 tyg. po szczepieniu lub zgodnie z krajowymi wytycznymi, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Jeśli krowalimab stosuje się u pacjentów z czynnym zakażeniem układowym, należy ich ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nasilenia zakażenia. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z jakimikolwiek układowymi zakażeniami bakteryjnymi, wirusowymi lub grzybiczymi w ciągu 2 tyg. przed rozpoczęciem leczenia.
Reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych (typu III)
U pacjentów, u których zmienia się metodę leczenia między inhibitorami układu dopełniacza, które wiążą się z różnymi epitopami, dochodzi do tworzenia kompleksów immunologicznych. U niektórych pacjentów tworzenie się tych kompleksów może prowadzić reakcji z udziałem kompleksów immunologicznych (typu III). Pacjenci, których nigdy wcześniej nie leczono inhibitorem C5 lub pacjenci, u których wcześniej stosowany inhibitor C5 uległ eliminacji z organizmu (tj. od podania ostatniej dawki minęło co najmniej 5,5 okresu półtrwania poprzedniego leku) nie są narażeni na reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych. W badaniach klinicznych dotyczących stosowania krowalimabu zgłaszano zdarzenia niepożądane związane z reakcjami z udziałem kompleksów immunologicznych (np. ból stawów i inne zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej, wysypka i inne zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, gorączka, osłabienie lub zmęczenie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ból głowy i neuropatia aksonalna). Reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych mogą również objawiać się jako zaburzenia czynności nerek, jednak nie zaobserwowano tego podczas badań klinicznych. Zaleca się monitorowanie pacjentów przez pierwsze 30 dni po zmianie metody leczenia z ekulizumabu lub rawulizumabu na leczenie krowalimabem (lub odwrotnie) w celu wykrycia objawów reakcji z udziałem kompleksów immunologicznych. W przypadku wystąpienia takich reakcji o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym można rozważyć zastosowanie leczenia objawowego (np. miejscowe podanie kortykosteroidów, leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i/lub leków przeciwbólowych). W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji można rozpocząć doustne lub pozajelitowe leczenie kortykosteroidami, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Reakcje związane z podaniem
W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji związanej z wlewem i.v., leczenie należy przerwać i wdrożyć odpowiednie postępowanie. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji związanej ze wstrzyknięciem s.c. lub jakiejkolwiek ciężkiej reakcji alergicznej po podaniu i.v. lub s.c. pacjenci powinni otrzymać odpowiednie leczenie i informację czy mogą kontynuować podawanie leku.
Przerwanie leczenia
W przypadku przerwania leczenia należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej charakteryzującej się zwiększoną aktywnością dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i nagłym zmniejszeniem wielkości klonów PNH lub stężenia hemoglobiny, lub ponownym wystąpieniem objawów, takich jak zmęczenie, hemoglobinuria, ból brzucha, duszność, ciężkie niepożądane zdarzenia naczyniowe (w tym zakrzepica), dysfagia lub zaburzenia erekcji. W przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów hemolizy po przerwaniu leczenia, włącznie ze zwiększoną aktywnością LDH, należy rozważyć wznowienie odpowiedniego leczenia.
Immunogenność
U pacjentów mogą się wytworzyć przeciwciała przeciwko krowalimabowi. Może to prowadzić do utraty ekspozycji na krowalimab, co może następnie skutkować utratą jego skuteczności. W badaniach klinicznych obserwowano utratę ekspozycji i skuteczności wynikającą z wytworzenia się przeciwciał przeciwko krowalimabowi. Pacjenci powinni być rutynowo monitorowani w celu wykrycia klinicznych objawów utraty ekspozycji i skuteczności, w tym ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej. W przypadku uporczywej ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej pomimo prawidłowo stosowanego leczenia krowalimabem pacjenci powinni zostać niezwłocznie poddani badaniom w celu oceny etiologii i możliwości pojawienia się przeciwciał przeciwko krowalimabowi. Należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z kontynuacją leczenia i rozważyć zmianę na inną metodę leczenia. Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia objawów nasilenia napadowej nocnej hemoglobinurii natychmiast zgłaszali się do lekarza.
Dzieci
Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania krowalimabu u dzieci w wieku poniżej 12 lat i dzieci o masie ciała <40 kg.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Nie przewiduje się, aby krowalimab wchodził w interakcje farmakokinetyczne z lekami wpływającymi na aktywność enzymów cytochromu P450, ponieważ szlaki klirensu immunoglobulin G (IgG) różnią się od szlaków klirensu małych cząsteczek.
Krowalimab i inne inhibitory C5 wiążą się z różnymi epitopami na C5, w związku z czym kompleksy immunologiczne składające się z przeciwciał połączonych przez C5 mogą tworzyć się, gdy oba takie inhibitory są obecne w krążeniu. Te kompleksy immunologiczne, nazywane również kompleksami lek-cel-lek (DTDC), mogą składać się z jednej lub więcej jednostek C5 związanych zarówno z krowalimabem, jak i z innym inhibitorem C5 i oczekuje się, że ulegną one eliminacji w ciągu około 8 tyg. (w przypadku ekulizumabu). Kompleksy immunologiczne mogą ulegać eliminacji po dłuższym czasie w przypadku zmiany z metody leczenia inhibitorami C5 o wydłużonym t1/2, takimi jak rawulizumab. U niektórych pacjentów tworzenie tych kompleksów powoduje reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych. U pacjentów stosujących wcześniej inny inhibitor C5 obserwuje się przejściowe zwiększenie klirensu w wyniku tworzenia się kompleksów immunologicznych, co prowadzi do szybszej eliminacji krowalimabu. Jednak to przejściowe zwiększenie klirensu nie ma znaczenia klinicznego i nie wymaga dostosowywania dawki u pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia z innego inhibitora C5.
Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, reakcja z udziałem kompleksów immunologicznych typu III, ból głowy, gorączka, reakcja związana z wlewem.
Często: zapalenie płuc, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, nadwrażliwość, ból w jamie brzusznej, biegunka, wysypka, ból stawów, astenia, zmęczenie, reakcja związana ze wstrzyknięciem.
Niezbyt często: posocznica, wstrząs septyczny, bakteriemia, odmiedniczkowe zapalenie nerek, reakcja w miejscu wstrzyknięcia.
Reakcja z udziałem kompleksów immunologicznych typu III (nazywana również przemijającą reakcją z udziałem kompleksów immunologicznych typu III) ogranicza się do pacjentów, u których zmieniono metodę leczenia z innego inhibitora C5 na krowalimab lub z krowalimabu na inny inhibitor C5.
Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych oraz rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.
Brak danych dotyczących stosowania krowalimabu u kobiet w ciąży. Wiadomo, że po I trymestrze ciąży ludzkie IgG przechodzą przez łożysko. Ze względu na mechanizm działania, krowalimab może potencjalnie powodować zahamowanie końcowej aktywacji dopełniacza w krążeniu płodu. W związku z tym można rozważyć zastosowanie leku u kobiet w ciąży, jeśli jej stan kliniczny tego wymaga.
Nie wiadomo, czy krowalimab przenika do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Decyzję dotyczącą zakończenia karmienia piersią lub zakończenia leczenia powinno się podjąć z uwzględnieniem korzyści płynących z karmienia piersią dla niemowlęcia i korzyści z leczenia dla matki.
Należy omówić z pacjentem korzyści i zagrożenia wynikające ze stosowania krowalimabu i dostarczyć mu broszurę dla pacjenta oraz kartę dla pacjenta, dotyczące bezpieczeństwa stosowania.
1. dawkę podawać i.v. we wlewie trwającym 50–70 min (1000 mg) lub 80–100 min (1500 mg), kolejne dawki – s.c. we wstrzyknięciu w brzuch.
Dorośli i młodzież ≥40–<100 kg mc. W 1. dniu dawka nasycająca 1000 mg, kolejne dawki nasycające 340 mg w 2., 8., 15. i 22. dniu. W 29. dniu pierwsza dawka podtrzymująca 680 mg, a kolejne co 4 tyg.
Dorośli i młodzież ≥100 kg mc. W 1. dniu dawka nasycająca 1500 mg, kolejne dawki nasycające 340 mg w 2., 8., 15. i 22. dniu. W 29. dniu pierwsza dawka podtrzymująca 1020 mg, a kolejne dawki co 4 tyg.
Dopuszczalne są sporadyczne zmiany schematu dawkowania w zakresie 2 dni od dnia zaplanowanego podania (z wyjątkiem 1. i 2. dnia). Lek stosuje się długotrwale. Jeśli masa ciała pacjenta ulegnie zmianie o ≥10%, tak że w czasie leczenia będzie stale większa lub mniejsza niż 100 kg, konieczne jest dostosowanie dawki podtrzymującej. W związku z tym w zależności od sytuacji należy kontrolować masę ciała pacjenta.
W przypadku zmiany leczenia z innego inhibitora układu dopełniacza na krowalimab, pierwszą dożylną dawkę nasycającą należy podać w terminie kolejnego zaplanowanego podania inhibitora układu dopełniacza.
Podeszły wiek, zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w wieku ≥65 lat, osób z zaburzeniami czynności nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak badań dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Krowalimab nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Ginekolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy
Psychiatra – czym się zajmuje, kiedy szukać pomocy
