Tyzanidyna

Działanie - Tyzanidyna

Mechanizm działania
Ośrodkowy agonista receptorów α₂-adrenergicznych. Głównym miejscem działania jest rdzeń kręgowy. Hamuje uwalnianie aminokwasów pobudzających receptory N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) przez stymulację presynaptycznych receptorów α₂-adrenergicznych. Zahamowanie odpowiedzialnego za nadmierne napięcie mięśni przewodnictwa sygnałów polisynaptycznych na poziomie rdzeniowych neuronów wstawkowych prowadzi do zmniejszenia wzmożonego napięcia mięśni. Poza właściwościami zwiotczającymi mięśnie wykazuje umiarkowane ośrodkowe działanie przeciwbólowe. Tyzanidyna jest skuteczna zarówno w ostrych bolesnych skurczach mięśni, jak i w przewlekłej spastyczności pochodzenia rdzeniowego lub mózgowego. Zmniejsza opór mięśni towarzyszący ruchom biernym, zmniejsza wzmożone napięcie mięśni i klonus, a także może zwiększyć siłę mięśni zależną od woli. Działanie przeciwskurczowe (mierzone skalą Ashworth i testem wahadła) oraz działania niepożądane (częstotliwość rytmu serca i ciśnienie krwi) związane są ze stężeniem tyzanidyny w osoczu.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. wchłania się szybko i niemal całkowicie. Ulega efektowi pierwszego przejścia, dostępność biologiczna wynosi ok. 34%, t_max – ok. 1 h; pokarm nie wpływa na farmakokinetykę tyzanidyny. Farmakokinetyka jest liniowa w zakresie dawek 1–20 mg. W 30% wiąże się z białkami osocza. Ulega szybkiemu metabolizmowi w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, głównie przy udziale CYP1A2. t_1/2 w fazie eliminacji wynosi 2–4 h. Wydalanie następuje głównie z moczem w postaci metabolitów.
U pacjentów z klirensem kreatyniny <25 ml/min c_max jest 2-krotnie większe niż stężenie stwierdzane u zdrowych ochotników, a t_1/2 w fazie eliminacji ulega wydłużeniu do ok. 14 h, co powoduje znaczne (ok. 6-krotne) zwiększenie wartości AUC.
Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ tyzanidyna w znacznym stopniu ulega metabolizmowi w wątrobie przy udziale CYP1A2, zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na ten lek.

Wskazania do stosowania - Tyzanidyna

Bolesne skurcze mięśni
Bolesne skurcze mięśni związane ze statycznymi i czynnościowymi chorobami kręgosłupa (zespoły szyjne lub lędźwiowe) lub w następstwie zabiegu chirurgicznego (np. przepukliny jądra miażdżystego lub zapalenia stawu biodrowego).

Zwiększone napięcie mięśni
Zwiększone napięcie mięśni w chorobach neurologicznych (np. stwardnienie rozsiane, przewlekłe choroby rdzenia kręgowego, choroby zwyrodnieniowe rdzenia kręgowego, udar mózgu).

Dziecięce porażenie mózgowe
Dziecięce porażenie mózgowe u dorosłych, u których chorobę rozpoznano wcześniej.

Przeciwwskazania stosowania - Tyzanidyna

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciężkie zaburzenia czynności wątroby, utrzymująca się zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy krwi 3-krotnie przekraczająca górną granicę normy, równoległe stosowanie z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP1A2 (np. fluwoksamina lub cyprofloksacyna), okres karmienia piersią.

Leki wydłużające odstęp QT
Należy zachować ostrożność podczas stosowania z lekami wydłużającymi odstęp QT. Nie zaleca się stosowania dużych dawek tyzanidyny z innymi lekami mogącymi wydłużać odstęp QT (w tym z cisaprydem, amitryptyliną oraz azytromycyną).

Umiarkowane inhibitory CYP1A2
Nie zaleca się podawania równolegle z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2.

Niedociśnienie tętnicze
W trakcie leczenia tyzanidyną może wystąpić niedociśnienie tętnicze, które może wynikać również z interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami (inhibitorami CYP1A2 i/lub lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze). Obserwowano ciężkie objawy niedociśnienia tętniczego, takie jak utrata przytomności lub zapaść naczyniowa.

Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat, ze względu na ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania w tej grupie wiekowej.

Czynność wątroby
Należy przerwać podawanie leku, jeżeli aktywność AST lub ALT przekroczy 3-krotnie górną granicę normy. U osób otrzymujących dawki ≥12 mg/d oraz osób z klinicznymi objawami wskazującymi na zaburzenie czynności wątroby (tj. nudności o nieznanej przyczynie, brak łaknienia lub uczucie zmęczenia), należy monitorować co miesiąc czynność wątroby przez pierwsze 4 mies. leczenia.

Czynność nerek
U pacjentów z klirensem kreatyniny <25 ml/min ogólnoustrojowa ekspozycja na tyzanidynę może zwiększyć się nawet 6-krotnie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Z tego względu zaleca się rozpoczynanie leczenia od dawki 2 mg 1 ×/d. Dawkę należy zwiększać powoli, w zależności od tolerancji i skuteczności. W celu poprawy skuteczności zaleca się zwiększenie jednorazowej dawki dobowej, a następnie zwiększenie częstości podawania.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego lub chorobą wieńcową. Podczas leczenia tyzanidyną zaleca się regularne monitorowanie EKG.

Sedacja
Tyzanidyna może powodować sedację mogącą zakłócać codzienną aktywność. W badaniach z dawką wielokrotną częstość występowania sedacji u pacjentów była największa po pierwszym tygodniu dostosowywania dawki, a następnie pozostawała stabilna przez czas trwania fazy podtrzymującej.

Halucynacje/objawy podobne do objawów psychotycznych
Stosowanie tyzanidyny wiąże się z halucynacjami. Halucynacje wzrokowe lub urojenia zgłoszono u 5 ze 170 pacjentów (3%) w dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych. Większość pacjentów miała świadomość, że wydarzenia były nierealne. U jednego pacjenta rozwinęła się psychoza powiązana z halucynacjami. Jeden z tych 5 pacjentów miał zaburzenia co najmniej przez 2 kolejne tyg. po odstawieniu tyzanidyny. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią halucynacje.

Reakcje nadwrażliwości
Zaleca się uważną obserwację pacjenta przez 1–2 dni po podaniu 1. dawki. Jeśli wystąpi anafilaksja lub obrzęk naczynioruchowy ze wstrząsem anafilaktycznym lub trudnościami w oddychaniu, leczenie należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Nagłe przerwanie leczenia
Po nagłym odstawieniu tyzanidyny, stosowanej przewlekle i/lub w dużych dawkach i/lub równocześnie z innymi lekami zmniejszającymi ciśnienie tętnicze, obserwowano nadciśnienie tętnicze i tachykardię z odbicia. W skrajnych przypadkach, nadciśnienie tętnicze z odbicia może prowadzić do udaru mózgu. Tyzanidynę należy odstawiać stopniowo.

Dodatkowe składniki preparatu
Preparatu zawierającego laktozę nie stosować u chorych z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Preparatu zawierającego sacharozę nie stosować u pacjentów z rzadką, dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub brakiem sacharazy-izomaltazy.

Interakcje - Tyzanidyna

Inhibitory i induktory CYP1A2
Równoległe podawanie leków, o których wiadomo, że są inhibitorami CYP1A2 może zwiększać stężenie tyzanidyny w osoczu, co może powodować objawy przedawkowania takie, jak wydłużenie odstępu QT. Równoległe podawanie leków indukujących aktywność CYP1A2 może powodować zmniejszenie stężenia tyzanidyny w osoczu, co może zmniejszać działanie terapeutyczne leku.

Cyprofloksacyna i fluwoksamina
Równoległe stosowanie tyzanidyny z fluwoksaminą lub cyprofloksacyną, silnymi inhibitorami CYP1A2, jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie tyzanidyny z fluwoksaminą lub cyprofloksacyną powodowało odpowiednio 33-krotne i 10-krotne zwiększenie AUC tyzanidyny.

Inne inhibitory CYP1A2
Nie zaleca się równoległego stosowania z innymi inhibitorami CYP1A2 (m.in. inne fluorochinolony [enoksacyna, pefloksacyna, norfloksacyna], zileuton, leki przeciwarymiczne [amiodaron, meksyletyna, propafenon, werapamil], cymetydyna, famotydyna, doustne środki antykoncepcyjne, acyklowir, tiklopidyna, rofekoksyb).

Leki wydłużające odstęp QT
Należy zachować ostrożność podczas stosowania z lekami wydłużającymi odstęp QT. Nie zaleca się stosowania dużych dawek tyzanidyny z innymi lekami mogącymi wydłużać odstęp QT (w tym z cisaprydem, amitryptyliną oraz azytromycyną).

Leki obniżające ciśnienie tętnicze
Równoległe stosowanie z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze może spowodować niedociśnienie i bradykardię. U niektórych pacjentów, po nagłym odstawieniu tyzanidyny stosowanej równocześnie z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze, obserwowano występowanie nadciśnienia tętniczego i tachykardii z odbicia. W skrajnych przypadkach, nadciśnienie tętnicze z odbicia może prowadzić do udaru mózgu.

Ryfampicyna
Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną powoduje 50% zmniejszenie stężenia tyzanidyny. Ryfampicyna może zmniejszać działanie terapeutyczne tyzanidyny, co u niektórych pacjentów może mieć znaczenie kliniczne. Należy unikać długotrwałego, jednoczesnego podawania tych leków lub ostrożnie dostosować (zwiększyć) dawkę tyzanidyny.

Alkohol
Alkohol może nasilać działanie hamujące tyzanidyny na OUN. Podczas leczenia należy ograniczyć lub unikać spożywania alkoholu, gdyż alkohol może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (np. działanie uspokajające lub niedociśnienie tętnicze).

Palenie papierosów
Stosowanie tyzanidyny u mężczyzn palących papierosy (>10 papierosów/d) powodowało 30% zmniejszenie ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Długotrwałe leczenie u palących mężczyzn może wymagać stosowania większych dawek niż zwykle stosowane.

Doustne środki antykoncepcyjne
Złożone hormonalne leki antykoncepcyjne umiarkowanie zwiększają stężenie tyzanidyny i mogą nasilać jej działania niepożądane. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne i jeśli wystąpią działania niepożądane, takie jak niedociśnienie tętnicze, bradykardia lub nadmierna senność, leczenie tyzanidyną należy ograniczyć lub przerwać.

Agoniści receptorów α₂-adrenergicznych
Nie należy stosować tyzanidyny podczas przyjmowania innych agonistów receptorów α₂-adrenergicznych (takich jak klonidyna) z powodu potencjalnego addytywnego działania hipotensyjnego.

Możliwe interakcje
Leki uspokajające, nasenne (np. pochodne benzodiazepiny), baklofen oraz leki przeciwhistaminowe mogą nasilić działanie uspokajające tyzanidyny.

Działania niepożądane - Tyzanidyna

Bardzo często: senność, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, suchość błony śluzowej jamy ustnej, osłabienie mięśni, zmęczenie.

Często: bezsenność, zaburzenia snu, niedociśnienie tętnicze, nudności, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz..

Niezbyt często: bradykardia.

Z nieznaną częstością: omamy, stan splątania, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, dyzartria, omdlenia, nieostre widzenie, ból brzucha, wymioty, zapalenie i/lub niewydolność wątroby, świąd, wysypka, rumień, zapalenie skóry, osłabienie, zespół z odstawienia.

W przypadku stosowania mniejszych dawek działania niepożądane, takie jak uczucie senności, zmęczenie, zawroty głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, nudności, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, zwiększenie aktywności aminotransferaz, mają zwykle charakter łagodny i przemijający. W przypadku stosowania większych dawek, podawanych w leczeniu zwiększonego napięcia mięśni, powyższe działania niepożądane występują częściej i są bardziej nasilone, ale rzadko miały na tyle ciężki przebieg, aby konieczne było odstawienie leku. Ponadto mogą wystąpić wydłużenie odstępu QT i torsade de pointes, niedociśnienie tętnicze, bradykardia, osłabienie mięśni, bezsenność, zaburzenia snu, omamy i ostre zapalenie wątroby.
Po nagłym odstawieniu tyzanidyny, stosowanej przewlekle i/lub w dużych dawkach i/lub równocześnie z innymi lekami zmniejszającymi ciśnienie tętnicze, obserwowano nadciśnienie tętnicze i tachykardię z odbicia. W skrajnych przypadkach, nadciśnienie tętnicze z odbicia może prowadzić do udaru mózgu.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania mogą wystąpić nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes, zawroty głowy, senność, zwężenie źrenic, niepokój, zespół zaburzeń oddechowych, śpiączka. Stosować węgiel aktywowany, wymuszoną diurezę i leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Tyzanidyna

Z uwagi na ograniczone doświadczenie, tyzanidyny nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przewyższają ryzyko z nim związane. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. U samic szczurów zastosowanie dawek 10 mg i 30 mg/kg mc./d spowodowało przedłużenie ciąży. Zaobserwowano zwiększoną przed- i pourodzeniową utratę potomstwa oraz opóźnienie rozwoju. Zaleca się, by kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz przez 1 dzień po jego zakończeniu.

Tyzanidyna przenika w niewielkim stopniu do pokarmu samic szczurów. Nie wiadomo czy przenika do pokarmu kobiecego. Nie stosować w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie - Tyzanidyna

Podawać p.o., niezależnie od posiłków.
Tyzanidyna charakteryzuje się małym indeksem terapeutycznym oraz dużą zmiennością międzyosobniczą pod względem stężenia w osoczu, dlatego ważne jest indywidualne dostosowywanie dawki. Mała dawka początkowa 2 mg 3 ×/d może zminimalizować ryzyko działań niepożądanych.

W bolesnych skurczach mięśni 2–4 mg 3 ×/d. W ciężkich przypadkach można zastosować dodatkowo 2–4 mg przed snem.

W zwiększonym napięciu mięśni w chorobach neurologicznych oraz w dziecięcym porażeniu mózgowym u dorosłych początkowo maks. 2 mg 3 ×/d; dawkę zwiększać stopniowo co 3–7 dni o 2–4 mg/d. Dawka zwykle stosowana wynosi 12–24 mg/d w 3–4 daw. podz., dawka maks. 36 mg/d.

Dawkę należy zmniejszać stopniowo.

Osoby w podeszłym wieku oraz zaburzenia czynności nerek i wątroby
Doświadczenie dotyczące stosowania u osób w wieku ≥65 lat oraz osób z zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. U osób z podeszłym wieku oraz osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się rozpoczęcie leczenia od najmniejszej dawki i stopniowe jej zwiększanie w zależności od tolerancji i skuteczności. U osób z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <25 ml/min) początkowo 2 mg 1 ×/d, dawkę należy zwiększać powoli.

Uwagi dla Tyzanidyna

Podczas leczenia należy ograniczyć lub unikać spożywania alkoholu. Pacjenci, u których wystąpi senność, zawroty głowy lub inne objawy niedociśnienia tętniczego, powinni unikać wykonywania czynności wymagających dużej koncentracji, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające tyzanidyna