Letrozol (opis profesjonalny)

Działanie - Letrozol

Mechanizm działania
Niesteroidowy inhibitor aromatazy – enzymu przekształcającego androgeny nadnerczowe (androstendion i testosteron) do estronu i estradiolu. Lek wiąże się kompetycyjnie z grupą hemową cytochromu P-450 będącego podjednostką kompleksu enzymatycznego aromatazy. Efektem jest zahamowanie biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach zawierających ten kompleks i zmniejszenie ich stężenia w surowicy o 75–95%. Lek hamuje wybiórczo aromatazę, nie wpływając na zmniejszenie biosyntezy gliko- i mineralokortykosteroidów. Z tego względu nie jest konieczna substytucja tych hormonów podczas leczenia letrozolem. Nie powoduje nagromadzenia prekursorów androgenów ani objawów wirylizacji. Nie wpływa na stężenia LH, FSH, TSH, T₄ ani T₃.

Farmakokinetyka
Jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany (ok. 99,9%) z przewodu pokarmowego, pokarm nie wpływa istotnie na wchłanianie leku. W osoczu wiąże się w ok. 60% z białkami, głównie albuminami, ulega dystrybucji do tkanek i jest wolno metabolizowany (izoenzymy CYP3A4 i CYP2A6) do nieaktywnego metabolitu – karbinolu. Karbinol wydalany jest głównie (ok. 84%) przez nerki w postaci glukuronianu. t_1/2 w fazie eliminacji wynosi ok. 2–4 dni. Stan równowagi jest osiągany w ciągu 2–6 tyg. Niewydolność nerek lub umiarkowana niewydolność wątroby nie wpływają istotnie na farmakokinetykę leku. U osób z ciężką niewydolnością wątroby AUC i t_1/2 leku ulegają zwiększeniu.

Wskazania do stosowania - Letrozol

Leczenie raka piersi
Leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie z inwazyjnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, z obecnością receptorów hormonalnych.
Przedłużone leczenie uzupełniające u kobiet po menopauzie z hormonozależnym inwazyjnym rakiem piersi, po trwającym 5 lat standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem.
Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie.
Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, leczonych uprzednio lekami o działaniu przeciwestrogenowym, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego.
Leczenie neoadiuwantowe HER-2 ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia jest nieodpowiednia, a natychmiastowa operacja jest niewskazana. Nie stwierdzono skuteczności leku u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.

Przeciwwskazania stosowania - Letrozol

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, okres przed menopauzą, ciąża, okres karmienia piersią.

Przygotowanie do rozpoczęcia leczenia
Jeśli nie wiadomo czy pacjentka jest w okresie menopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenie LH, FSH i/lub estradiolu.

Niewydolność wątroby i/lub nerek
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u chorych z klirensem kreatyniny <10 ml/min; przed rozpoczęciem leczenia rozważyć stosunek korzyści do potencjalnego ryzyka. Dane dotyczące stosowania u chorych z ciężką niewydolnością wątroby są ograniczone; stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności.

Osteoporoza
U kobiet z osteoporozą i/lub złamaniami w wywiadzie albo z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia osteoporozy, przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego należy ocenić gęstość kości; pacjentki te należy monitorować pod kątem wystąpienia osteoporozy podczas leczenia letrozolem oraz po jego zakończeniu. Jeśli to właściwe, należy wprowadzić profilaktykę lub leczenie osteoporozy.

Dadatkowe składniki preparatu
Preparatów zawierających laktozę nie stosować u osób z dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Dzieci
Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci.

Interakcje - Letrozol

Izoenzymy cytochromu P-450
Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany. In vitro letrozol hamuje aktywność CYP2A6 i umiarkowanie CYP2C19, jednakże kliniczne znaczenie tego działania nie jest znane. Należy zachować ostrożność podczas równoległego stosowania leków o małym indeksie terapeutycznym, których farmakokinetyka zależy od izoenzymów 2A6 lub 2C19 cytochromu P-450.

Cymetydyna
Cymetydyna będąca niespecyficznym, słabym inhibitorem enzymów cytochromu P-450 nie wpływa na stężenie letrozolu w osoczu.

Tamoksyfen
Należy unikać równoległego stosowania z tamoksyfenem, innymi lekami przeciwestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ mogą one osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Równocześnie podawany tamoksyfen powoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. 

Inne leki przeciwnowotworowe
Dotychczas brak badań klinicznych na temat stosowania letrozolu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Działania niepożądane - Letrozol

Bardzo często: uderzenia gorąca, uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie), zwiększona potliwość, bóle stawów, hipercholesterolemia.

Często: brak łaknienia, zwiększenie łaknienia, depresja, bóle i zawroty głowy, kołatania serca, nadciśnienie tętnicze, nudności, wymioty, niestrawność, zaparcie, ból brzucha, biegunka, łysienie, wysypka, suchość skóry, bóle mięśni, bóle kości, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów, krwawienia z dróg rodnych, obrzęki obwodowe, ból w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała.

Niezbyt często: zakażenia układu moczowego, ból nowotworowy, leukopenia, lęk, nerwowość, drażliwość, senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, udar mózgu, zespół cieśni nadgarstka, zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie, tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie już istniejącej choroby niedokrwiennej serca, choroba niedokrwienna wymagająca leczenia operacyjnego, zawał serca, niedokrwienie mięśnia sercowego), zakrzepowe zapalenie żył, duszność, kaszel, suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka, świąd, pokrzywka, zwiększenie częstości oddawania moczu, wydzielina z dróg rodnych, suchość pochwy, bóle piersi, obrzęk ogólny, suchość błon śluzowych, gorączka, pragnienie, zmniejszenie masy ciała.

Rzadko: zator tętnicy płucnej, zakrzepica tętnic, udar niedokrwienny.

Z nieznaną częstością: reakcja anafilaktyczna, zapalenie wątroby, obrzęk naczynioruchowy, martwica toksyczna rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy, zakleszczające zapalenie ścięgna.

Przedawkowanie
Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu; brak swoistego antidotum; leczenie objawowe i podtrzymujące.

Ciąża i laktacja - Letrozol

Kategoria D. Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży i karmienia piersią. Letrozol należy stosować wyłącznie u kobiet, u których jednoznacznie potwierdzono, że są po menopauzie. Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynności jajników podczas leczenia letrozolem, mimo jednoznacznie stwierdzonego stanu pomenopauzalnego, w razie potrzeby w trakcie terapii należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji.

Dawkowanie - Letrozol

P.o. 2,5 mg/d 1 ×/d, niezależnie od posiłku.
U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami leczenie należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji procesu nowotworowego.
W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym leczenie kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby.
W leczeniu uzupełniającym można również rozważyć zastosowanie schematu sekwencyjnego – letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata.
W leczeniu neoadiuwantowym podawanie leku można kontynuować przez 4–8 mies. w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu.

Modyfikacja dawkowania
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u chorych w podeszłym wieku, z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≥10 ml/min) lub z łagodną bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby.

Uwagi dla Letrozol

Sposób stosowania leku
Lek powinien być stosowany pod nadzorem onkologa klinicznego z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Letrozol wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli w trakcie leczenia wystąpią zawroty głowy, uczucie zmęczenia i senność, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.

Preparaty na rynku polskim zawierające letrozol