Donepezil

Działanie - Donepezil

Mechanizm działania
Wybiórczy i odwracalny inhibitor esterazy acetylocholinowej, zlokalizowanej w zakończeniach nerwowych w OUN. Ponad 1000 razy silniej hamuje ten enzym, niż cholinoesterazę butyrylową znajdującą się głównie poza OUN. U chorych z otępieniem w przebiegu choroby Alzheimera w dawkach terapeutycznych hamuje w 64–77% aktywność acetylocholinoesterazy erytrocytów. Skuteczność kliniczną donepezilu potwierdzono za pomocą łącznych wyników testów oceny zdolności poznawczych, oceny ogólnego funkcjonowania oraz oceny zdolności przystosowania do funkcjonowania społecznego, w warunkach domowych, oceny zainteresowań oraz dbania o siebie. Nie badano wpływu leku na zmianę podłoża neuropatologicznego.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. t_max wynosi 3–4 h. Pokarm nie wpływa na wchłanianie leku. t_1/2 wynosi ok. 70 h. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu ok. 3 tyg. Farmakokinetyka jest liniowa. W ok. 95% wiąże się z białkami osocza. Metabolizowany jest przy udziale układu cytochromu P-450, zwłaszcza CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP2D6; nie wszystkie metabolity zidentyfikowano; jeden z nich – 6-O-demetylodonepezil jest aktywny i wykazuje podobne działanie do donepezilu. Wydalany jest w 57% z moczem zarówno w postaci niezmienionej, jak i w postaci metabolitów; 14,5% dawki leku wydalane jest z kałem. U chorych z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby średnie AUC były większe o 48% a c_max o 39%.

Wskazania do stosowania - Donepezil

Leczenie otępienia
Leczenie objawowe łagodnej i umiarkowanie ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

Przeciwwskazania stosowania - Donepezil

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu lub pochodne piperydyny, ciąża.

Inne rodzaje otępienia i zaburzeń pamięci
Brak badań klinicznych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężką postacią otępienia w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. pogorszenie funkcji poznawczych związanych z wiekiem).

Choroby układu sercowo-naczyniowego
Z uwagi na działanie farmakologiczne, inhibitory esterazy acetylocholinowej mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstotliwość rytmu serca (np. bradykardia). Może to być szczególnie istotnie u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy. Donoszono o występowaniu omdleń i drgawek. Podczas badania takich pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia bloku serca lub zahamowania zatokowego. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie, pacjentów stosujących leki wpływające na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np. niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem serca, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Konieczne może być monitorowanie EKG.

Choroby układu pokarmowego
Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem rozwoju wrzodów, np. z chorobą wrzodową w wywiadzie lub przyjmujących jednocześnie NLPZ, powinno się obserwować w kierunku objawów choroby wrzodowej. Badania kliniczne nie wykazały jednak zwiększenia częstości występowania choroby wrzodowej lub krwawień z przewodu pokarmowego.

Choroby układu moczowo-płciowego
Cholinomimetyki mogą powodować niedrożność ujścia pęcherza moczowego, chociaż nie obserwowano tego w badaniach klinicznych z donepezilem.

Choroby neurologiczne
Uważa się, że cholinomimetyki mogą przyczyniać się do wystąpienia uogólnionych napadów drgawkowych, jednak drgawki jako takie mogą być również objawem choroby Alzheimera. Cholinomimetyki mogą wywoływać bądź nasilać objawy pozapiramidowe.

Złośliwy zespół neuroleptyczny
Jeśli u chorego wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na złośliwy zespół neuroleptyczny lub chory ma gorączkę o niewyjaśnionej etiologii bez dodatkowych objawów klinicznych złośliwego zespołu neuroleptycznego, leczenie należy przerwać.

Choroby płuc
Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

Dodatkowe składniki preparatu
Preparatów zawierających laktozę nie powinny przyjmować osoby z dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Dzieci
Leku nie należy stosować u dzieci.

Interakcje - Donepezil

Teofilina, warfaryna, cymetydyna, digoksyna
Donepezil nie hamuje metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny, digoksyny. Digoksyna i cymetydyna nie wpływają na metabolizm donepezilu.

Inhibitory CYP3A4, inhibitory CYP2D6
Donepezil ulega metabolizmowi przy udziale CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu przy udziale CYP2D6. W badaniu u zdrowych osób ketokonazol (inhibitor CYP3A4) zwiększał średnie stężenia donepezilu o ok. 30%. Chinidyna (inhibitor CYP2D6) hamuje metabolizm donepezilu. Inne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i erytromycyna, oraz inne inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna, mogą hamować metabolizm donepezylu.

Induktory CYP3A4 i CYP2D6
Induktory CYP3A4 i CYP2D6, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina oraz alkohol zmniejszają stężenie donepezilu.

Substraty CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C19
In vitro donepezil przy stężeniach istotnych klinicznie wykazuje niewielkie bezpośrednie działanie hamujące izoenzymy CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C19 lub nie ma takiego działania. Ponieważ stopień działania hamującego oraz pobudzającego nie jest znany, należy zachować ostrożność w przypadku podawania leków w takich skojarzeniach.

Leki przeciwcholinergiczne, leki zwiotczające, leki hamujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, cholinomimetyki, β-adrenolityki
Donepezil może hamować działanie leków przeciwcholinergicznych i nasilać działanie leków zwiotczających, pochodnych sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, cholinomimetyków oraz β-adrenolityków wpływających na układ przewodzący serca.

Leki wydłużające odstęp QT
U pacjentów stosujących donepezil opisano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezilu w skojarzeniu z innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, jak np.: leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna) i III (np. amiodaron, sotalol), niektóre leki przeciwdepresyjne (np. citalopram, escitalopram, amitryptylina), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon), niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna). Konieczne może być monitorowanie EKG.

In vitro donepezil nie jest substratem glikoproteiny P.

Działania niepożądane - Donepezil

Bardzo często: biegunka, nudności, ból głowy.

Często: wymioty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, omdlenia, zawroty głowy, bezsenność, zmęczenie, jadłowstręt, halucynacje, pobudzenie, agresywne zachowanie, nietypowe sny, koszmary senne, skurcze mięśni, nietrzymanie moczu, ból, objawy przeziębienia, wysypka, świąd, wypadki, w tym przewracanie się.

Niezbyt często: drgawki, bradykardia, krwawienie z przewodu pokarmowego, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, niewielkie zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej we krwi.

Rzadko: objawy pozapiramidowe, blok przedsionkowo-komorowy, blok zatokowo-przedsionkowy, zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby).

Bardzo rzadko: złośliwy zespół neuroleptyczny, rabdomioliza.

Z nieznaną częstością: zwiększone libido, hiperseksualność, kamptokormia, polimorficzny częstoskurcz komorowy, w tym częstoskurcz typu torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT.

Inne
Podczas badania pacjentów, u których wystąpiły omdlenia lub napady padaczkowe należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego. Halucynacje, nietypowe sny, koszmary senne, pobudzenie oraz agresywne zachowanie ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby należy rozważyć odstawienie leku. Rabdomioliza występowała niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego oraz była związana czasowo z rozpoczęciem stosowania donepezilu lub zwiększeniem jego dawki.

Przedawkowanie
Przedawkowanie może prowadzić do przełomu cholinergicznego charakteryzującego się nudnościami, wymiotami, ślinotokiem, nasilonymi potami, bradykardią, spadkiem ciśnienia tętniczego, zaburzeniami oddychania, zapaścią i drgawkami oraz osłabieniem mięśni. Postępowanie objawowe i podtrzymujące; odtrutka: siarczan atropiny i.v.

Ciąża i laktacja - Donepezil

Ze względu na brak danych, nie stosować u kobiet w ciąży.

Donepezil przenika do mleka szczurów. Nie wiadomo czy donepezil przenika do pokarmu kobiecego. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia.

Dawkowanie - Donepezil

Podawać p.o., wieczorem, bezpośrednio przed snem; w przypadku zaburzeń snu (np. koszmary senne, nietypowe sny, bezsenność) można rozważyć przyjmowanie leku rano.

Dorośli. Początkowo 5 mg 1 ×/d, w razie potrzeby po co najmniej miesiącu leczenia dawkę można zwiększyć do 10 mg 1 ×/d. Maks. zalecana dawka 10 mg/d. Należy regularnie oceniać korzyści kliniczne ze stosowania leku. Leczenie podtrzymujące można kontynuować tak długo, jak długo utrzymuje się korzystne działanie leku; w razie braku skuteczności rozważyć przerwanie leczenia; nie stwierdzono efektu odbicia po nagłym odstawieniu leku.

Osoby w podeszłym wieku, zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku lub z niewydolnością nerek. W przypadku łagodnej lub umiarkowanej niewydolności wątroby zwiększanie dawki powinno być uzależnione od indywidualnej tolerancji. Brak danych dotyczących stosowania u osób z ciężką niewydolnością wątroby.

Sposób prowadzenia leczenia
Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu choroby Alzheimera. Leczenie można podejmować tylko wówczas, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania leku przez pacjenta.

Uwagi dla Donepezil

Donepezil wykazuje niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy i skurcze mięśni, szczególnie na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki, dlatego należy indywidualnie oceniać możliwość prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych przez chorego.

Preparaty na rynku polskim zawierające donepezil