Gancyklowir

Działanie - Gancyklowir

Mechanizm działania
Gancyklowir jest syntetycznym analogiem 2’-deoksyguanozyny. In vitro i in vivo hamuje replikację wirusów opryszczki. Wykazuje aktywność wobec ludzkiego wirusa cytomegalii (HCMV), wirusa opryszczki zwykłej 1 i 2 (HSV-1 i HSV-2), ludzkiego wirusa opryszczki 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), wirusa Epsteina i Barr (EBV), wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). W komórkach zakażonych CMV gancyklowir ulega fosforylacji przez wirusową kinazę białkową UL97 do monofosforanu gancyklowiru. Dalsza fosforylacja zachodzi z udziałem kinaz komórkowych – powstaje trifosforan gancyklowiru, ulegający następnie powolnemu metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu w komórkach zakażonych HSV i HCMV przy t_1/2 wynoszącym odpowiednio 18 h i 6–24 h. Reakcja fosforylacji zależy w znacznej mierze od kinazy wirusowej, dlatego fosforylacja gancyklowiru zachodzi bardziej aktywnie w komórkach zakażonych przez wirusy. Czynną postacią jest trifosforan gancyklowiru; jego stężenie jest do 100 razy większe w komórkach zakażonych CMV niż w komórkach niezakażonych. Jego działanie wiąże się z hamowaniem syntezy wirusowego DNA przez konkurencyjne hamowanie włączania trifosforanu deoksyguanozyny do DNA przez wirusową polimerazę DNA oraz włączanie trifosforanu gancyklowiru do wirusowego DNA, co powoduje zakończenie nici DNA lub ograniczenie jej dalszego wydłużania. U osób, u których obserwuje się powtarzającą się słabą odpowiedź kliniczną lub przetrwałe wydalanie wirusów w czasie leczenia, należy wziąć pod uwagę możliwość występowania oporności wirusów. Do rozwoju oporności wirusów na gancyklowir może dojść w mechanizmie selekcji wirusów ze zmutowanym genem kinazy białka wirusowego (UL97) warunkującym monofosforylację gancyklowiru lub genem polimerazy wirusowej (UL54). Wirusy z mutacją genu kinazy białka wirusowego UL97 są oporne wyłącznie na gancyklowir, podczas gdy wirusy z mutacją genu UL54 są oporne na gancyklowir, ale mogą wykazywać oporność krzyżową na inne leki przeciwwirusowe, które również hamują polimerazę wirusową.

Farmakokinetyka
Gancyklowir w niewielkim odsetku (1–2%) wiąże się z białkami osocza. Przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, gdzie obserwowano stężenia leku wynoszące 24–67% stężenia w osoczu. Gancyklowir nie jest metabolizowany w znaczącym stopniu. Wydalany jest głównie przez nerki w wyniku przesączania kłębuszkowego i czynnego wydzielania kanalikowego. U osób z prawidłową czynnością nerek w moczu wykrywano ponad 90% podanej dawki i.v. gancyklowiru w postaci niezmienionej w ciągu 24 h. Całkowity klirens gancyklowiru w organizmie jest skorelowany w sposób liniowy z klirensem kreatyniny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek t_1/2 w fazie eliminacji jest wydłużony (w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek 10-krotnie). 4-godzinna hemodializa zmniejsza stężenia osoczowe gancyklowiru podanego i.v. o ok. 50%. Zaburzenia czynności wątroby nie powinny mieć wpływu na farmakokinetykę gancyklowiru, ponieważ jest on wydalany przez nerki.

Wskazania do stosowania - Gancyklowir

Zakażenie wirusem cytomegalii
Leczenie zakażenia wirusem cytomegalii u osób z upośledzoną odpornością.
Zapobieganie zakażeniom wirusem cytomegalii u osób z upośledzoną odpornością z powodu przyjmowania leków (np. po przeszczepieniu narządu lub chemioterapii nowotworu) – profilaktyka uniwersalna lub leczenie wyprzedzające.

W okulistyce: leczenie powierzchownego ostrego zapalenia rogówki spowodowanego zakażeniem Herpes simplex.

Przeciwwskazania stosowania - Gancyklowir

Nadwrażliwość na gancyklowir, acyklowir, walgancyklowir lub którykolwiek składnik preparatu.

Nadwrażliwość na leki o podobnej budowie
Ze względu na podobieństwo budowy chemicznej gancyklowiru oraz acyklowiru i pencyklowiru istnieje możliwość reakcji nadwrażliwości krzyżowej na te substancje; należy zachować ostrożność u osób ze stwierdzoną nadwrażliwością na acyklowir lub pencyklowir (lub ich proleki, odpowiednio walacyklowir lub famcyklowir).

Wpływ na płodność, działanie mutagenne, teratogenne, kancerogenne
W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał działanie mutagenne, teratogenne, kancerogenne oraz zaburzał płodność; na podstawie badań klinicznych i nieklinicznych uważa się, że gancyklowir może powodować przemijające lub trwałe zahamowanie spermatogenezy. Ze względu na możliwość odległego działania kancerogennego i toksycznego wpływu na reprodukcję, przed podjęciem decyzji o zastosowaniu leku należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie w przypadku leczenia dzieci i młodzieży.

Niedobór krwinek, radioterapia
Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u chorych z występującym wcześniej niedoborem krwinek lub polekowym niedoborem krwinek w wywiadzie oraz u pacjentów poddawanych radioterapii. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów wynosi <500/µl lub liczba płytek krwi wynosi <25 000/µl, lub stężenie hemoglobiny wynosi <8 g/dl. W trakcie leczenia zaleca się wykonywanie pełnej morfologii krwi. U osób z zaburzeniami czynności nerek oraz u noworodków i niemowląt zaleca się dokładniejsze monitorowanie morfologii. Zaleca się, aby w ciągu pierwszych 14 dni leczenia oznaczanie liczby białych krwinek (najlepiej jako test różnicowania) przeprowadzano co 2. dzień, natomiast u osób z małą wyjściową liczbą neutrofili (<1000 neutrofili/µl), pacjentów, u których wystąpiła leukopenia podczas poprzedniego leczenia innymi lekami o działaniu mielotoksycznym oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek kontrolę należy wykonywać codziennie. U chorych z ciężką leukopenią, neutropenią, niedokrwistością lub małopłytkowością zaleca się rozważenie zastosowania krwiotwórczych czynników wzrostu lub przerwanie leczenia gancyklowirem.

Niewydolność nerek
U chorych z niewydolnością nerek należy zmniejszyć dawkę ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności, zwłaszcza hematologicznej.

Okulistyka.
Lek nie jest wskazany w leczeniu zakażeń siatkówki spowodowanych przez cytomegalowirusy. Nie potwierdzono skuteczności preparatu okulistycznego w leczeniu stanów zapalnych rogówki i spojówki spowodowanych przez inne wirusy niż Herpes simplex.
Brak danych dotyczących stosowania leku u osób o osłabionej odporności.
Chlorek benzalkoniowy zawarty w kroplach do oczu może powodować podrażnienie oczu. Należy unikać kontaktu leku z miękkimi soczewkami kontaktowymi; należy usunąć soczewki kontaktowe przed zakropleniem i odczekać co najmniej 15 min przed ich ponownym założeniem.

Interakcje - Gancyklowir

Imipenem z cilastatyną
Ze względu na zgłaszane przypadki napadów drgawkowych, nie należy stosować gancyklowiru równolegle z połączeniem imipenemu i cilastatyny, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Leki hamujące czynność szpiku, leki zaburzające czynność nerek
U osób, u których gancyklowir jest stosowany równocześnie z lekami hamującymi czynność szpiku lub zaburzającymi czynność nerek (np. dapson, pentamidyna, flucytozyna, amfoterycyna B, kotrimoksazol, cyklosporyna, takrolimus, mykofenolan mofetylu, winkrystyna, winblastyna, doksorubicyna, hydroksymocznik, zydowudyna, stawudyna, didanozyna, tenofowir, adefowir), należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, a chorych dokładnie kontrolować w kierunku dodatkowych działań toksycznych.

Didanozyna
Równoczesne stosowanie gancyklowiru i didanozyny powoduje zwiększenie stężenia didanozyny w osoczu (obserwowano zwiększenie wartości AUC didanozyny o 38–67%, nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian stężenia gancyklowiru); chorych należy dokładnie kontrolować w kierunku toksycznego działania didanozyny.

Zydowudyna
Ponieważ zydowudyna i gancyklowir mogą wywoływać neutropenię i niedokrwistość, w przypadku równoległego stosowania może wystąpić nietolerancja leczenia pełnymi dawkami tych leków.

Inne leki przeciwretrowirusowe
Izoenzymy cytochromu P-450 nie biorą udziału w farmakokinetyce gancyklowiru, dlatego wystąpienie interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami proteazy oraz nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mało prawdopodobne.

Probenecyd
Probenecyd zmniejszał klirens nerkowy równolegle stosowanego gancyklowiru p.o. i w konsekwencji zwiększał w sposób istotny statystycznie ekspozycję na ten lek. Działanie takie jest również spodziewane w przypadku stosowania gancyklowiru i.v. W przypadku równoległego stosowania, pacjentów należy monitorować pod kątem toksyczności gancyklowiru.

W okulistyce
Jeśli więcej niż jeden lek stosowany jest miejscowo do oczu, leki należy podawać w odstępie co najmniej 15 min; krople do oczu zawierające gancyklowir należy podawać jako ostatnie.

Działania niepożądane - Gancyklowir

Podanie i.v.

U pacjentów przyjmujących gancyklowir lub walgancyklowir (prolek gancyklowiru) do najcięższych i najczęściej występujących niepożądanych działań leku należą reakcje hematologiczne, w tym neutropenia, niedokrwistość oraz małopłytkowość. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania gancyklowiru oraz walgancyklowiru jest podobny w populacjach pacjentów z HIV i pacjentów poddanych przeszczepieniu, z wyjątkiem odwarstwienia siatkówki, które było zgłaszane tylko u pacjentów z HIV i cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki. Podawanie gancyklowiru i.v. wiązało się z mniejszym ryzykiem wystąpienia biegunki w porównaniu z podaniem walgancyklowiru p.o. Gorączka, zakażenia drożdżakowe, depresja, ciężka neutropenia (ANC <500/µl) i reakcje skórne były zgłaszane częściej u pacjentów z HIV. Zaburzenia czynności nerek i wątroby były zgłaszane częściej u biorców przeszczepów narządów.
Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania gancyklowiru u dzieci w wieku <12 lat, jednak na podstawie doświadczenia w stosowaniu walgancyklowiru, ogólny profil bezpieczeństwa leku jest prawdopodobnie zbliżony w populacji pediatrycznej oraz u dorosłych. Częściej u dzieci i młodzieży obserwowano neutropenię, jednak bez korelacji z częstością występowania zakażeń. U noworodków i niemowląt występowało zwiększone ryzyko występowania cytopenii, co uzasadnia konieczność starannego monitorowania morfologii krwi w tych grupach wiekowych.

Bardzo często: zakażenia wywołane przez Candida, w tym kandydoza jamy ustnej, zakażenia górnych dróg oddechowych, neutropenia, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, ból głowy, kaszel, duszność, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie skóry, gorączka, zmęczenie.
Często: posocznica, grypa, zakażenie układu moczowego, zapalenie tkanki łącznej, małopłytkowość, leukopenia, pancytopenia, nadwrażliwość, zmniejszenie masy ciała, depresja, stan splątania, lęk, bezsenność, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, napady drgawkowe, zaburzenia smaku, zaburzenia widzenia, odwarstwienie siatkówki, męty w ciele szklistym, ból oka, zapalenie spojówek, obrzęk plamki, ból ucha, niedociśnienie, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem gazów, ból w górnej części brzucha, zaparcie, owrzodzenie jamy ustnej, utrudnione połykanie, wzdęcie brzucha, zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności AST, ALT i/lub fosfatazy zasadowej, nieprawidłowa czynność wątroby, pocenie nocne, świąd, wysypka, łysienie, ból pleców, mięśni, stawów, skurcze mięśni, zaburzenia czynności nerek, zmniejszenie klirensu kreatyniny, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, ból i/lub reakcje w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze, złe samopoczucie, osłabienie.
Niezbyt często: niewydolność szpiku kostnego, pobudzenie, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia myślenia, omamy, drżenie, głuchota, zaburzenia rytmu serca, suchość skóry, pokrzywka, niewydolność nerek, krwiomocz, bezpłodność u mężczyzn, ból w klatce piersiowej.
Rzadko: niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza, granulocytopenia, reakcja anafilaktyczna.

Podanie do worka spojówkowego.

Bardzo często: przemijające pieczenie lub kłucie, podrażnienie oczu, niewyraźne widzenie.
Często: powierzchniowe punkcikowate zapalenie rogówki, przekrwienie spojówki.

Przedawkowanie
Objawy przedawkowania po podaniu i.v.: zahamowanie czynności szpiku, w tym pancytopenia, aplazja szpiku, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia, zapalenie wątroby, zaburzenie czynności wątroby, nasilenie krwiomoczu u pacjenta z występującym wcześniej zaburzeniem czynności nerek, ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, ból brzucha, biegunka, wymioty, uogólnione drżenia, napady drgawkowe.Gancyklowir jest usuwany podczas hemodializy.

Ciąża i laktacja - Gancyklowir

Ciąża
W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał działanie mutagenne, teratogenne, kancerogenne oraz zaburzał płodność. Na podstawie badań klinicznych i nieklinicznych uważa się, że gancyklowir może powodować przemijające lub trwałe zahamowanie spermatogenezy. Przed rozpoczęciem leczenia gancyklowirem należy poinformować pacjentów o możliwych zagrożeniach dla płodu, kobiety w wieku rozrodczym należy pouczyć o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia, mężczyzn należy pouczyć o konieczności stosowania antykoncepcji mechanicznej w trakcie leczenia i przez co najmniej 90 dni po jego zakończeniu, chyba że nie jest możliwe, aby partnerka zaszła w ciążę. Leku nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że potrzeba kliniczna leczenia kobiety przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy gancyklowir przenika do pokarmu kobiecego, dlatego w trakcie leczenia nie należy karmić piersią.

Brak jest wystarczających danych pozwalających na ocenę bezpieczeństwa stosowania preparatu okulistycznego u kobiet w ciąży i okresie karmienia piersią.

Dawkowanie - Gancyklowir

I.v., we wlewie trwającym 1 h.

Leczenie zakażenia wirusem cytomegalii u osób z upośledzoną odpornością
Dorośli i młodzież w wieku ≥12 lat.
Początkowo 5 mg/kg mc. co 12 h przez 14–21 dni. U pacjentów z upośledzoną odpornością, narażonych na ryzyko nawrotu można zastosować leczenie podtrzymujące: 5 mg/kg mc. co 24 h przez 7 dni w tyg. lub 6 mg/kg mc. co 24 h przez 5 dni w tyg. Czas trwania leczenia podtrzymującego należy określić indywidualnie. W przypadku progresji choroby podczas leczenia podtrzymującego lub z powodu odstawienia leczenia gancyklowirem, można ponownie rozpocząć leczenie według schematu leczenia początkowego.
Dzieci od urodzenia do <12 lat. Brak zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej.

Profilaktyka zakażeń wirusem cytomegalii u osób z upośledzoną odpornością z powodu przyjmowania leków (np. po przeszczepieniu narządu lub chemioterapii nowotworu)
Leczenie wyprzedzające
Dorośli i młodzież w wieku ≥12 lat.
Początkowo 5 mg/kg mc. co 12 h przez 7–14 dni, następnie leczenie podtrzymujące 5 mg/kg mc. co 24 h przez 7 dni w tyg. lub 6 mg/kg mc. co 24 h przez 5 dni w tyg. Czas trwania leczenia zależy od ryzyka choroby CMV i należy odnieść się do lokalnych wytycznych terapeutycznych.
Dzieci od urodzenia do <12 lat. Brak zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej.
Profilaktyka uniwersalna
Dorośli i młodzież w wieku >16 lat.
5 mg/kg mc. co 24 h przez 7 dni w tyg. lub 6 mg/kg mc. co 24 h przez 5 dni w tyg. Czas trwania leczenia zależy od ryzyka choroby CMV i należy odnieść się do lokalnych wytycznych terapeutycznych.
Dzieci od urodzenia do ≤16 lat.
Dawka zależy od powierzchni ciała (BSA) obliczanej wg wzoru Mostellera i klirensu kreatyniny obliczanego ze wzoru Schwartza (CrCLS). Dawka [mg] = 3 x BSA x CrCLS; obliczoną dawkę należy podawać 1 ×/d. Czas trwania profilaktyki uniwersalnej zależy od ryzyka choroby CMV i powinien być ustalany indywidualnie. Szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Zaburzenia czynności nerek
U dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do ≤16 lat z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących profilaktyczną dawkę gancyklowiru obliczaną za pomocą algorytmu 3 x BSA x CrCLS nie jest konieczna dalsza modyfikacja dawkowania, ponieważ dawka jest już dostosowana do klirensu kreatyniny.
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wieku ≥12 lat, leczonych dawką ustalaną w zależności od masy ciała w ramach terapii wyprzedzającej i leczenia choroby CMV, dawkę gancyklowiru podaną w mg/kg mc. należy dostosować odpowiednio do klirensu kreatyniny: >70 ml/min – początkowo 5 mg/kg mc. co 12 h, dawka podtrzymująca 5 mg/kg mc./d; 50–69 ml/min – początkowo 2,5 mg/kg mc. co 12 h, dawka podtrzymująca 2,5 mg/kg mc./d; 25–49 ml/min – początkowo 2,5 mg/kg mc./d, dawka podtrzymująca 1,25 mg/kg mc./d; 10–24 ml/min – początkowo 1,25 mg/kg mc./d; dawka podtrzymująca 0,625 mg/kg mc./d, <10 ml/min – początkowo 1,25 mg/kg mc. 3 ×/tydz. po hemodializie, dawka podtrzymująca 0,625 mg/kg mc. 3 ×/tydz. po hemodializie.

Zaburzenia układu krwiotwórczego
Jeśli w czasie leczenia gancyklowirem wystąpi znaczne zmniejszenie liczby krwinek, należy rozważyć podanie krwiotwórczych czynników wzrostu lub przerwanie leczenia.

Osoby w podeszłym wieku
Nie przeprowadzono badań nad skutecznością i bezpieczeństwem stosowania gancyklowiru u pacjentów w podeszłym wieku. Ponieważ czynność nerek pogarsza się z wiekiem, gancyklowir należy stosować u pacjentów w podeszłym wieku ze szczególnym uwzględnieniem stanu czynności nerek.

Okulistyka
Miejscowo. Dorośli. 1 kropla do worka spojówkowego 5 ×/d do momentu całkowitej reepitelizacji, następnie 1 kropla 3 ×/d przez 7 dni. Leczenie trwa zwykle do 21 dni.

Uwagi dla Gancyklowir

Gancyklowir podany ogólnie może mieć znaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Chorzy stosując lek w postaci kropli do oczu powinni wstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn, jeśli po podaniu preparatu występują u nich jakiekolwiek zaburzenia widzenia.

Przeczytaj też artykuły

• Zakażenie wirusem opryszczki zwykłej u dorosłych

Preparaty na rynku polskim zawierające gancyklowir