Sorafenib

Działanie - Sorafenib

Mechanizm działania
Sorafenib jest inhibitorem licznych kinaz, wykazującym zarówno in vitro, jak i in vivo działanie przeciwproliferacyjne i przeciwangiogenne. Hamuje wzrost różnych ludzkich guzów nowotworowych z towarzyszącym zmniejszeniem angiogenezy nowotworowej poprzez hamowanie aktywności docelowych enzymów i/lub czynników zlokalizowanych w komórkach guza (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, FLT-3) oraz w unaczynieniu guza (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGRF-β). Kinazy RAF należą do kinaz serynowo-treoninowych, pozostałe są receptorowymi kinazami tyrozynowymi. Kliniczne bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sorafenibu były badane u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i zróżnicowanym rakiem tarczycy.

Farmakokinetyka
Średnia dostępność biologiczna sorafenibu w postaci tabletek doustnych w porównaniu z roztworem doustnym wynosi 38–49%, całkowita dostępność biologiczna nie jest znana. t_max wynosi ok. 3 h, wchłanianie leku podanego z bogatotłuszczowym posiłkiem jest o 30% mniejsze niż wchłanianie po podaniu leku na czczo. Lek w 99,5% wiąże się z białkami osocza. Stan stacjonarny uzyskuje się po 7 dniach stosowania. Największe średnie stężenie stacjonarne sorafenibu w dawce 400 mg 2 ×/d obserwuje się u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy (ok. 2-krotność stężenia obserwowanego u chorych z rakiem wątrobowokomórkowym i zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym). t_1/2 wynosi 25–48 h. Lek ulega metabolizmowi w wątrobie – oksydacji z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 oraz glukuronizacji z udziałem UGT1A9; główny metabolit – pirydyno-N-tlenek – stanowi 9–16% krążących substancji w stanie stacjonarnym, wykazuje aktywność podobną do substancji macierzystej. Wydalanie z moczem (19% w postaci metabolitów) i kałem (77% w postaci metabolitów oraz niezmienionej). Farmakokinetyka sorafenibu nie zależy od płci, wieku (do 65 lat) ani masy ciała. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leku u dzieci i młodzieży. Ekspozycja na lek u osób z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek oraz u osób z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby jest podobna jak u osób zdrowych; brak danych dotyczących osób poddawanych hemodializie oraz z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C w klasyfikacji Childa i Pugha).

Wskazania do stosowania - Sorafenib

Rak wątrobowokomórkowy
Leczenie raka wątrobowokomórkowego.

Zaawansowanyy rak nerkowokomórkowy
Leczenie zaawansowanego raka nerkowokomórkowego u chorych, u których nie powiodło się leczenie interferonem-alfa albo interleukiną-2, bądź chorych niekwalifikujących się do tych terapii.

Zróżnicowany rak tarczycy
Leczenie postępującego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego, zróżnicowanego raka tarczycy opornego na leczenie jodem radioaktywnym.

Przeciwwskazania stosowania - Sorafenib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Toksyczność dermatologiczna
W przypadku wystąpienia erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej lub wysypki można zastosować leczenie miejscowe, czasowo przerwać leczenie sorafenibem i/lub zmodyfikować dawkowanie, a w ciężkich lub utrzymujących się zmianach zaprzestać jego stosowania.

Nadciśnienie tętnicze
W trakcie leczenia sorafenibem należy kontrolować ciśnienie tętnicze, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia zastosować standardowe leczenie farmakologiczne; jeśli nadciśnienie jest ciężkie lub oporne na leczenie albo gdy mimo stosowania leków wystąpi przełom nadciśnieniowy, należy rozważyć całkowite odstawienie sorafenibu.

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku należy starannie rozważyć to ryzyko, szczególnie u chorych z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.

Krwotok
W przypadku wystąpienia krwawienia wymagającego interwencji medycznej należy rozważyć całkowite zaprzestanie stosowania leku. Ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia, przed podaniem leku pacjentom ze zróżnicowanym rakiem tarczycy należy zastosować leczenie miejscowe, w przypadku nacieków w tchawicy, oskrzelach i przełyku.

Hipoglikemia
W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii należy czasowo przerwać stosowanie sorafenibu. Należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą i w razie potrzeby dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego.

Niedokrwienie mięśnia sercowego i/lub zawał serca
U pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpiło niedokrwienie mięśnia sercowego i/lub zawał serca, należy rozważyć czasowe lub całkowite odstawienie leku.

Wydłużenie odstępu QT
Lek wydłuża odstęp QT/QTc, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca. Sorafenib należy stosować ostrożnie u chorych, u których odstęp QT jest wydłużony (wrodzony zespół długiego QT), lub u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc (leczenie dużymi, kumulującymi się dawkami antracyklin, stosowanie określonych leków przeciwarytmicznych lub innych leków wydłużających odstęp QT, zaburzenia elektrolitowe takie jak: hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia); u takich pacjentów należy rozważyć okresowe monitorowanie EKG oraz stężenia elektrolitów (magnez, potas, wapń).

Zespół rozpadu guza (TLS)
Czynniki ryzyka TLS obejmują duże obciążenie nowotworowe, występującą wcześniej przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie obserwować i niezwłocznie wdrożyć leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi, a także rozważyć profilaktyczne stosowanie nawodnienia.

Powikłania gojenia się ran
U osób poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się czasowe zaprzestanie podawania sorafenibu; czas rozpoczęcia ponownego leczenia zależy od prawidłowości gojenia rany.

Zaburzenia czynności wątroby
Sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie i z tego względu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może się zwiększyć ekspozycja na ten lek.

Warfaryna
U niektórych pacjentów stosujących jednocześnie warfarynę opisywano rzadko występujące krwawienia lub zwiększone wartości INR. Zaleca się obserwację pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę lub fenprokumon w kierunku zmian czasu protrombinowego, INR oraz klinicznie jawnych epizodów krwawienia.

Chemioterapia oparta na pochodnych platyny
U pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca, leczonych sorafenibem w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny obserwowano większą śmiertelność. Żadna z przyczyn śmierci nie była dominująca, ale obserwowano większe odsetki niewydolności oddechowej, krwotoków i zakażeń.

Perforacja przewodu pokarmowego
W razie wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego stosowanie sorafenibu należy przerwać.

Osoby w podeszłym wieku
U osób w podeszłym wieku należy rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek.

Rak nerkowokomórkowy
Pacjenci z grup dużego ryzyka, zgodnie z prognostycznymi grupami według MSKCC, nie brali udziału w badaniach klinicznych III fazy obejmujących osoby z rakiem nerkowokomórkowym, i nie oceniano dla nich stosunku korzyści do ryzyka.

Zróżnicowany rak tarczycy
Przed rozpoczęciem leczenia zróżnicowanego raka tarczycy zaleca się dokładną ocenę rokowania każdego pacjenta uwzględniając maksymalny rozmiar guza, objawy związane z chorobą i tempo progresji.
Leczenie podejrzewanych działań niepożądanych leku może wymagać tymczasowego przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki sorafenibu; zmniejszenie dawki leku jest tylko częściowo skuteczne w łagodzeniu działań niepożądanych i dlatego w razie ich wystąpienia zaleca się ponowną ocenę korzyści i ryzyka z uwzględnieniem aktywności przeciwnowotworowej i tolerancji leku.

Hipokalcemia
Podczas leczenia pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy zaleca się dokładne monitorowanie stężenia wapnia we krwi, ze względu na większą częstość występowania i większe nasilenie hipokalcemii w tym wskazaniu (zwłaszcza u osób z niedoczynnością przytarczyc w wywiadzie), w porównaniu z pacjentami z rakiem nerkowokomórkowym lub wątrobowokomórkowym; ciężką hipokalcemię należy wyrównać w celu zapobiegania powikłaniom, takim jak wydłużenie odstępu QT lub torsade de pointes.

TSH
U osób ze zróżnicowanym rakiem tarczycy zaleca się dokładne monitorowanie stężenia TSH.

Interakcje - Sorafenib

Induktory CYP3A4 i/lub glukuronidazy
Induktory CYP3A4 i/lub glukuronidazy (np. ryfampicyna, ziele dziurawca, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, deksametazon) mogą nasilać metabolizm sorafenibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu.

Inhibitory CYP3A4
Klinicznie istotne interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol) są mało prawdopodobne.

Substraty CYP2B6 i CYP2C8
In vitro sorafenib hamuje izoenzymy CYP2B6 i CYP2C8, jednak w klinicznych badaniach jednoczesne stosowanie sorafenibu i substratów tych enzymów (odpowiednio cyklofosfamid i paklitaksel) nie wykazało klinicznie znaczącego hamowania tych enzymów.

Substraty CYP2C9
In vitro sorafenib hamuje izoenzym CYP2C9, jednak jednoczesne podawanie sorafenibu i warfaryny będącej substratem CYP2C9 nie spowodowało zmian wskaźnika PT-INR, dlatego można się spodziewać, iż ryzyko znaczącego klinicznie hamowania tego enzymu in vivo jest małe; należy monitorować wartości INR u osób stosujących warfarynę lub fenprokumon.

Substraty CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19
Sorafenib nie zmienia ekspozycji na jednocześnie stosowany midazolam (substrat CYP3A4), dekstrometorfan (substrat CYP2D6) i omeprazol (substrat CYP2C19), co wskazuje, że nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19; istotne klinicznie interakcje z substratami tych izoenzymów są mało prawdopodobne.

Substraty UGT1A1 i UGT1A9
Sorafenib hamuje in vitro glukuronizację z udziałem UGT1A1 i UGT1A9; kliniczne znaczenie tego zjawiska pozostaje nieznane; zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania sorafenibu z lekami eliminowanymi (w tym metabolizowanymi) głównie przez szlak UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9.

Izoenzymy CYP3A4 i CYP1A2
Jest mało prawdopodobne by sorafenib był induktorem CYP3A4 i CYP1A2.

Digoksyna
Sorafenib hamuje białko nośnikowe P-glikoproteinę in vitro; nie można wykluczyć interakcji z substratami P-gp (np. digoksyną) i zwiększenia ich stężeń w osoczu. Antybiotyki
Równoczesne podawanie neomycyny lub innych antybiotyków, które mogą spowodować znaczne zaburzenia naturalnej mikroflory przewodu pokarmowego może prowadzić do zmniejszenia dostępności biologicznej sorafenibu; przed rozpoczęciem leczenia antybiotykami należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia stężenia sorafenibu w osoczu.

Leki metabolizowane głównie przez szkal UGT1A1 lub UGT1A9
Hamuje również in vitro glukuronizację z udziałem UGT1A1 i UGT1A9; kliniczne znaczenie tego zjawiska pozostaje nieznane; zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania sorafenibu z lekami eliminowanymi (w tym metabolizowanymi) głównie przez szlak UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9.

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwnowotworowymi
Sorafenib nie wpływa na farmakokinetykę gemcytabiny, cisplatyny, karboplatyny, oksaliplatyny czy cyklofosfamidu, stosowanych równolegle w ogólnie przyjętych schematach dawkowania; zwiększa AUC doksorubicyny, irynotekanu (znaczenie tych obserwacji pozostaje niewyjaśnione) oraz docetakselu (zaleca się ostrożność podczas równoległego stosowania). Podawanie paklitaselu i karboplatyny z sorafenibem, z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu, nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę paklitakselu – brak konieczności dostosowania dawki. Podawanie tych leków bez zachowania przerwy w podawaniu sorafenibu, zwiększa ekspozycję na sorafenib oraz paklitaksel – znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane. Sorafenib może zwiększać AUC i c_max jednocześnie stosowanego docetakselu; należy zachować ostrożność.

Działania niepożądane - Sorafenib

Bardzo często: zakażenie, limfopenia, jadłowstręt, hipofosfatemia, krwotok (w tym z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, mózgowy), nadciśnienie tętnicze, biegunka, nudności, wymioty, zaparcie, suchość skóry, wysypka, łysienie, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, rumień, świąd, osłabienie, ból (w tym jamy ustnej, brzucha, kości, głowy, nowotworowy, mięśniowy), gorączka, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności amylazy i lipazy.

Często: zapalenie mieszków włosowych, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, niedoczynność tarczycy, hipokalcemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipoglikemia, depresja, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku, szumy w uszach, zastoinowa niewydolność serca, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał serca, nagłe zaczerwienienie, wyciek z nosa, dysfonia, zapalenie jamy ustnej (w tym suchość w jamie ustnej i ból języka), dyspepsja, dysfagia, choroba refluksowa przełyku, rogowiak kolczystokomórkowy i/lub rak płaskokomórkowy skóry, złuszczające zapalenie skóry, łuszczenie się skóry, trądzik, hiperkeratoza, ból stawów, skurcze mięśni, niewydolność nerek, białkomocz, zaburzenia wzwodu, astenia, zespół grypopodobny, zapalenie błon śluzowych, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz.

Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje skórne, pokrzywka), reakcja anafilaktyczna, nadczynność tarczycy, odwodnienie, odwracalna tylna leukoencefalopatia, przełom nadciśnieniowy, zdarzenia przypominające śródmiąższowe choroby płuc (np. zapalenie płuc, w tym wywołane napromienianiem, ostra niewydolność oddechowa), zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, perforacja przewodu pokarmowego, hiperbilirubinemia, żółtaczka, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, wyprysk, rumień wielopostaciowy, ginekomastia, przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, nieprawidłowe wartości INR, nieprawidłowe stężenie protrombiny.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wydłużenie odstępu QT, zapalenie wątroby wywołane lekiem, zapalenie skóry wywołane wcześniejszym napromienianiem, zespół Stevensa i Johnsona, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń krwionośnych, toksyczna nekroliza naskórka, rabdomioliza, zespół nerczycowy.

Z nieznaną częstością: zespół rozpadu guza, encefalopatia, tętniak i rozwarstwienie tętnicy.

Przedawkowanie
Największa dawka sorafenibu oceniana klinicznie wynosiła 800 mg 2 ×/d. Po takiej dawce obserwowano głównie biegunkę i zmiany skórne. W przypadku podejrzenia przedawkowania lek należy odstawić i w razie potrzeby wdrożyć postępowanie objawowe; brak swoistego antidotum.

Ciąża i laktacja - Sorafenib

Ciąża
Brak badań dotyczących stosowania sorafenibu u kobiet w ciąży, badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe płodu; leku nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że istnieje wyraźna konieczność i po rozważeniu ryzyka dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję.

Płodność
Sorafenib może zaburzać płodność u kobiet i mężczyzn.

Okres karmienia piersią
Nie wiadomo, czy lek przenika do pokarmu kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że lek i jego metabolity przenikają do mleka. Ponieważ sorafenib może zaburzać wzrost i rozwój niemowląt, podczas leczenia przeciwwskazane jest karmienie piersią.

Dawkowanie - Sorafenib

P.o., na czczo lub podczas posiłku o małej zawartości tłuszczu albo co najmniej 1 h przed posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu bądź 2 h po nim.

Dorośli
400 mg 2 ×/d.

Czas trwania leczenia
Leczenie prowadzić tak długo, jak długo stwierdza się korzyść kliniczną, lub do wystąpienia ciężkich objawów toksycznych.

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych może być konieczne czasowe przerwanie podawania leku lub zmniejszenie dawki; u osób z rakiem wątrobowokomórkowym lub zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym zmniejszyć dawkę do 400 mg 1 ×/d, natomiast u osób ze zróżnicowanym rakiem tarczycy do 600 mg/d w 2 daw. podz. (1. dawka 400 mg oraz po 12 h 2. dawka 200 mg); w razie konieczności u osób ze zróżnicowanym rakiem tarczycy dawkę dodatkowo zmniejszyć do 200 mg 2 ×/d, a jeśli to będzie niewystarczające – do 200 mg 1 ×/d. Po ustąpieniu działań niepożądanych innych niż hematologiczne możliwe jest zwiększenie dawki.

Dzieci i młodzież
Ze względu na brak danych nie stosować u dzieci i młodzieży.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w wieku >65 lat.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u chorych z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B w klasyfikacji Childa i Pugha). Brak danych dotyczących stosowania u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub wymagających dializoterapii. Zaleca się monitorowanie nawodnienia i stężenia elektrolitów u chorych z ryzykiem zaburzenia czynności nerek.

Uwagi dla Sorafenib

Nie przeprowadzono badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Przeczytaj też artykuły

• Nowotwory złośliwe wątroby
• Rak nerki

Preparaty na rynku polskim zawierające sorafenib

Sorafenib Accord (tabletki powlekane) Sorafenib G.L. (tabletki powlekane) Sorafenib Sandoz (tabletki powlekane) Sorafenib Stada (tabletki powlekane) Sorafenib STADA (tabletki powlekane) Sorafenib Zentiva (tabletki powlekane)