medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Sorafenib jest inhibitorem licznych kinaz, wykazującym zarówno in vitro, jak i in vivo działanie przeciwproliferacyjne i przeciwangiogenne. Hamuje wzrost różnych ludzkich guzów nowotworowych z towarzyszącym zmniejszeniem angiogenezy nowotworowej poprzez hamowanie aktywności docelowych enzymów i/lub czynników zlokalizowanych w komórkach guza (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, FLT-3) oraz w unaczynieniu guza (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGRF-β). Kinazy RAF należą do kinaz serynowo-treoninowych, pozostałe są receptorowymi kinazami tyrozynowymi.
Farmakokinetyka
Średnia dostępność biologiczna sorafenibu w postaci tabletek doustnych w porównaniu z roztworem doustnym wynosi 38–49%, całkowita dostępność biologiczna nie jest znana. tmax wynosi ok. 3 h, wchłanianie leku podanego z bogatotłuszczowym posiłkiem jest o 30% mniejsze niż wchłanianie po podaniu leku na czczo. Lek w 99,5% wiąże się z białkami osocza. Stan stacjonarny uzyskuje się po 7 dniach stosowania. t1/2 wynosi 25–48 h. Lek ulega metabolizmowi w wątrobie – oksydacji z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 oraz glukuronizacji z udziałem UGT1A9; główny metabolit – pirydyno-N-tlenek – stanowi 9–16% krążących substancji w stanie stacjonarnym, wykazuje aktywność podobną do substancji macierzystej; wydalany jest z moczem (19% w postaci metabolitów) i kałem (77% w postaci metabolitów oraz niezmienionej). Farmakokinetyka sorafenibu nie zależy od płci, wieku (do 65. rż.) ani masy ciała. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leku u dzieci i młodzieży. Ekspozycja na lek u osób z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek oraz u osób z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby jest podobna jak u osób zdrowych; brak danych dotyczących osób poddawanych hemodializie oraz z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C w klasyfikacji Childa i Pugha).
Rak wątrobowokomórkowy.
Rak nerkowokomórkowy
Zaawansowany rak nerkowokomórkowy u osób, u których nie powiodło się leczenie interferonem-alfa albo interleukiną-2 lub nie kwalifikowali się do takiego leczenia.
Rak tarczycy
Postępujący, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy, zróżnicowany rak tarczycy oporny na leczenie jodem radioaktywnym.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, wysypka
W przypadku wystąpienia erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej lub wysypki można zastosować leczenie miejscowe, czasowo przerwać leczenie sorafenibem lub zmniejszyć dawkę dobową, a w ciężkich lub utrzymujących się zmianach zaprzestać jego stosowania.
Kontrola ciśnienia tętniczego
W trakcie leczenia sorafenibem należy kontrolować ciśnienie tętnicze, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia zastosować standardowe leczenie farmakologiczne; jeśli nadciśnienie jest ciężkie lub oporne na leczenie albo gdy mimo stosowania leków wystąpi przełom nadciśnieniowy, należy rozważyć całkowite odstawienie sorafenibu.
Krwawienia
W przypadku wystąpienia krwawienia wymagającego interwencji medycznej należy rozważyć całkowite zaprzestanie stosowania leku. Ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia, przed podaniem leku pacjentom ze zróżnicowanym rakiem tarczycy należy zastosować leczenie miejscowe, w przypadku nacieków w tchawicy, oskrzelach i przełyku.
Niedokrwienie mięśnia sercowego i/lub zawał serca
U pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpiło niedokrwienie m. sercowego i/lub zawał serca, należy rozważyć czasowe lub całkowite odstawienie leku. \
Wydłużenie odstępu QT
Lek wydłuża odstęp QT/QTc, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca. Sorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których odstęp QT jest wydłużony (wrodzony zespół długiego QT) lub u których może dojść do wydłużenia odstępu QTc (pacjenci leczeni dużymi, kumulującymi się dawkami antracyklin, pacjenci stosujący określone leki przeciwarytmiczne lub inne leki wydłużające odstęp QT, pacjenci z hipokaliemią, hipokalcemią lub hipomagnezemią); u takich pacjentów należy rozważyć okresowe monitorowanie EKG oraz stężenia elektrolitów (magnez, potas, wapń).
Zabieg chirurgiczny
U osób poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym należy przed zabiegiem czasowo zaprzestać podawania sorafenibu; czas rozpoczęcia ponownego leczenia zależy od prawidłowości gojenia rany.
Zaburzenia czynności wątroby
Sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie i z tego względu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może się zwiększyć ekspozycja na ten lek.
Warfaryna
U niektórych pacjentów stosujących jednocześnie warfarynę opisywano rzadko występujące krwawienia lub zwiększone wartości INR. Zaleca się obserwację pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę lub fenprokumon w kierunku zmian czasu protrombinowego, INR oraz wystąpienia krwawień.
Perforacja przewodu pokarmowego
W razie wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego stosowanie sorafenibu należy przerwać.
Leki metabolizowane głównie przez szkal UGT1A1 lub UGT1A9, docetaksel
Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania sorafenibu z lekami eliminowanymi (w tym metabolizowanymi) głównie przez szlak UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9, jak również podczas jednoczesnego stosowania z docetakselem.
Antybiotyki
Równoczesne podawanie neomycyny lub innych antybiotyków, które mogą spowodować znaczne zaburzenia naturalnej mikroflory przewodu pokarmowego może prowadzić do zmniejszenia dostępności biologicznej sorafenibu; przed rozpoczęciem leczenia antybiotykami należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia stężenia sorafenibu w osoczu.
Osoby w podeszłym wieku
U osób w podeszłym wieku należy rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek.
Osoby z grup dużego ryzyka
Pacjenci z grup dużego ryzyka, zgodnie z prognostycznymi grupami według MSKCC, nie brali udziału w badaniach klinicznych III fazy obejmujących osoby z rakiem nerkowokomórkowym, i nie oceniano dla nich stosunku korzyści do ryzyka.
Przygotowanie do rozpoczęcia leczenia
Przed rozpoczęciem leczenia zróżnicowanego raka tarczycy zaleca się dokładną ocenę rokowania każdego pacjenta uwzględniając maksymalny rozmiar guza, objawy związane z chorobą i tempo progresji.
Łagodzenie działań niepożądanych
Leczenie podejrzewanych działań niepożądanych leku może wymagać tymczasowego przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki sorafenibu; zmniejszenie dawki leku jest tylko częściowo skuteczne w łagodzeniu działań niepożądanych i dlatego w razie ich wystąpienia zaleca się ponowną ocenę korzyści i ryzyka z uwzględnieniem aktywności przeciwnowotworowej i tolerancji leku.
Hipokalcemia
Podczas leczenia pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy zaleca się dokładne monitorowanie stężenia wapnia we krwi, ze względu na większą częstość i większe nasilenie występowania hipokalcemii w tym wskazaniu (zwłaszcza u osób z niedoczynnością przytarczyc w wywiadzie), w porównaniu z dwoma pozostałymi wskazaniami; ciężką hipokalcemię należy wyrównać w celu zapobiegania powikłaniom, takim jak wydłużenie odstępu QT lub torsade de pointes.
TSH
U osób ze zróżnicowanym rakiem tarczycy zaleca się dokładne monitorowanie stężenia TSH.
Jest mało prawdopodobne by sorafenib był induktorem CYP3A4 i CYP1A2.Antybiotyki
Równoczesne podawanie neomycyny lub innych antybiotyków, które mogą spowodować znaczne zaburzenia naturalnej mikroflory przewodu pokarmowego może prowadzić do zmniejszenia dostępności biologicznej sorafenibu; przed rozpoczęciem leczenia antybiotykami należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia stężenia sorafenibu w osoczu.
Środki zobojętniające sobk żołądkowy, antagoniści receptorów H2, inhibitory pompy protonowej
Ze względu na zmniejszanie rozpuszczalności sorafenibu ze zwiększeniem pH nie można wykluczyć jego interakcji ze środkami zobojętniającymi sok żołądkowy, antagonistami receptorów H2 czy inhibitorami pompy protonowej; podczas stosowania sorafenibu należy unikać długotrwałego stosowania tych leków.
Induktory CYP3A4 i/lub glukuronidazy
Induktory CYP3A4 i/lub glukuronidazy (np. ryfampicyna, preparaty ziela dziurawca, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, deksametazon) mogą nasilać metabolizm sorafenibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu.
Inhibitory CYP3A4
Klinicznie istotne interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol) są mało prawdopodobne.
Warfaryna, fenprokumon
In vitro sorafenib hamuje izoenzym CYP2C9; jednak jednoczesne podawanie sorafenibu i warfaryny będącej substratem CYP2C9 nie spowodowało zmian wskaźnika PT-INR, dlatego można się spodziewać, iż ryzyko znaczącego klinicznie hamowania tego enzymu in vivo jest małe; należy monitorować wartości INR u osób stosujących warfarynę lub fenprokumon.
Cyklofosfamid, paklitaksel
In vitro sorafenib hamuje również izoenzymy CYP2B6 i CYP2C8; jednak w klinicznych badaniach jednoczesne stosowanie sorafenibu i substratów tych enzymów (odpowiednio cyklofosfamid i paklitaksel) nie wykazało klinicznie znaczącego hamowania tych enzymów.
Leki metabolizowane głównie przez szkal UGT1A1 lub UGT1A9
Hamuje również in vitro glukuronizację z udziałem UGT1A1 i UGT1A9; kliniczne znaczenie tego zjawiska pozostaje nieznane; zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania sorafenibu z lekami eliminowanymi (w tym metabolizowanymi) głównie przez szlak UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9.
Digoksyna
Sorafenib hamuje białko nośnikowe P-glikoproteinę in vitro; nie można wykluczyć interakcji z substratami P-gp (np. digoksyną) i zwiększenia ich stężeń w osoczu.
Gemcytabina, cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna, cyklofosfamid, irynotekan, docetaksel, paklitaksel
Sorafenib nie wpływa na farmakokinetykę gemcytabiny, cisplatyny, karboplatyny, oksaliplatyny czy cyklofosfamidu, stosowanych równolegle w ogólnie przyjętych schematach dawkowania; zwiększa AUC doksorubicyny, irynotekanu (znaczenie tych obserwacji pozostaje niewyjaśnione) oraz docetakselu (zaleca się ostrożność podczas równoległego stosowania). Podawanie paklitaselu i karboplatyny z sorafenibem, z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu, nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę paklitakselu – brak konieczności dostosowania dawki. Podawanie tych leków bez zachowania przerwy w podawaniu sorafenibu, zwiększa ekspozycję na sorafenib oraz paklitaksel – znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane.
Bardzo często: zakażenie, limfopenia, jadłowstręt, hipofosfatemia, krwotok (w tym z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, mózgowy), nadciśnienie tętnicze, biegunka, nudności, wymioty, zaparcie, suchość skóry, łysienie, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, rumień, świąd, osłabienie, ból (w tym jamy ustnej, brzucha, kości, głowy, nowotworowy, mięśniowy), gorączka, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności amylazy i lipazy.
Często: zapalenie mieszków włosowych, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, niedoczynność tarczycy, hipokalcemia, hipokaliemia, hiponatremia, depresja, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku, szumy w uszach, nagłe zaczerwienienie, wyciek z nosa, dysfonia, zapalenie jamy ustnej (w tym suchość w jamie ustnej i ból języka), dyspepsja, dysfagia, choroba refluksowa przełyku, rogowiak kolczystokomórkowy i/lub rak kolczystokomórkowy, łuszczenie się skóry, złuszczające zapalenie skóry, trądzik, hiperkeratoza, ból stawów, skurcze mięśni, niewydolność nerek, białkomocz, zaburzenia wzwodu, astenia, zespół grypopodobny, zastoinowa niewydolność serca, niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał serca, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz.
Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje skórne, pokrzywka), reakcja anafilaktyczna, nadczynność tarczycy, odwodnienie, odwracalna tylna leukoencefalopatia, przełom nadciśnieniowy, zdarzenia przypominające śródmiąższowe choroby płuc (np. zapalenie płuc, w tym wywołane napromienianiem, ostra niewydolność oddechowa), zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, perforacja przewodu pokarmowego, hiperbilirubinemia, żółtaczka, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, wyprysk, rumień wielopostaciowy, ginekomastia, przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, nieprawidłowe wartości INR, nieprawidłowe stężenie protrombiny.
Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wydłużenie odstępu QT, zapalenie wątroby wywołane lekiem, zapalenie skóry wywołane wcześniejszym napromienianiem, zespół Stevensa i Johnsona, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń krwionośnych, toksyczna nekroliza naskórka, rabdomioliza, zespół nerczycowy.
Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano przypadki encefalopatii.
Przedawkowanie
Największa dawka sorafenibu oceniana klinicznie wynosiła 800 mg 2 ×/d. Po takiej dawce obserwowano głównie biegunkę i zmiany skórne. W przypadku podejrzenia przedawkowania lek należy odstawić i w razie potrzeby wdrożyć postępowanie objawowe.
Brak badań dotyczących stosowania sorafenibu u kobiet w ciąży, badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe płodu; leku nie należy stosować u kobiet ciężarnych, chyba że w przypadku wyraźnej konieczności i po rozważeniu ryzyka dla płodu.
Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję. Sorafenib może zaburzać płodność u kobiet i mężczyzn.
Nie wiadomo, czy lek przenika do pokarmu kobiecego. Podczas leczenia przeciwwskazane jest karmienie piersią.
P.o., popijając szklanką wody, między posiłkami lub z posiłkiem o małej lub umiarkowanej ilości tłuszczu; w przypadku posiłku wysokotłuszczowego lek należy przyjąć 1 h przed posiłkiem lub 2 h po nim.
Dorośli. 400 mg 2 ×/d przez czas utrzymywania się korzyści klinicznej lub do wystąpienia ciężkich objawów toksyczności.
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy czasowo zaprzestać podawania leku lub zmniejszyć dawkę do 400 mg 1 ×/d w przypadku raka wątrobowokomórkowego lub raka nerkowokomórkowego albo do 600 mg/d w daw. podz. (400 mg i 200 mg po 12 h) w przypadku zróżnicowanego raka tarczycy. Jeżeli u osób ze zróżnicowanym rakiem tarczycy konieczne będzie dodatkowe zmniejszenie dawki, można podać 200 mg 2 ×/d, a jeżeli to się okaże niewystarczające można zmniejszyć dawkę do 200 mg 1×/d. Po wystąpieniu poprawy działań niepożądanych innych niż hematologiczne można zwiększyć dawkę. Ze względu na brak danych nie stosować u dzieci i młodzieży.
Osoby w podeszłym wieku, zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku oraz u chorych z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani z łagodną do umiarkowanej (stopień A i B w klasyfikacji Childa i Pugha) niewydolnością wątroby; brak danych dotyczących osób z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg Childa i Pugha) albo wymagających dializowania.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 12 zł
Lekarz dla uchodźcy
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
