Cetuksymab (opis profesjonalny)

Działanie - Cetuksymab

Mechanizm działania
Chimerowe przeciwciało monoklonalne IgG₁, skierowane swoiście przeciw receptorowi nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR). Szlaki przekazywania sygnałów EGFR związane są z kontrolą przeżycia komórek, progresją cyklu komórkowego, angiogenezą, migracją komórek i inwazją komórkową (przerzutowaniem). Ponieważ powinowactwo cetuksymabu do EGFR jest w porównaniu z ligandami endogennymi 5–10 razy silniejsze, lek blokuje wiązanie endogennych ligandów z receptorem i hamuje jego czynność. Powoduje to internalizację EGFR i może prowadzić do zmniejszenia jego ekspresji. Cetuksymab działa również na efektorowe komórki cytotoksyczne układu immunologicznego, ukierunkowując je na komórki wykazujące ekspresję EGFR (cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał). Skutkuje to hamowaniem proliferacji i wzbudzeniem apoptozy ludzkich komórek nowotworowych wykazujących ekspresję EGFR. W badaniach in vitro cetuksymab hamuje wytwarzanie czynników angiogennych przez komórki nowotworowe i blokuję migrację komórek śródbłonkowych. In vivo hamuje ekspresję czynników angiogennych przez komórki nowotworowe, zmniejszając unaczynienie i przerzutowanie nowotworu. Lek nie wiąże się z innymi receptorami z rodziny HER. Dane dotyczące rozwoju ludzkich przeciwciał przeciwko przeciwciałom chimerycznym są ograniczone.

Farmakokinetyka
Farmakokinetyka cetuksymabu w zakresie dawek 5–500 mg/m² pc. wykazuje charakter liniowy. t_1/2 w fazie eliminacji wynosi 70–100 h. Stan równowagi jest osiągany po ok. 3 tyg. monoterapii. Metabolizm następuje prawdopodobnie do małych peptydów i aminokwasów. Farmakokinetyka nie zależy od rasy, wieku, płci, wydolności nerek lub wątroby.

Wskazania do stosowania - Cetuksymab

Rak jelita grubego
Leczenie chorych z rakiem jelita grubego z przerzutami, wykazującym ekspresję receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), z genami RAS typu dzikiego, w skojarzeniu z chemioterapią opartą na irynotekanie, albo w leczeniu pierwszego rzutu w skojarzeniu ze schematem FOLFOX, albo w monoterapii po niepowodzeniu leczenia irynotekanem i oksaliplatyną, u chorych wykazujących nietolerancję irynotekanu.

Rak płaskonabłonkowy w obrębie głowy i szyi
Leczenie chorych z rakiem płaskonabłonkowym w obrębie głowy i szyi w skojarzeniu z radioterapią w chorobie miejscowo zaawansowanej lub w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie w chorobie nawracającej i/lub z przerzutami.

Przeciwwskazania stosowania - Cetuksymab

Ciężka (stopień 3. lub 4.) nadwrażliwość na cetuksymab w wywiadzie.

Oksaliplatyna
Nie stosować w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą oksaliplatynę u osób z rakiem jelita grubego z przerzutami z mutacją genów RAS lub z nieznanym statusem genów RAS.

Leczenie skojarzone
Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania do stosowania chemioterapeutyków lub radioterapii.

Dziełania niepożądane związane z podaniem leku
W przypadku wystąpienia lekkich lub umiarkowanych działań niepożądanych związanych z podaniem leku można zmniejszyć szybkość wlewu; zaleca się podawanie leku ze zmniejszoną szybkością również w kolejnych wlewach. W przypadku wystąpienia ciężkich, wczesnych lub późnych reakcji związanych z podaniem leku we wlewie należy natychmiast przerwać stosowanie cetuksymabu i zastosować leczenie objawowe. Wymagane jest ścisłe monitorowanie pacjentów, zwłaszcza podczas pierwszego podania leku.

Stany wymagające zachowania szczególnej ostrożności
Należy zachować szczególną ostrożność, podając lek osobom z obniżoną sprawnością lub chorobą serca i/lub płuc.

Śródmiąższowa choroba płuc
W przypadku rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc, należy odstawić lek i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężkie reacje skórne
Stosowanie cetuksymabu należy przerwać w przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych (stopnia ≥3. wg skali toksyczności NCI-CTC); leczenie można wznowić, gdy reakcja skórna zmniejszy się do stopnia 2., nie zmieniając dawki, jeśli reakcja skórna wystąpiła po raz pierwszy, lub zmniejszając dawkę, jeśli reakcja wystąpiła po raz drugi albo trzeci (odpowiednio do 200 mg/m² pc. i 150 mg/m² pc.); w przypadku gdy ciężka reakcja skórna wystąpiła po raz czwarty lub nie ustąpiła w czasie przerwy w leczeniu, należy całkowicie zaprzestać stosowania leku.

Kontrola przebiegu leczenia
Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy kontrolować stężenie elektrolitów we krwi i ewentualnie je uzupełniać.

Zapalenie rogówki
Chorych z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami wskazującymi na zapalenie rogówki należy niezwłocznie skierować na badania okulistyczne. Jeśli w diagnostyce zostanie potwierdzone wrzodziejące zapalenie rogówki leczenie należy przerwać lub definitywnie zakończyć. W przypadku rozpoznania zapalenia rogówki należy bardzo uważnie rozważyć korzyści i ryzyko wynikające z kontynuowania leczenia. Stosować ostrożnie u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiło zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki lub ciężka postać zespołu suchego oka. Dodatkowym czynnikiem ryzyka zapalenia rogówki i wrzodziejącego zapalenia rogówki jest używanie soczewek kontaktowych.

Chemioterapia oparta na platynie
Należy zachować ostrożność u chorych otrzymujących cetuksymab w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie, szczególnie w przypadku występowania zmian skórnych, zapalenia błony śluzowej lub biegunki, które mogą zwiększać ryzyko zakażeń.

Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek, zaburzenia hematologiczne
Nie ma danych dotyczących stosowania leku u osób z zaburzeniem czynności nerek i/lub wątroby, stężeniem hemoglobiny <9 g/dl, liczbą leukocytów <3000/mm³, bezwzględną liczbą neutrofili <1500/mm³ lub liczbą płytek krwi <100 000/mm³.

Dzieci i młodzież
Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży do 18. rż.

Radioterapia
Nie ma dostatecznych danych dotyczących leczenia skojarzonego z radioterapią pacjentów z rakiem jelita grubego.

Interakcje - Cetuksymab

Irynotekan
Nie wykazano interakcji farmakokinetycznych między cetuksymabem i irynotekanem; profil bezpieczeństwa obu leków prawdopodobnie nie ulega zmianom podczas równoległego stosowania.

Chemioterapia oparta na platynie
Podczas stosowania cetuksymabu z chemioterapią opartą na platynie częstość występowania ciężkiej leukopenii lub ciężkiej neutropenii może być większa niż podczas stosowania monoterapii związkami platyny.

5-fluorouracyl
W przypadku stosowania 5-fluorouracylu w skojarzeniu z cetuksymabem częstość występowania niedokrwienia mięśnia sercowego (w tym zawału serca i zastoinowej niewydolności serca) jak również erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej są większe niż podczas stosowania samego 5-fluorouracylu.

Kapecytabina, oksaliplatyna
W skojarzeniu z kapecytabiną i oksaliplatyną może ulec zwiększeniu częstość występowania biegunki.

Inne leki
Brak danych dotyczących innych interakcji cetuksymabu u ludzi.

Działania niepożądane - Cetuksymab

Bardzo często: reakcje skórne (wysypka, świąd, suchość skóry, złuszczanie się skóry, nadmierne owłosienie, zaburzenia paznokci, martwica skóry), łagodne lub umiarkowane reakcje związane z podaniem leku we wlewie dożylnym (gorączka, dreszcze, zawroty głowy, duszność), zapalenie błon śluzowych (niekiedy ciężkie), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hipomagnezemia.

Często: ból głowy, zapalenie spojówek, biegunka, nudności, wymioty, odwodnienie (w szczególności wtórne po biegunce lub zapaleniu błon śluzowych), hipokalcemia, jadłowstręt (mogący prowadzić do zmniejszenia masy ciała), zmęczenie, ciężkie reakcje związane z podaniem leku we wlewie dożylnym (reakcje anafilaktyczne, skurcz oskrzeli, pokrzywka, nadciśnienie lub niedociśnienie tętnicze, utrata przytomności, wstrząs, rzadko dławica piersiowa, zawał serca) niekiedy kończące się zgonem.

Niezbyt często: zapalenie powiek, zapalenie rogówki, zator tętnicy płucnej, śródmiąższowa choroba płuc, zakrzepica żył głębokich. Bardzo rzadko: zespół Stevensa i Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka.

Częstość występowania nieznana: aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, nadkażenia zmian skórnych mogące prowadzić do dalszych powikłań, np. zapalenia tkanki łącznej, róży, gronkowcowego zespołu oparzonej skóry, martwiczego zapalenia powięzi czy posocznicy.

Chemioterapia oparta na platynie
W leczeniu skojarzonym z chemioterapią opartą na platynie częstość występowania ciężkiej leukopenii lub ciężkiej neutropenii może być większa, co może prowadzić zwiększenia ryzyka powikłań wywołanych zakażeniami, takich jak: neutropenia z gorączką, zapalenie płuc i posocznica.

5-fluorouracyl
Podczas stosowania cetuksymabu z 5-fluorouracylem obserwowano zwiększoną częstość występowania niedokrwienia mięśnia sercowego, zawału serca, zastoinowej niewydolności serca oraz zespołu erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej.

Radioterapia
Dodatkowe działania niepożądane występujące podczas leczenia skojarzonego z radioterapią głowy i szyi są typowe dla radioterapii: zapalenie błon śluzowych, popromienne zapalenie skóry, utrudnione połykanie, leukopenia.

Ciąża i laktacja - Cetuksymab

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. U ciężarnych kobiet lek jest zalecany wyłącznie wtedy, gdy potencjalna korzyść z leczenia uzasadnia ryzyko dla płodu.

Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia i przez 2 mies. po podaniu ostatniej dawki leku, ponieważ nie wiadomo czy lek przenika do mleka kobiecego.

Dawkowanie - Cetuksymab

I.v., we wlewie z szybkością nie większą niż 10 mg/min (przy podawaniu 1. dawki – 5 mg/min). Dawka początkowa 400 mg/m² pc. 1 ×/tydz.; zalecany czas trwania wlewu 120 min. Dawka podtrzymująca 250 mg/m² pc. 1 ×/tydz.; zalecany czas trwania wlewu 60 min.

Rak jelita grubego
Cetuksymab stosuje się w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią. Przed rozpoczęciem leczenia wymagane jest potwierdzenie statusu genów RAS (KRAS i NRAS) typu dzikiego. Dane dotyczące dawkowania stosowanych równocześnie chemioterapeutyków znajdują się w materiałach producenta; chemioterapeutyki należy podawać co najmniej 1 h po zakończeniu wlewu cetuksymabu. Zaleca się kontynuowanie leczenia cetuksymabem do czasu progresji choroby podstawowej.

Rak płaskonabłonkowy w obrębie głowy lub szyi
W przypadku choroby miejscowo zaawansowanej zaleca się rozpoczęcie leczenia cetuksymabem tydzień przed rozpoczęciem radioterapii i kontynuowanie do momentu jej zakończenia. W przypadku choroby nawracającej lub z przerzutami lek stosuje się w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie, a następnie jako leczenie podtrzymujące do czasu wystąpienia progresji choroby. Przed pierwszym podaniem leku należy zastosować premedykację lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidem; postępowanie takie jest również zalecane przed podaniem kolejnych dawek.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby, zaburzenia hematologiczne
Brak badań dotyczących chorych z upośledzeniem czynności wątroby lub nerek albo z istniejącymi zaburzeniami hematologicznymi.

Osoby w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u osób w podeszłym wieku, jednakże dane dotyczące leczenia pacjentów po 75. rż. są ograniczone.

Dzieci i młodzież
Lek nie jest wskazany u dzieci i młodzieży.

Uwagi dla Cetuksymab

Wymioty
Stosowanie cetuksymabu wiąże się z małym ryzykiem wystąpienia wymiotów; zaleca się zapobiegawcze podanie deksametazonu.

Lek powinien być stosowany pod nadzorem onkologa klinicznego z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Przygotowanie do podania, warunki przechowywania
Preparatu nie wolno mieszać z innymi lekami. Przechowywać w lodówce, nie zamrażać.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych; w razie wystąpienia działań niepożądanych wpływających na zdolność koncentracji i reakcji zaleca się, by do czasu ich ustąpienia unikać wykonywania tych czynności.

Przeczytaj też artykuły

• Rak jelita grubego

Preparaty na rynku polskim zawierające cetuksymab