Raltegrawir (opis profesjonalny)

Działanie - Raltegrawir

Mechanizm działania
Lek przeciwwirusowy z grupy inhibitorów transferu łańcucha integrazy. Raltegrawir hamuje aktywność katalityczną integrazy, która jest enzymem niezbędnym do replikacji wirusa HIV-1. Poprzez zahamowanie aktywności integrazy raltegrawir uniemożliwia kowalencyjne włączenie genomu wirusa HIV do genomu komórki gospodarza. Zahamowanie integracji zapobiega z kolei namnażaniu się wirusa i rozprzestrzenianiu się zakażenia. W wirusach wyizolowanych od pacjentów, u których leczenie raltegrawirem zakończyło się niepowodzeniem, stwierdzono co najmniej dwie mutacje powodujące duży stopień oporności na raltegrawir. U większości występowały mutacje identyfikujące na poziomie aminokwasu 155, 148 lub 143 oraz co najmniej jedna mutacja integrazy. Stosowanie skojarzone innych aktywnych leków przeciwretrowirusowych lub mniejsza wiremia na początku leczenia są czynnikami zmniejszającymi ryzyko rozwoju oporności na lek. U osób, u których wynik oceny wrażliwości genotypowej lub fenotypowej był równy 0, stwierdzono większe ryzyko rozwoju oporności na raltegrawir. Według wstępnych danych występuje pewnego stopnia oporność krzyżowa między raltegrawirem a innymi inhibitorami integrazy. Obserwowano ogólnie znaczną zmienność międzyosobniczą i wewnątrzosobniczą parametrów farmakokinetycznych.

Farmakokinetyka
Raltegrawir wchłania się szybko po podaniu p.o. U osób zdrowych t_max po podaniu na czczo pojedynczej dawki 400 mg wynosi ok. 3 h. c_max i AUC zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek 100–1600 mg. Stan stacjonarny osiągany jest ok. 2 dni po podaniu pierwszej dawki i stosowaniu leku 2 ×/d. Nie ustalono całkowitej dostępności biologicznej raltegrawiru. Podanie posiłku o umiarkowanej zawartości tłuszczu nie zmniejsza istotnie AUC; lek można podawać niezależnie od posiłków. Raltegrawir wiąże się w 83% z białkami osocza ludzkiego. Wydalanie odbywa się z kałem (51%) i moczem (32%), zarówno w postaci niezmienionej, jak i w postaci glukuronianu raltegrawiru. Pozorny t_1/2 w fazie końcowej wynosi ok. 9 h. Eliminacja raltegrawiru odbywa się głównie na drodze glukuronidacji, w której pośredniczy urydynodifosforan glukuronylotransferazy UGT1A1. Nie zbadano farmakokinetyki u chorych do 2. rż. (u chorych >2. rż. brano także pod uwagę lek w postaci tabletek do rozgryzania i żucia). Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce u osób w podeszłym wieku, w zależności od płci, rasy czy wskaźnika masy ciała.

Wskazania do stosowania - Raltegrawir

Zakażenie wirusem HIV
Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zakażeń wirusem HIV-1.

Przeciwwskazania stosowania - Raltegrawir

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Leczenie skojarzone
Raltegrawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi; jeśli to tylko możliwe lek należy stosować w skojarzeniu z dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować ostrożność podczas stosowania leku w tej grupie. W razie nasilenia objawów choroby wątroby należy rozważyć wstrzymanie leczenia lub przerwanie stosowania leku. Ryzyko wystąpienia ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu powikłań jest zwiększone u osób z przewlekłym WZW typu B lub C.

Osoby w podeszłym wieku
Należy zachować ostrożność, stosując lek u chorych w podeszłym wieku.

Martwica kości
Zgłaszano przypadki rozwoju martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia wirusem HIV i/lub długotrwale stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe; uważa się, że etiologia choroby jest wieloczynnikowa; należy zalecić pacjentom, aby zgłaszali wystąpienie bólów i sztywności stawów lub problemów z poruszaniem się.

Aktywacja immunologiczna
Pacjentów poddawanych złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), zwłaszcza w pierwszych tygodniach lub miesiącach, należy obserwować pod kątem wystąpienia objawów zespołu reaktywacji immunologicznej.

Uwagi
Stosowanie leku nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV-1 ani zespołu nabytego upośledzenia odporności, nie zapobiega zakażeniom oportunistycznym ani innym powikłaniom zakażenia HIV-1; nie zapobiega również przenoszeniu wirusa HIV przez krew lub kontakty seksualne.

Induktory urydynodifosforanu glukuronylotransferazy 1A1, miopatia, rabdomioliza
Zachować ostrożność podczas równoległego stosowania silnych induktorów urydynodifosforanu glukuronylotransferazy 1A1 (np. ryfampicyna), a także u osób, u których występowała w wywiadzie miopatia lub rabdomioliza albo u których istnieją czynniki predysponujące do ich wystąpienia (np. stosowanie preparatów, które mogą spowodować te zaburzenia).

Reakcje skórne, reakcje nadwrażliwości
W razie wystąpienia ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie raltegrawiru oraz innych leków mogących powodować reakcje tego typu.  Łączne stosowanie raltegrawiru z darunawirem u osób wcześniej leczonych powoduje zwiększenie częstości występowania wysypki.

Zaburzenia psychiczne
Stosować ostrożnie u osób z depresją lub innymi zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie.

Leki zobojętniające sok żołądkowy
Nie zaleca się jednoczesnego podawania z lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku, zawierającymi glin i/lub magnez.

Osoby wcześniej nieleczoneDane dotyczące stosowania leku u pacjentów wcześniej nieleczonych są ograniczone do leczenia skojarzonego z dwoma nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (emtrycytabiny oraz fumaranu dizoproksylu tenofowiru).

Osoby do 2. rż.
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób do 2. rż. (u chorych >2. rż. brano także pod uwagę lek w postaci tabletek do rozgryzania i żucia).

Dializoterapia
Nie wiadomo w jakim stopniu raltegrawir jest eliminowany podczas dializy, dlatego należy unikać podawania leku przed dializoterapią.

Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy w preparacie, nie stosować u osób z wrodzoną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Raltegrawir

Raltegrawir nie jest substratem enzymów cytochromu P-450, nie indukuje CYP3A4 ani nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Lek nie jest także inhibitorem glikoproteiny P.

Etrawiryna, marawirok, metadon, hormonalne środki antykoncepcyjne, midazolam, tenofowir
Nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę etrawiryny, marawiroku, metadonu, hormonalnych środków antykoncepcyjnych, midazolamu i tenofowiru.

Ryfampicyna
Zachować ostrożność podczas równoległego stosowania z silnymi induktorami UGT1A1 (np. ryfampicyna). Podczas równoległego stosowania ryfampicyny rozważyć konieczność dwukrotnego zwiększenia dawki raltegrawiru.

Fenobarbital, fenytoina
Wpływ na UGT1A1 innych silnych induktorów enzymów, takich jak fenobarbital i fenytoina, nie jest znany.

Słabsze induktory enzymów
Podczas równoczesnego stosowania słabszych induktorów enzymów (np. efawirenz, newirapina, etrawiryna, ryfabutyna, glikokortykosteroidy, ziele dziurawca, pioglitazon) modyfikacja dawkowania raltegrawiru nie jest konieczna.

Atazanawir
Równolegle stosowane silne inhibitory UGT1A1 (np. atazanawir) mogą spowodować zwiększenie stężenia raltegrawiru w osoczu; słabsze inhibitory UGT1A1 (np. indynawir, sakwinawir) także mogą zwiększać stężenie raltegrawiru w osoczu, jednak w mniejszym stopniu.

Tenofowir
Tenofowir może zwiększać stężenie raltegrawiru w osoczu; nie jest znany mechanizm tego zjawiska.

Atazanawir, rytonawir, typranawir, tenofowir
Podczas stosowania z atazanawirem, rytonawirem, typranawirem i tenofowirem nie jest wymagane dostosowanie dawki raltegrawiru.

Leki zobojetniające sok żołądkowy
Nie zaleca się jednoczesnego podawania z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, zawierającymi glin i/lub magnez, gdyż stosowanie takiego połączenia powoduje zmniejszenie stężenia raltegrawiru w osoczu (możliwe zmniejszanie wchłaniania raltegrawiru po utworzeniu chelatów). Jednoczesne stosowanie preparatu zobojętniającego sok żołądkowy, zawierającego węglan wapnia, z raltegrawirem powoduje zmniejszenie stężenia raltegrawiru w osoczu; nie jest to uznawane za klinicznie istotne, dlatego podczas stosowania takiego połączenia nie ma konieczności modyfikacji dawki.

Leki zwiększające pH w żołądku
Podczas jednoczesnego stosowania leków zwiększających pH w żołądku (np. omeprazol, famotydyna), nie ma konieczności modyfikacji dawki raltegrawiru.

Działania niepożądane - Raltegrawir

Często: zmniejszenie łaknienia, niezwykłe sny, bezsenność, koszmary senne, nietypowe zachowanie, depresja, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego lub obwodowego, ból głowy, nadpobudliwość psychoruchowa, wzdęcia, ból brzucha, biegunka, mdłości, wymioty, niestrawność, wysypka, zmęczenie, osłabienie, gorączka, zwiększenie aktywności ALT, AST, lipazy oraz amylazy trzustkowej we krwi, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, atypowe limfocyty.

Niezbyt często: opryszczka (w tym opryszczka narządów płciowych), zapalenie mieszków włosowych, zapalenie żołądka i jelit, półpasiec, grypa, ropień węzła chłonnego, mięczak zakaźny, zapalenie jamy nosowej i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych, brodawczak skóry, niedokrwistość (w tym niedokrwistość z niedoboru żelaza), ból węzłów chłonnych, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, neutropenia, małopłytkowość, zespół reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość, wyniszczenie, cukrzyca, dyslipidemia, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hiperlipidemia, żarłoczność, zwiększone łaknienie, nadmierne pragnienie, zaburzenia tkanki tłuszczowej, zaburzenia umysłowe, próby oraz myśli i zachowania samobójcze (szczególnie u pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami psychicznymi), niepokój, stany splątania, obniżony nastrój, duża depresja, bezsenność śródnocna, zmiany nastroju, napad paniki, zaburzenia snu, niepamięć, zespół cieśni nadgarstka, zaburzenia poznawcze, zaburzenia uwagi, zawroty głowy podczas zmiany pozycji ciała, zaburzenie smaku, nadmierna senność, niedoczulica, letarg, zaburzenia pamięci, migrena, neuropatia obwodowa, parestezje, senność, napięciowy ból głowy, drżenie, niska jakość snu, zaburzenie widzenia, szumy uszne, kołatanie serca, bradykardia zatokowa, dodatkowe skurcze komorowe, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, dysfonia, krwawienie z nosa, niedrożność nosa, zapalenie żołądka, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w górnej części jamy brzusznej, tkliwość uciskowa brzucha, dyskomfort w okolicy odbytniczo-odbytowej, zaparcie, suchość w jamie ustnej, dolegliwości w nadbrzuszu, nadżerkowe zapalenie dwunastnicy, odbijanie się, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie dziąseł, zapalenie języka, bolesne połykanie, ostre zapalenie trzustki, wrzód żołądka, krwawienie z odbytnicy, zapalenie wątroby (w tym alkoholowe zapalenie wątroby), stłuszczenie wątroby, niewydolność wątroby, trądzik, łysienie, trądzikowe zapalenie skóry, suchość skóry, rumień, wychudzenie twarzy, nadmierne pocenie się, lipoatrofia, nabyta lipodystrofia, przerost tkanki tłuszczowej, poty nocne, świerzbiączka, świąd (również uogólniony), wysypka (plamista, plamisto-grudkowa, świądowa), zmiany skórne, pokrzywka, skóra pergaminowa, zespół Stevensa i Johnsona, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), ból stawów, zapalenie stawów, ból pleców, ból w boku, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni, ból szyi, osteopenia, ból kończyn, zapalenie ścięgien, rabdomioliza, zapalenie nerek, kamica nerkowa, moczenie nocne, torbiel nerki, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia erekcji, ginekomastia, objawy menopauzalne, dyskomfort w klatce piersiowej, dreszcze, obrzęk twarzy, zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej, uczucie zdenerwowania, złe samopoczucie, guzek podżuchwowy, obrzęki obwodowe, neutropenia, leukopenia, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zmniejszenie stężenia albumin we krwi, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny, cholesterolu, kreatyniny, glukozy oraz azotu mocznikowego we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, glukozuria, zwiększenie wartości INR, zwiększenie stężenia LDL i HDL, zmniejszenie liczby płytek krwi, występowanie czerwonych krwinek w moczu, zwiększenie obwodu w talii, zwiększenie masy ciała.

U pacjentów z czynnikami ryzyka, z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV, długotrwale poddawanych CART, zgłaszano przypadki martwicy kości. U pacjentów leczonych raltegrawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi odnotowano występowanie nowotworów złośliwych; ryzyko rozwoju tych nowotworów było zbliżone do ryzyka u osób otrzymujących leki porównawcze. Obserwowano także przypadki miopatii i rabdomiolizy oraz chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i Basedowa).

Przedawkowanie
Brak specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania. Leczenie objawowe i podtrzymujące. Nie wiadomo, w jakim stopniu można usunąć lek z organizmu za pomocą dializoterapii.

Ciąża i laktacja - Raltegrawir

Brak istotnych danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Nie należy stosować w ciąży.

Nie wiadomo, czy lek przenika do pokarmu kobiecego. Zaleca się, aby kobiety zakażone HIV nie karmiły piersią, ze względu na możliwość transmisji wirusa tą drogą. Nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia raltegrawirem.

Dawkowanie - Raltegrawir

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. P.o., niezależnie od posiłków, w skojarzeniu z aktywnymi lekami przeciwretrowirusowymi. Tabletki połykać w całości. Dorośli, młodzież po 12. rż. oraz dzieci ≥25 kg mc. 400 mg 2 ×/d.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
U chorych z zaburzeniami czynności nerek lub zaburzeniami czynności wątroby łagodnego lub umiarkowanego stopnia dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Uwagi dla Raltegrawir

Brak badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów; podczas stosowania schematów leczenia zawierających raltegrawir zgłaszano występowanie zawrotów głowy, mogących wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Przeczytaj też artykuły

• Zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS)

Preparaty na rynku polskim zawierające raltegrawir