Etrawiryna (opis profesjonalny)

Działanie - Etrawiryna

Mechanizm działania
Lek przeciwwirusowy z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Wiąże się bezpośrednio z odwrotną transkryptazą i blokuje działanie polimeraz DNA zależnych od RNA i od DNA poprzez zmianę miejsca katalitycznego enzymów. Etrawiryna działa przeciwwirusowo przeciwko dzikim szczepom HIV-1 w liniach komórkowych limfocytów T i w komórkach macierzystych, a także przeciwko wyizolowanym szczepom wirusa HIV-1 grupy M i grupy O. Lek zachowuje skuteczność wobec szczepów HIV-1 opornych na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy i/lub proteazy. W badaniach klinicznych 3 fazy DUET-1 i DUET-2, mutacjami najczęściej stwierdzanymi u pacjentów z niepowodzeniem leczenia z zastosowaniem programów zawierających etrawirynę były: V108I, V179F, V179I, Y181C i Y181I, występujące zwykle na podłożu wielu innych mutacji, związanych z opornością na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. W pozostałych badaniach klinicznych nad etrawiryną z udziałem pacjentów zakażonych HIV-1 najczęściej dochodziło do następujących mutacji: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C oraz H221Y. Po niepowodzeniu wirusologicznym podczas leczenia etrawiryną nie zaleca się stosowania efawirenzu i/lub newirapiny.

Farmakokinetyka
Nie ustalono całkowitej dostępności biologicznej etrawiryny. U osób zakażonych HIV narażenie na lek jest mniejsze (35–50%) niż u osób zdrowych. Po podaniu na czczo narażenie ogólnoustrojowe na lek jest ok. 50% mniejsze niż po podaniu po posiłku. t_max etrawiryny po podaniu z pokarmem wynosi ok. 4 h. Lek wiąże się z białkami w ok. 99,9%, głównie z albuminą (99,6%) i kwaśną glikoproteiną α₁. Metabolizm zachodzi głównie w procesie oksydacji z udziałem izoenzymów cytochromu P-450, głównie CYP3A i w mniejszym stopniu CYP2C, a następnie w procesie glukuronidacji. Wydalanie odbywa się z moczem (93,7%) i kałem (1,2%). t_1/2 w końcowej fazie eliminacji wynosi ok. 30–40 h. Badania farmakokinetyki u dzieci w wieku 1–18 lat wskazują, że podawanie dawek dostosowanych do masy ciała powoduje narażenie na lek porównywalne z osiąganym u osób dorosłych. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce u osób w podeszłym wieku w zależności od płci czy rasy.

Wskazania do stosowania - Etrawiryna

Leczenie zakażeń HIV-1
Leczenie zakażeń HIV-1 u osób wcześniej leczonych lekami przeciwretrowirusowymi. Lek stosuje się w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy i innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Przeciwwskazania stosowania - Etrawiryna

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, równoległe stosowanie z elbaswirem i grazoprewirem.

Mutacje
U pacjentów ze szczepami wirusowymi zawierającymi ≥3 spośród następujących mutacji: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V i G190A/S obserwowano zmniejszoną odpowiedź wirusologiczną na etrawirynę.

Inne leki przeciwwirusowe
Stosować wyłącznie w skojarzeniu z lekami przeciwretrowirusowymi działającymi na wirusa pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby
Należy zachować ostrożność podczas stosowania u chorych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego stosowanie etrawiryny nie jest zalecane u tych osób. Stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłym WZW typu B lub C, nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych.

Ciężkie reakcje skórne, reakcje nadwrażliwości
W razie wystąpienia ciężkich odczynów skórnych należy przerwać leczenie etrawiryną. Zachować ostrożność podczas stosowania etrawiryny u chorych, u których w przeszłości występowały ciężkie reakcje skórne podczas stosowania innych leków z grupy NNRTI. Należy poinformować pacjenta o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia wysypki lub reakcji nadwrażliwości. Jeśli podczas leczenia rozpoznano reakcję nadwrażliwości, należy natychmiast przerwać leczenie. Opóźnienie odstawienia leku po wystąpieniu ciężkiej wysypki może prowadzić do reakcji zagrażających życiu. U chorych, którzy przerwali leczenie etrawiryną z powodu nadwrażliwości nigdy nie należy wznawiać jej stosowania.

Wysypka
Wysypka pojawiająca się podczas leczenia ma najczęściej przebieg łagodny lub umiarkowany, zwykle jest to wysypka plamista, grudkowo-plamista lub rumieniowa, występuje najczęściej w 2. tyg. leczenia i rzadko utrzymuje się dłużej niż 4 tyg.; zwykle ustępuje samoistnie w ciągu 1–2 tyg. Częstość występowania wysypki jest większa u kobiet.

Masa ciała, parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi.

Zespół reaktywacji immunologicznej
Pacjentów poddawanych złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), zwłaszcza w pierwszych tyg. lub mies., należy obserwować pod kątem wystąpienia objawów zespołu reaktywacji immunologicznej. Obserwowano też przypadki występowania chorób autoimmunologicznych, takich jak choroba Gravesa i Basedowa oraz autoimmunologiczne zapalenie wątroby w przebiegu reaktywacji immunologicznej; czas ich wystąpienia jest zmienny, zdarzenia te mogą wystąpić nawet wiele mies. po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu. Częstość występowania nie jest znana. Chorych należy poinformować o konieczności zgłaszania lekarzowi objawów bólu i sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.

Ostrzeżenia
Stosowanie leku nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV-1 ani zespołu nabytego upośledzenia odporności, nie zapobiega zakażeniom oportunistycznym ani innym powikłaniom zakażenia HIV-1; nie zapobiega także przenoszeniu wirusa HIV przez krew lub kontakty seksualne.

Osoby w podeszłym wieku
Należy zachować ostrożność, stosując lek u chorych w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież
Nie stosować u dzieci w wieku <2 lat.

Dodatkowe składniki preparatu
Preparat zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Interakcje - Etrawiryna

Izoenzymy cytochromu P-450
Etrawiryna jest metabolizowana przez enzymy CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, a powstałe metabolity ulegają glukuronidacji z udziałem urydylodifosfoglukuronozylotransferazy (UDPGT). Leki, które indukują wymienione enzymy cytochromu P-450, powodują zmniejszenie narażenia na etrawirynę. Substancje, które hamują wymienione enzymy, mogą powodować zwiększenie narażenia na etrawirynę.Etrawiryna jest słabym induktorem CYP3A4 oraz słabym inhibitorem CYP2C9 i 2C19, w wyniku czego może odpowiednio zmniejszać lub zwiększać stężenie substancji, które są substratami tych enzymów.

Didanozyna, tenofowir
Etrawiryna nie wpływa istotnie na parametry farmakokinetyczne didanozyny i tenofowiru; leki można stosować w skojarzeniu bez zmiany dawkowania.

Inne leki z grupy NRTI
Nie badano wpływu na inne leki z grupy NRTI (abakawir, emtrycytabina, lamiwudyna, stawudyna, zydowudyna), ale nie oczekuje się interakcji i nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.

Leki z grupy NNRTI
Nie wykazano korzyści ze stosowania 2 nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI), dlatego nie zaleca się stosowania etrawiryny z innymi lekami z tej grupy. Jednoczesne stosowanie z efawirenzem lub newirapiną może spowodować istotne zmniejszenie stężenia etrawiryny w osoczu i utratę jej działania terapeutycznego. Etrawiryna może zmniejszać stężenie rylpiwiryny w osoczu i osłabiać jej działanie.

Inhibitory proteazy HIV
Jednoczesne zastosowanie etrawiryny z indynawirem bez wzmocnienia małą dawką rytonawiru może spowodować istotne zmniejszenie stężenia indynawiru w osoczu i utratę jego działania terapeutycznego; skojarzone stosowanie nie jest zalecane.
Etrawirynę można stosować w skojarzeniu z atazanawirem z rytonawirem lub darunawirem z rytonawirem, a także z sakwinawirem z rytonawirem, bez zmiany dawkowania.
W przypadku równoległego stosowania amprenawiru z rytonawirem lub fosamprenawiru z rytonawirem może być konieczne zmniejszenie ich dawki.
Nie ma konieczności dostosowania dawki podczas leczenia skojarzonego z lopinawirem.
Nie zaleca się jednoczesnego podawania typranawiru z rytonawirem ze względu na istotne interakcje farmakokinetyczne (zmniejszenie AUC etrawiryny o 76%).
Jednoczesne podawanie etrawiryny z atazanawirem/kobicystatem lub darunawirem/kobicystatem może zmniejszać stężenia inhibitora proteazy i/lub kobicystatu w osoczu, co może spowodować utratę jego działania terapeutycznego i rozwój oporności; skojarzone stosowanie nie jest zalecane.

Marawirok
Nie ma konieczności zmiany dawkowania etrawiryny podczas skojarzonego stosowania z marawirokiem.

Enfuwirtyd
Nie przewiduje się interakcji z enfuwirtydem.

Dolutegrawir
Etrawiryna istotnie zmniejsza stężenie dolutegrawiru w osoczu. Leczenie skojarzone bez zmian dawkowania jest dozwolone wyłącznie w przypadku jednocześnie stosowanego atazanawiru z rytonawirem, darunawiru z rytonawirem lub lopinawiru z rytonawirem, w obecności których wpływ etrawiryny na stężenie dolutegrawiru w osoczu jest znacznie mniejszy.

Raltegrawir
Etrawirynę można stosować w skojarzeniu z raltegrawirem bez modyfikacji dawkowania.

Digoksyna
Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania podczas równoległego stosowania etrawiryny i digoksyny; zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny w osoczu.

Leki przeciwarytmiczne
Nie badano interakcji, jednak przewiduje się, że etrawiryna zmniejsza stężenia w osoczu leków przeciwarytmicznych takich jak: amiodaron, beprydyl, dizopiramid, flekainid, lidokaina (stosowana ogólnoustrojowo), meksyletyna, propafenon, chinidyna. Należy zachować ostrożność i w miarę możliwości monitorować stężenia tych leków.

Antybiotyki
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku równoległego stosowania z azytromycyną.
Etrawiryna zmniejsza narażenie na klarytromycynę, dlatego w leczeniu MAC należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku.

Warfaryna
Nie badano interakcji, jednak przewiduje się, że etrawiryna zwiększa stężenie warfaryny w osoczu; podczas równoległego stosowania zaleca się monitorowanie INR.

Leki przeciwdrgawkowe
Nie badano interakcji, ale oczekuje się, że karbamazepina, fenobarbital i fenytoina zmniejszają stężenie etrawiryny w osoczu; nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Azolowe leki przeciwgrzybicze
Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania podczas równoległego stosowania flukonazolu, itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu i worykonazolu.

Leki przeciwmalaryczne
Należy monitorować odpowiedź przeciwmalaryczną podczas równoległego stosowania takich leków jak artemeter i lumefantryna. Dostosowanie dawki etrawiryny nie jest konieczne, jednak może ona zmniejszać ekspozycję na artemeter i jego czynny metabolit – dihydroartemizyninę, co może skutkować zmniejszeniem ich skuteczności przeciwmalarycznej.

Ryfampicyna, ryfapentyna
Nie zaleca się stosowania w skojarzeniu z ryfampicyną lub ryfapentyną, które mogą zmniejszać stężenie etrawiryny w osoczu.

Ryfabutyna
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania etrawiryny ze wzmocnionym inhibitorem proteazy i ryfabutyny ze względu na ryzyko zmniejszenia narażenia na etrawirynę i zwiększenia narażenia na działanie ryfabutyny.

Leki zwiększające pH soku żołądkowego
U zdrowych osób wchłanianie etrawiryny nie zmienia się po jednoczesnym podaniu p.o. ranitydyny lub omeprazolu.

Diazepam
Etrawiryna może zwiększać stężenie diazepamu w osoczu; w razie konieczności rozważyć stosowanie innych leków niż diazepam.

Deksametazon
Deksametazon może zmniejszać stężenie etrawiryny w osoczu; należy zachować ostrożność lub rozważyć zastosowanie alternatywnego leku, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania.

Doustne środki antykoncepcyjne
Doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny i/lub progesteron można stosować równolegle z etrawiryną bez konieczności zmiany dawki.

Rybawiryna
Etrawirynę i rybawirynę można stosować równolegle bez konieczności modyfikacji dawkowania.

Daklataswir
Nie zaleca się równoległego stosowania daklataswiru.

Ziele dziurawca
Nie zaleca się równoległego stosowania preparatów z ziela dziurawca (możliwe zmniejszenie stężenie etrawiryny w osoczu).

Statyny
W przypadku jednoczesnego stosowania lowastatyny, rozuwastatyny, simwastatyny lub fluwastatyny może być niezbędne dostosowanie ich dawki. Nie jest wymagana modyfikacja dawki atorwastatyny, w razie konieczności dostosować ją w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Leki immunosupresyjne
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania leków immunosupresyjnych, takich jak cyklosporyna, sirolimus, takrolimus; etrawiryna może zmniejszać ich stężenia w osoczu.

Metadon
Nie ma konieczności modyfikacji równolegle stosowanego metadonu.

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5)
W celu osiągnięcia pożądanego działania klinicznego może być konieczne zwiększenie dawki równolegle stosowanego PDE-5 (sildenafil, tadalafil, wardenafil).

Klopidogrel
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z klopidogrelem lub należy zachować ostrożność; prawdopodobnie etrawiryna hamuje metabolizm klopidogrelu poprzez hamowanie CYP2C19.

Paroksetyna
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z paroksetyną.

Działania niepożądane - Etrawiryna

Bardzo często: wysypka, ból głowy, biegunka, nudności.

Często: małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia, nadwrażliwość na lek, cukrzyca, hiperglikemia, hipercholesterolemia, zwiększenie stężenia LDL, hipertriglicerydemia, hiperlipidemia, dyslipidemia, jadłowstręt, niepokój, bezsenność, zaburzenia snu, neuropatia obwodowa, parestezje, niedoczulica, amnezja, senność, niewyraźne widzenie, zawał serca, nadciśnienie tętnicze, duszność wysiłkowa, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, gazy, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności ALT i/lub AST, nocne poty, suchość skóry, świerzbiączka, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmęczenie.

Niezbyt często: leukopenia, zespół reaktywacji immunologicznej, stan splątania, dezorientacja, koszmary senne, nerwowość, niezwykłe sny, drgawki, omdlenie, drżenie, nadmierna senność, zaburzenia koncentracji, zawroty głowy, migotanie przedsionków, dławica piersiowa, skurcz oskrzeli, zapalenie trzustki, krwawe wymioty, odruchy wymiotne, zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, nadmierne pocenie się, ginekomastia, spowolnienie.

Rzadko: udar krwotoczny, zespół Stevensa i Johnsona, rumień wielopostaciowy.

Bardzo rzadko: martwica toksyczna rozpływna naskórka, zespół DRESS.

Przedawkowanie
Brak danych dotyczących przedawkowania. Brak specyficznego antidotum. Leczenie objawowe i podtrzymujące. Hemodializa prawdopodobnie jest nieskuteczna w usuwaniu leku z organizmu.

Ciąża i laktacja - Etrawiryna

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Na podstawie tych badań można stwierdzić, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. Z danych klinicznych nie wynika, aby występowało zagrożenie dla bezpieczeństwa stosowania, lecz są one bardzo ograniczone.

Lek przenika do pokarmu kobiecego. Kobiety zakażone HIV nie powinny karmić piersią ze względu na możliwość transmisji wirusa tą drogą.

Dawkowanie - Etrawiryna

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV.

P.o., po posiłkach, zawsze w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. W przypadku niemożności połknięcia tabletki można rozpuścić ją w szklance wody. Po rozpuszczeniu się tabletki dokładnie wymieszać zawiesinę i natychmiast ją wypić, następnie kilkakrotnie przepłukać szklankę wodą, za każdym razem wypijając jej zawartość.

Dorośli. 200 mg 2 ×/d.

Młodzież i dzieci w wieku ≥2 lat. 10–20 kg mc. 100 mg 2 ×/d, 20–25 kg mc. 125 mg 2 ×/d; 25–30 kg mc. 150 mg 2 ×/d; ≥30 kg mc. 200 mg 2 ×/d.

Osoby w podeszłym wieku lub z zaburzeniami czynności wątorby i/lub nerek
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub łagodnym albo umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Stosować ostrożnie u osób w podeszłym wieku oraz w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby. Ze wzgledu na brak danych nie zaleca się stosowania u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia dawki postępowanie zależy od tego, ile czasu upłynęło od zwykłej pory przyjmowania leku. Jeżeli minęło mniej niż 6 h, należy przyjąć lek jak najszybciej po spożyciu posiłku. Jeżeli upłynęło ponad 6 h, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko kontynuować dawkowanie według schematu.

Uwagi dla Etrawiryna

Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; działania niepożądane takie jak senność i zawroty głowy mogą upośledzać tę zdolność.

Przeczytaj też artykuły

• Zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS)

Preparaty na rynku polskim zawierające etrawiryna