Eltrombopag (opis profesjonalny)

Działanie - Eltrombopag

Mechanizm działania
Niebiałkowy agonista receptora trombopoetyny. Oddziałując na jego przezbłonową domenę, powoduje inicjację kaskad sygnałowych podobnych do tych, które indukuje endogenna trombopoetyna. W efekcie dochodzi do proliferacji i różnicowania megakariocytów z komórek progenitorowych w szpiku kostnym, a więc zwiększenia liczby płytek krwi.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. t_max wynosi 2–6 h. Jednoczesne podanie ze środkami zobojętniającymi sok żołądkowy lub innymi produktami zawierającymi wielowartościowe kationy (nabiał, suplementy mineralne) istotnie zmniejsza ekspozycję na eltrombopag. Lek silnie wiąże się z białkami osocza, jest substratem dla BCRP, ale nie jest substratem dla glikoproteiny P ani OATP1B1. Metabolizm przebiega w wyniku oksydacji (izoenzymy CYP1A2 i CYP2C8), glukuronidacji (transferaza urydynowo-difosfoglukuronianowa UGT1A1 i UGT1A3) i rozszczepienia cząsteczki (bakterie dolnego odcinka przewodu pokarmowego). Eltrombopag jest wydalany w postaci metabolitów głównie z kałem, w mniejszym stopniu z moczem. Niezmieniona postać leku wydalana z kałem stanowi ok. 20% dawki. t_1/2 eltrombopagu w osoczu wynosi ok. 21–32 h.

Wskazania do stosowania - Eltrombopag

Pierwotna małopłytkowość immunologiczna
Pierwotna małopłytkowość immunologiczna u dorosłych pacjentów, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami).
Pierwotna małopłytkowość immunologiczna, przynajmniej 6 mies. od rozpoznania, u młodzieży i dzieci po 1. rż., w przypadku niedostatecznej odpowiedzi na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinmi).

Małopłytkowość w przebiegu przewlekłego WZW C
Małopłytkowość w przebiegu przewlekłego WZW C, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie optymalnego leczenia opartego na interferonie lub ograniczającym możliwości jego kontynuowania.

Niedokrwistość aplastyczna
Nabyta ciężka postać niedokrwistości aplastycznej u osób, u których wystąpiła oporność na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne, lub które przebyły wcześniejsze intensywne leczenie i nie są odpowiednimi kandydatami do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.

Przeciwwskazania stosowania - Eltrombopag

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Dekompensacja czynności wątroby i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
U pacjentów z małopłytkowością w przebiegu zakażenia WZW C, u których stwierdzono zaawansowaną chorobę wątroby, zdefiniowaną jako małe stężenie albumin ≤35 g/l lub wynik ≥10 w skali MELD, leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego WZW C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji. Jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, wymagane jest ścisłe monitorowanie pacjentów.

Hepatotoksyczność
Stosowanie leku może wywołać zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, mogącą stanowić zagrożenie życia. Przed rozpoczęciem leczenia, co 2. tyg. w okresie dostosowywania dawki oraz 1 ×/mies. po ustaleniu stałej dawki, należy oznaczać aktywność ALT, AST i stężenie bilirubiny w surowicy. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W razie zwiększonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji. W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby, badanie powtórzyć po 3–5 dniach. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność ALT zwiększy się ≥3 × górnej granicy normy (GGN) u osób z prawidłową czynnością wątroby przed rozpoczęciem leczenia, natomiast u osób ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz przed rozpoczęciem leczenia należy zaprzestać podawania leku, gdy aktywność ALT zwiększy się ≥3 × wartość wyjściowa lub >5 × GGN i będzie się nadal zwiększać lub poziom ten będzie utrzymywał się ≥4 tyg., lub zwiększeniu aktywności będzie towarzyszyło zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej lub wystąpią objawy kliniczne uszkodzenia i dekompensacji wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobami wątroby.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego jest 2-krotnie większe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego jest 2-krotnie większe niż u pacjentów młodszych; lek można stosować w tych grupach chorych tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka; chorych należy uważnie monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentów zakrzepowo-zatorowych.
Ze względu na zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych, eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne.
Należy zachować ostrożność i rozważyć stosunek korzyści do ryzyka podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów, u których występują znane czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym: wrodzone (np. czynnik V Leiden) lub nabyte czynniki ryzyka (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy), podeszły wiek, długotrwałe unieruchomienie, nowotwory złośliwe, stosowanie środków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej, zabiegi chirurgiczne lub urazy, otyłość i palenie tytoniu; jeżeli liczba płytek krwi przekroczy wartość docelową, należy uważnie kontrolować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie leku.
Chociaż w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nabytą ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej nie odnotowano żadnego przypadku zdarzenia zakrzepowo-zatorowego, nie można wykluczyć ryzyka jego wystąpienia z uwagi na ograniczoną liczbę pacjentów poddanych badaniu.
Leku nie należy stosować u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej.

Krwawienie po przerwaniu stosowania leku
Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po przerwaniu stosowania eltrombopagu. U większości pacjentów liczba płytek powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tyg., co zwiększa ryzyko krwawienia. Ryzyko jest większe u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. W przypadku przerwania stosowania eltrombopagu należy rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości samoistnej zgodnie z aktualnymi wytycznymi, konieczne może być również przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tyg. po przerwaniu leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać liczbę płytek krwi.
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW C, po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu obserwowano zwiększoną częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadków ciężkich i prowadzących do zgonu; po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego.

Wytwarzanie retykuliny w szpiku kostnym
Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym; dotychczas nie ustalono znaczenia tego faktu.

Ryzyko włóknienia szpiku kostnego
W celu uniknięcia ryzyka włóknienia szpiku kostnego, należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z dokładnym oznaczeniem wszystkich typów leukocytów. W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych lub cytopenii. W przypadku ich wystąpienia należy przerwać leczenie i wykonać biopsję szpiku z barwieniem oceniającym włóknienie.
U pacjentów z ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej opornych na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie immunosupresyjne, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z aspiracją materiału do badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, po 3 mies. i następnie po 6 mies. od rozpoczęcia leczenia; w przypadku stwierdzenia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych należy ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa. Zaleca się rutynową kontrolę okulistyczną pacjentów pod kątem występowania zaćmy.

Zepół mielodysplastyczny
W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora trombopoetyny u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym, zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji choroby do ostrej białaczki szpikowej. Nie należy stosować eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości związanej z zespołem mielodysplastycznym lub występującej z innej przyczyny niż zatwierdzone wskazanie. Rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub ciężkiej postaci niedokrwistości aplastycznej należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności zespołu mielodysplastycznego.

Wydłużenie odstepu QTc
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc; znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane.

Utrata odpowiedzi na leczenie
W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retikuliny w szpiku kostnym.

Interakcje - Eltrombopag

Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem dla polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP1B1), ale jest inhibitorem tego transportera. Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP).

Statyny
Jednoczesne stosowanie eltrombopagu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (rozuwastatyna, prawastatyna, symwastatyna, atorwastatyna, fluwastatyna i lowastatyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu; podczas leczenia eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia ich działań niepożądanych.

Metotreksat, topotekan
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat).

Izoenzymy enzymów wątrobowych
W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że in vitro eltrombopag nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11, hamuje natomiast CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Podawanie eltrombopagu nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych izoenzymu CYP1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam) u ludzi. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450.

Chelatowanie
Eltrombopag należy przyjmować co najmniej 4 h przed spożyciem lub po spożyciu następujących produktów: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał i inne produkty spożywcze zawierające wapń, suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (żelazo, wapń, magnez, glin, selen, cynk), ponieważ następuje znaczne zmniejszenie wchłaniania eltrombopagu spowodowane chelatowaniem. Eltrombopag jest metabolizowany m.in. przez: CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3; leki hamujące lub indukujące jeden enzym najprawdopodobniej nie wywierają istotnego wpływu na stężenie eltrombopagu w osoczu, natomiast leki, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) bądź zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu.

Żywność uboga w wapń
Spożycie żywności ubogiej w wapń nie wpływa w istotny sposób na stężenie eltrombopagu w osoczu.

Telaprewir, boceprewir
Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 h nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 h nie zmieniało osoczowego AUC boceprewiru, natomiast spowodowało zwiększenie c_max o 20% i zmniejszenie c_min o 32%; nie ustalono klinicznego znaczenia zmniejszenia wartości c_min, zaleca się ściślejsze monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem.

Lopinawir, rytonawir
Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie stężenia eltrombopagu; należy zachować ostrożność i monitorować liczbę płytek krwi, a w razie konieczności dostosować dawkę eltrombopagu.

Kortykosteroidy, danazol, azatiopryna
W przypadku skojarzenia eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu samoistnej plamicy małopłytkowej (kortykosteroidy, danazol, azatiopryna) należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do przekroczenia zalecanego zakresu liczby płytek krwi.

Działania niepożądane - Eltrombopag

Profil działań niepożądanych zaobserwowanych w badaniach różnił się między populacjami obejmującymi chorych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, zakażeniem wirusem WZW C oraz ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej.

U osób z pierwotną małopłytkowością immunologiczną często występowały: parestezje, zespół suchego oka, nudności, biegunka, owrzodzenie jamy ustnej, zwiększenie aktywności ALT, zwiększenie aktywności AST, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby, wysypka, łysienie, bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości, bóle pleców, krwotok miesiączkowy,.

Niezbyt często: zapalenie gardła, zakażenie dróg moczowych, grypa, opryszczka jamy ustnej, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie dziąseł, zapalenie skóry, rak odbytnicy i esicy, niedokrwistość, anizocytoza, eozynofilia, niedokrwistość hemolityczna, leukocytoza, mielocytoza, małopłytkowość, zwiększenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, obecność mielocytów, zwiększenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby leukocytów, nadwrażliwość, jadłowstręt, hipokalemia, zmniejszenie apetytu, dna moczanowa, hipokalcemia, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, zaburzenia snu, depresja, apatia, zaburzenia nastroju, płaczliwość, niedoczulica, senność, migrena, drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, bóle głowy pochodzenia naczyniowego, niewyraźne widzenie, zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, ból oka, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zmniejszenie ostrości wzroku, zaburzenia wzroku, nieprawidłowe wyniki badania ostrości wzroku, zapalenie powiek oraz suche zapalenie rogówki i spojówki, ból ucha, zawroty głowy, tachykardia, świeży zawał serca, zaburzenia sercowo-naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odcinka QT w zapisie EKG, zakrzepica żył głębokich, zator, uderzenia gorąca, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie, krwiak, zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamie nosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, ból jamy ustnej i gardła, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego, suchość w jamie ustnej, wymioty, ból brzucha, krwawienie z jamy ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, wiatry, zatrucie pokarmowe, częste oddawanie stolca, wymioty krwawe, dyskomfort w jamie ustnej, cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, pokrzywka, zapalenie skóry, wybroczyny, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanie skóry, osłabienie siły mięśniowej, niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek, nokturia, białkomocz, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie wskaźnika białkowo-kreatyninowego w moczu, ból w klatce piersiowej, uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia, osłabienie, podenerwowanie, stan zapalny rany, zmęczenie, gorączka, uczucie obecności ciała obcego, zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie całkowitego stężenia białka, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie pH moczu, oparzenie słoneczne.

U chorych zakażonych wirusem WZW C bardzo często występowały: niedokrwistość, hiperglikemia, zmniejszenie łaknienia, bezsenność, bóle głowy, kaszel, nudności, biegunka, świąd, łysienie, bóle mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie, dreszcze, obrzęki obwodowe

Często: zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie części nosowej gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła, nowotwór złośliwy wątroby, limfopenia, niedokrwistość hemolityczna, hiperglikemia, nietypowa utrata masy ciała, depresja, niepokój, zaburzenia snu, stan splątania, pobudzenie, zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa, śpiączka, zaburzenia pamięci, parestezje, zaćma, wysięk w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenie białkówki oka, krwawienie do siatkówki, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, kołatanie serca, duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel, wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcia, bóle zębów, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamie brzusznej, zapalenie błony śluzowej żołądka, żylaki przełyku, aftowe zapalenie jamy ustnej, krwawienie z żylaków przełyku, hiperbilirubinemia, żółtaczka, zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby, wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka, rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, poty nocne, zmiany skórne, bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości, drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, rumień w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, świąd w miejscu wstrzyknięcia, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie wartości INR, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężenia albumin we krwi, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG.

Niezbyt często: bolesne oddawanie moczu.

U chorych z ciężką niedokrwistością aplastyczną bardzo często występowały: bezsenność, ból głowy, zawroty głowy, kaszel, duszność, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa, ból brzucha, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferaz, krwawe wylewy podskórne, ból stawów, kurcz mięśni, ból w obrębie kończyny, uczucie zmęczenia, gorączka neutropeniczna, gorączka.

Często: neutropenia, zawał śledziony, nadmierne obciążenie żelazem, zmniejszony apetyt, hipoglikemia, zwiększony apetyt, lęk, depresja, omdlenie, suchość oczu, świąd oczu, zaćma, zażółcenie białkówek oczu, nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym, krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł, powstawanie pęcherzy na śluzówce jamy ustnej, ból w jamie ustnej, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból brzucha, zaparcie, wzdęcie brzucha, dysfagia, odbarwienie stolca, obrzęk języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, wzdęcia, hiperbilirubinemia, żółtaczka, wybroczyny, wysypka, świąd, pokrzywka, zmiany skórne, wysypka plamkowa, ból pleców, ból mięśni, ból kości, nieprawidłowa barwa moczu, osłabienie, obrzęki obwodowe, dreszcze, złe samopoczucie, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej w osoczu.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania eltrombopagu liczba płytek krwi może się nadmiernie zwiększyć, co może prowadzić do powikłań zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych. W przypadku przedawkowania należy rozważyć doustne podanie preparatu zawierającego kationy metali (np. preparaty wapnia, glinu czy magnezu) w celu chelatowania eltrombopagu i ograniczenia jego wchłaniania. Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi. Leczenie eltrombopagiem należy wznowić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania. Ponieważ eltrombopag nie jest w sposób znaczący wydalany z moczem i silnie wiąże się z białkami osocza, hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększenia eliminacji eltrombopagu.

Ciąża i laktacja - Eltrombopag

Nie stosować u kobiet w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji.

Podczas leczenia eltrombopagiem nie należy karmić piersią.

Dawkowanie - Eltrombopag

P.o. Lek należy przyjmować co najmniej 2 h przed lub 4 h po spożyciu preparatów zobojętniających sok żołądkowy, produktów spożywczych zawierających wapń, suplementów mineralnych zawierających kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen, cynk).

Pierwotna małopłytkowość immunologiczna
Należy stosować najmniejszą dawkę pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥50 000/µl; dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Leku nie wolno stosować w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1–2 tyg. po rozpoczęciu leczenia i zmniejszała po 1–2 tyg. po jego zakończeniu.
Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 6–17 lat. Początkowo 50 mg 1 ×/d.
Dzieci w wieku 1–5 lat. Początkowo 25 mg 1 ×/d.
Następnie dawkę dobową dostosować zmniejszając lub zwiększając ją o 25 mg tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/µl, nie większą jednak od 150 000/µl. Dawka maks. 75 mg/d.
Dostosowanie dawkowania: liczba płytek krwi <50 000/µl po upływie co najmniej 2 tyg. leczenia – zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do dawki maks. 75 mg/d; liczba płytek 50 000–150 000/µl – stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i/lub jednocześnie stosować inne leki stosowane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej lub zmniejszającej krwawienie; liczba płytek 150 000–250 000/µl – zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg, odczekać 2 tyg., aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki; liczba płytek >250 000/µl – przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do 2 ×/tydz; kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl wznowić leczenie dawką dobową zmniejszoną o 25 mg.
Po dostosowaniu dawki należy obserwować wpływ tej zmiany na liczbę płytek u pacjenta, potem ewentualnie rozważyć kolejną zmianę dawki. Leczenie należy przerwać, jeśli po 4 tyg. podawania leku w dawce 75 mg/d liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia.
U dorosłych, młodzieży i dzieci pochodzenia wschodnio-azjatyckiego dawka początkowa 25 mg 1 ×/d.
Nie stosować u osób z zaburzeniami czynności wątroby (≥5 punktów w skali Childa i Pugha), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej; dawka początkowa wynosi wówczas 25 mg 1 ×/d i nie należy jej zwiększać częściej niż co 3 tyg.

Małopłytkowość w przebiegu przewlekłego WZW C
Dorośli. Początkowo 25 mg 1 ×/d; następnie dawkę dostosować zwiększając ją o 25 mg co 2 tyg. tak, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Dawka maks. 100 mg/d. Leczenie należy przerwać jeśli po 2 tyg. stosowania dawki 100 mg/d liczba płytek nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego.
Dostosowanie dawkowania podczas leczenia przeciwwirusowego: liczba płytek krwi <50 000/µl po upływie co najmniej 2 tyg. leczenia – zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do dawki maks. 100 mg/d; liczba płytek 50 000–100 000/µl – stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu; liczba płytek 100 000–150 000/µl – zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg, odczekać 2 tyg., aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki; liczba płytek >150 000/µl – przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do 2 ×/tydz.; kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl wznowić leczenie dawką dobową zmniejszoną o 25 mg.
Po dostosowaniu dawki należy obserwować wpływ tej zmiany na liczbę płytek u pacjenta, potem ewentualnie rozważyć kolejną zmianę dawki. Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek należy kontrolować 1 ×/tydz. do czasu osiągnięcia stabilnej liczby, zazwyczaj ok. 50 000–75 000/µl, następnie 1 ×/mies. należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z rozmazem, jeśli liczba płytek będzie przekraczała wartość docelową, należy zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg i odczekać 2 tyg. w celu oceny efektu klinicznego.
Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego lub z zaburzeniami czynności wątroby.
Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierne zwiększenie liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również są wskazaniami do przerwania leczenia.

Ciężka niedokrwistość aplastyczna
Leczenia nie należy rozpoczynać u osób z nieprawidłowościami cytogenetycznymi dotyczącymi chromosomu 7.
Dorośli. Początkowo 50 mg 1 ×/d; następnie dawkę zwiększać tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/µl, nie większą jednak niż 150 000/µl; stosować najmniejszą skuteczną dawkę. U osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego oraz u osób zaburzeniami czynności wątroby dawka początkowa wynosi 25 mg 1 ×/d. Dawka maks. 150 mg/d.
Dostosowanie dawkowania: liczba płytek krwi <50 000/µl po upływie co najmniej 2 tyg. leczenia – zwiększyć dawkę dobową o 50 mg do dawki maks. 150 mg/d (u osób stosujących dawkę 25 mg 1 ×/d należy najpierw zwiększyć dawkę do 50 mg 1 ×/d); liczba płytek 50 000–150 000/µl – stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu w celu utrzymania liczby płytek krwi; liczba płytek 150 000–250 000/µl – zmniejszyć dawkę dobową o 50 mg, odczekać 2 tyg., aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki; liczba płytek >250 000/µl – przerwać stosowanie eltrombopagu na co najmniej tydzień; kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl wznowić leczenie dawką dobową zmniejszoną o 50 mg.
U pacjentów, którzy uzyskają trwającą przynajmniej 8 tyg. odpowiedź trójliniową (leukocyty, erytrocyty i płytki krwi), w tym uniezależnienie od transfuzji, można zmniejszyć dawkę o 50%; jeśli liczba komórek nie zmieni się po 8 tyg. przy zmniejszonej dawce leku, eltrombopag należy odstawić i monitorować morfologię krwi; jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się <30 000/µl, stężenie hemoglobiny zmniejszy się do <9 g/dl lub całkowita liczba neutrofili wyniesie <0,5 × 10⁹/l, można wznowić leczenie wcześniej stosowaną skuteczną dawką. Leczenie należy przerwać, jeśli po 16 tyg. podawania leku nie uzyska się żadnej odpowiedzi hematologicznej.

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z zaburzeniami czynności nerek, należy jednak zachować ostrożność.

Uwagi dla Eltrombopag

Eltrombopag wykazuje niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu bądź zdolności ruchowych lub poznawczych należy mieć na względzie stan kliniczny chorego oraz profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym występowanie zawrotów głowy lub braku uwagi.

Przeczytaj też artykuły

• Małopłytkowość

Preparaty na rynku polskim zawierające eltrombopag