Roflumilast (opis profesjonalny)

Działanie - Roflumilast

Mechanizm działania
Niesteroidowy lek przeciwzapalny, inhibitor fosfodiesterazy cAMP typu 4 (PDE4). Hamuje procesy zapalne zarówno ogólnoustrojowo jak i w obrębie płuc. Mechanizm działania w POChP polega na hamowaniu PDE4, który jest głównym enzymem metabolizującym cykliczny monofosforan adenozyny, występującym w komórkach strukturalnych oraz komórkach zapalnych istotnych w patogenezie POChP. Działa na warianty splicingowe podtypów PDE4A, 4B i 4D z porównywalną siłą, natomiast na wariant podtypu PDE4C 5–10-krotnie słabiej. Taki mechanizm działania oraz selektywność dotyczy również N-tlenku roflumilastu, który jest głównym metabolitem aktywnym roflumilastu. W modelach doświadczalnych hamowanie PDE4 prowadzi do zwiększenia stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP oraz zmniejsza związane z POChP nieprawidłowe działanie leukocytów, komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych dróg oddechowych i płuc, komórek śródbłonka i nabłonka dróg oddechowych oraz fibroblastów. Po stymulacji in vitro ludzkich granulocytów obojętnochłonnych, monocytów, makrofagów lub limfocytów, roflumilast i N-tlenek roflumilastu hamują uwalnianie mediatorów zapalnych, takich jak leukotrien B4, reaktywne formy tlenu, czynnik martwicy nowotworu α, interferon γ i granzym B. U pacjentów z POChP roflumilast zmniejsza liczbę granulocytów obojętnochłonnych w plwocinie. Ponadto zmniejsza napływ granulocytów obojętnochłonnych i eozynofilów do dróg oddechowych zdrowych ochotników, poddanych działaniu endotoksyn.

Farmakokinetyka
Dostępność biologiczna po podaniu p.o. dawki 500 µg wynosi ok. 80%. Maks. stężenia w osoczu występują po ok. 1 h (0,5–2 h) od podania na czczo. t_max N-tlenku roflumilastu wynosi ok. 8 h (4–13 h). Stan stacjonarny osiągany jest po 4–6 dniach. Spożywanie posiłku nie wpływa na skuteczność działania, opóźnia jednak wystąpienie t_max o 1 h oraz zmniejsza c_max o ok. 40%, nie wpływa na c_max i t_max N-tlenku roflumilastu. Roflumilast ulega intensywnemu metabolizmowi z udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP3A4. Wiązanie roflumilastu i jego metabolitu N-tlenku z białkami osocza wynosi odpowiednio 99% i 97%. Stężenia terapeutyczne roflumilastu i N-tlenku roflumilastu w osoczu nie hamują CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, ani 4A9/11. Dlatego też prawdopodobieństwo istotnych interakcji z substancjami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P-450 jest małe. Badania in vitro wykazały brak indukowania CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, lub 3A4/5 oraz tylko nieznaczne indukowanie aktywności CYP2B6 przez roflumilast. t_1/2 roflumilastu i jego N-tlenku, wynosi odpowiednio ok. 17 i 30 h. Farmakokinetyka w zakresie dawek 250–1000 µg jest liniowa. Wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów z moczem (70%) i kałem (20%). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) całkowita aktywność hamująca PDE4 była zmniejszona o 9%; nie ma konieczności dostosowania dawki. U pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A w skali Childa i Pugha należy zachować ostrożność; u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C w skali Childa i Pugha) nie stosować roflumilastu.

Wskazania do stosowania - Roflumilast

Leczenie POChP
Leczenie podtrzymujące ciężkiej (FEV₁ po podaniu leku rozszerzającego oskrzela poniżej 50% wartości należnej) POChP z towarzyszącym przewlekłym zapaleniem oskrzeli, z częstymi zaostrzeniami w wywiadzie, jako uzupełnienie leczenia lekami rozszerzającymi oskrzela.

Przeciwwskazania stosowania - Roflumilast

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby.

Napadowy skurcz oskrzeli
Nie stosować doraźnie w celu łagodzenia napadowego skurczu oskrzeli.

Kontrola masy ciała
Z powodu możliwości wystąpienia zmniejszenia masy ciała, u pacjentów z niedowagą należy kontrolować masę ciała podczas każdej wizyty, a wszystkim pacjentom zalecić regularne jej monitorowanie. W przypadku niewyjaśnionego i klinicznie istotnego zmniejszenia masy ciała, należy przerwać stosowanie leku oraz w dalszym ciągu kontrolować masę ciała.

Ciężkie choroby immunologiczne, ciężkie choroby zakaźne, nowotwory, leczenie immunosupresyjne
Ze względu na brak odpowiedniego doświadczenia, nie należy rozpoczynać leczenia, a leczenie już rozpoczęte należy przerwać, u pacjentów z ciężkimi chorobami immunologicznymi (np. zakażenie HIV, stwardnienie rozsiane, toczeń rumieniowaty, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa), ciężkimi ostrymi chorobami zakaźnymi, nowotworami (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego) lub u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi (np. metotreksat, azatiopryna, infliksymab, etanercept lub długotrwale przyjmowane doustne kortykosteroidy).

Zakażenia utajone
Doświadczenie dotyczące stosowania leku u pacjentów z zakażeniami utajonymi (np. gruźlica, WZW, zakażenie wirusem opryszczki i półpaśca) jest ograniczone.

Zastoinowa niewydolność serca
Nie prowadzono badań u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca (klasa III i IV wg NYHA), dlatego nie zaleca się leczenia tych pacjentów.

Zaburzenia psychiczne
Stosowanie leku związane jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń psychicznych, takich jak bezsenność, lęk, nerwowość i depresja. W ciągu pierwszych tygodni leczenia obserwowano również występowanie myśli i zachowań samobójczych, w tym samobójstw, u pacjentów z depresją w wywiadzie lub bez niej. Należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka u osób z zaburzeniami psychicznymi obecnie lub w wywiadzie oraz u osób, u których planowane jest leczenie lekami mogącymi wywoływać zaburzenia psychiczne. Nie zaleca się stosowania u chorych na depresję z towarzyszącymi myślami lub zachowaniami samobójczymi w wywiadzie. Jeśli w trakcie leczenia pojawią się nowe lub nasilą istniejące objawy psychiczne albo wystąpią myśli i/lub próby samobójcze, zaleca się przerwanie leczenia.

Przedłużająca się nietolerancja leku
Objawy niepożądane, takie jak biegunka, nudności, ból brzucha oraz ból głowy, występują głównie w ciągu pierwszych tygodni leczenia i w większości przypadków ustępują w trakcie kontynuowania terapii; w przypadku przedłużającej się nietolerancji należy dokonać ponownej oceny sposobu leczenia. Przedłużająca się nietolerancja dotyczy osób, u których ekspozycja na działanie leku może być większa, jak niepalące kobiety rasy czarnej lub pacjenci równocześnie leczeni inhibitorami CYP1A2 i/lub CYP3A4, takimi jak fluwoksamina, cymetydyna i enoksacyna.

Zaburzenia snu
Leczenie roflumilastem może zwiększać ryzyko zaburzeń snu (głównie bezsenności) u pacjentów z wyjściową masą ciała <60 kg, gdyż u tych pacjentów stwierdzono większe działanie hamujące PDE4.

Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy nie stosować u osób z dziedziczną nietolerancja galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Roflumilast

Inhibitory CYP1A2 i/lub CYP3A4
Równoległe stosowanie z inhibitorami CYP1A2 i/lub CYP3A4, takimi jak fluwoksamina, cymetydyna i enoksacyna może skutkować nasileniem działania leku i wystąpieniem przedłużającej się nietolerancji. W takim przypadku należy dokonać powtórnej oceny sposobu leczenia.

Silne induktory CYP3A4
Silne induktory cytochromu P-450 (np. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina) podawane równolegle mogą zmniejszać skuteczność terapeutyczną roflumilastu; nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Teofilina, doustne środki antykoncepcyjne, erytromycyna, ketokonazol
Teofilina, doustne środki antykoncepcyjne, erytromycyna i ketokonazol mogą nasilać działanie leku, nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki.

Leki zobojetniające sok żołądkowy
Równoczesne stosowanie z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, zawierającymi wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu, nie zmienia farmakokinetyki roflumilastu i jego aktywnego metabolitu.

Inne leki

Działania niepożądane - Roflumilast

Często: zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu, bezsenność, ból głowy, biegunka, nudności, ból brzucha.

Niezbyt często: nadwrażliwość, lęk, drżenie, zawroty głowy, kołatanie serca, zapalenie błony śluzowej żołądka, wymioty, refluks żołądkowo-przełykowy, dyspepsja, wysypka, kurcze i osłabienie mięśni, ból mięśni, ból pleców, złe samopoczucie, zmęczenie, osłabienie.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, ginekomastia, depresja, nerwowość, napad paniki, zaburzenia smaku, zakażenia dróg oddechowych (z wyjątkiem zapalenia płuc), obecność świeżej krwi w kale, zaparcia, zwiększenie aktywności GGT, AST i CPK, pokrzywka, myśli i zachowania samobójcze.

Przedawkowanie
Objawy przedawkowania: ból głowy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zawroty głowy, kołatanie serca, uczucie pustki w głowie, zimne poty i niedociśnienie tętnicze. Leczenie podtrzymujące. Ze względu na dużą zdolność roflumilastu do wiązania z białkami, hemodializa nie stanowi skutecznej metody usuwania substancji. Brak informacji na temat możliwości usuwania roflumilastu poprzez dializę otrzewnową.

Ciąża i laktacja - Roflumilast

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznych metod antykoncepcji.

Nie stosować w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie - Roflumilast

Dorośli. P.o., o stałej porze, niezależnie od posiłków. Początkowo 250 µg 1 ×/d przez 28 dni w celu zmniejszenia częstości występowania działań niepożądanych i odstawiania leku na początku jego stosowania. Następnie 500 µg 1 ×/d. W celu uzyskania działania terapeutycznego konieczne może być przyjmowanie leku w dawce 500 µg/d przez kilka tygodni. W badaniach klinicznych lek w dawce 500 µg/d był stosowany do 12 mies.

Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek
Zachować ostrożność u osób z łagodną niewydolnością wątroby. Nie ma konieczności modyfikowania dawki u osób w podeszłym wieku lub z niewydolnością nerek.

Uwagi dla Roflumilast

Lek nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przeczytaj też artykuły

• Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)
• Spirometria

Preparaty na rynku polskim zawierające roflumilast