medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Ceftolozan jest cefalosporyną V generacji, o działaniu bakteriobójczym. Mechanizm działania, tak jak w przypadku innych antybiotyków z grupy cefalosporyn, polega na blokowaniu końcowego etapu biosyntezy ściany komórkowej bakterii. Miejscem docelowego działania antybiotyku są białka wiążące penicyliny (PBP), zlokalizowane w błonie protoplazmatycznej, pełniące funkcje enzymatyczne. W wyniku związania z PBP o aktywności enzymu transpeptydazy, następuje zahamowanie tworzenia wiązań peptydowych pomiędzy bocznymi łańcuchami peptydowymi peptydoglikanu w ścianie komórkowej bakterii. W dalszym etapie, na skutek aktywacji hydrolaz komórkowych, dochodzi do lizy komórki bakteryjnej.
Tazobaktam jest sulfonem pochodnej kwasu penicylanowego. Jest nieodwracalnym inhibitorem wielu enzymów z grupy β-laktamaz klasy A, w tym enzymów CTX-M, SHV i TEM, przez co wykazuje działanie ochronne na ceftolozan przed rozpadem enzymatycznym pod wpływem bakterii wytwarzających β-laktamazy.
Oporność drobnoustrojów
Oporność bakterii na działanie ceftolozanu w połączeniu z tazobaktamem wynika przede wszystkim z wytwarzania β-laktamaz, które mogą hydrolizować ceftolozan, a ich aktywność nie jest hamowana przez tazobaktam. Do takich β-laktamaz należą enzymy AmpC (wytwarzane przez bakterie rzędu Enterobacterales), karbapenemazy serynowe (np. karbapenemazy wytwarzane przez bakterie gatunku Klebsiella penumoniae), metalo-β-laktamazy (np. metalo-β-laktamaza New Delhi), β-laktamazy klasy D wg klasyfikacji Amblera (OXA-karbapenemazy). Tazobaktam nie hamuje także wszystkich β-laktamaz klasy A. Ponadto oporność bakterii wobec tego połączenia leków może wynikać z modyfikacji białek PBP.
Spektrum przeciwbakteryjne
W badaniach klinicznych wykazano skuteczność ceftolozanu w połączeniu z tazobaktamem w leczeniu zakażeń wywołanych przez następujące drobnoustroje: w powikłanych zakażenia w obrębie jamy brzusznej – E. cloacae, E. coli, K. oxytoca, K. pneumoniae, P. mirabilis, P. aeruginosa, S. anginosus, S. constellatus, S. salivarius; w powikłanych zakażeniach dróg moczowych, w tym odmiedniczkowym zapaleniu nerek – E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis; w szpitalnym zapaleniu płuc, w tym zapaleniu płuc związanym z wentylacją mechaniczną: E. cloacae, E. coli, H. influenzae, K. oxytoca, K. pneumoniae, P. mirabilis, P. aeruginosa, S. marcescens.
Nie określono skuteczności klinicznej dla następujących drobnoustrojów, pomimo, że wyniki badań in vitro sugerują wrażliwość na ceftolozan w połączeniu z tazobaktamem i pomimo braku nabytych mechanizmów oporności: C. freundii, C. koseri, K. aerogenes, M. morganii, P. vulgaris, S. liquefaciens.
Gatunki bakterii niewrażliwe na działanie ceftolozanu w połączeniu z tazobaktamem: S. aureus, E. faecalis, E. faecium.
Farmakokinetyka
cmax oraz AUC dla ceftolozanu z tazobaktamem zwiększają się proporcjonalnie do dawki. U zdrowych osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek nie obserwowano istotnej kumulacji obu tych substancji po wielokrotnym, jednogodzinnym wlewie i.v. dawek 1 g ceftolozanu/0,5 g tazobaktamu lub 2 g ceftolozanu/1 g tazobaktamu, powtarzanych co 8 h, do 10 dni. Ceftolozan i tazobaktam w niewielkim stopniu wiążą się z białkami osocza (odpowiednio ok. 16–21% i 30%). Po podaniu 2 g ceftolozanu/1 g tazobaktamu lub dawek dostosowanych do czynności nerek, co 8 h, we wlewach i.v. trwających 60 min, u pacjentów wentylowanych mechanicznie z potwierdzonym lub podejrzewanym zapaleniem płuc, średni stosunek AUC w nabłonku dróg oddechowych do AUC w osoczu dla ceftolozanu i tazobaktamu wynosił odpowiednio ok. 50% i 62% i był zbliżony do obserwowanego u zdrowych osób dorosłych otrzymujących 1 g ceftolozanu/0,5 g tazobaktamu. Ceftolozan prawdopodobnie nie jest metabolizowany w znaczącym stopniu. W przypadku tazobaktamu hydrolizie ulega jego pierścień β-laktamowy, co prowadzi do powstania nieaktywnego farmakologicznie metabolitu M1. Średni t1/2 w końcowej fazie eliminacji ceftolozanu oraz tazobaktamu, u zdrowych osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek, wynosi odpowiednio ok. 3 h oraz 1 h. t1/2 w fazie eliminacji ceftolozanu jest niezależny od dawki. Ceftolozan, tazobaktam oraz metabolit M1 tazobaktamu są eliminowane przez nerki. Po podaniu zdrowym, dorosłym mężczyznom pojedynczej dawki 1 g ceftolozanu/0,5 g tazobaktamu i.v., >95% ceftolozanu było wydalane w niezmienionej postaci z moczem, a >80% tazobaktamu było wydalane w postaci niezmienionej (pozostała część w postaci metabolitu M1).
Wartość średniej geometrycznej AUC znormalizowanej względem dawki dla ceftolozanu zwiększyła się prawie 1,26-krotnie, 2,5-krotnie oraz 5-krotnie u pacjentów, odpowiednio z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do osób zdrowych z prawidłową czynnością nerek. Odpowiadająca tym wartościom wartość średniej geometrycznej AUC normalizowanej względem dawki dla tazobaktamu zwiększyła się odpowiednio ok. 1,3-krotnie, 2-krotnie i 4-krotnie. Ok. 2/3 podanej dawki ceftolozanu z tazobaktamem jest usuwane podczas hemodializy. Ponieważ ceftolozan i tazobaktam nie są metabolizowane w wątrobie, nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na klirens ogólnoustrojowy tych substancji. W analizie farmakokinetyki populacyjnej ceftolozanu z tazobaktamem nie obserwowano klinicznie istotnych różnic wartości AUC w zależności od wieku, płci ani pomiędzy osobami rasy kaukaskiej i należącymi do innych grup etnicznych.
Leczenie zakażeń u dorosłych, młodzieży i dzieci:
– powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej,
– ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek,
– powikłane zakażenia dróg moczowych.
Leczenie zakażeń u dorosłych:
– szpitalne zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną.
Należy uwzględnić oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu lub inne antybiotyki z grupy cefalosporyn, ciężka nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na inną grupę antybiotyków β-laktamowych (np. penicyliny, karbapenemy).
Reakcje nadwrażliwości
Wśród osób leczonych antybiotykami β-laktamowymi, w tym ceftolozanem w połączeniu z tazobaktamem, odnotowano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości, sporadycznie zakończonych zgonem. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie ceftolozanu z tazobaktamem i rozpocząć odpowiednie leczenie. Nadwrażliwość na ceftolozan z tazobaktamem może również występować u pacjentów z nadwrażliwością na cefalosporyny, penicyliny lub inne antybiotyki β-laktamowe w wywiadzie. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z reakcjami nadwrażliwości na penicyliny lub inne antybiotyki β-laktamowe w wywiadzie.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów otrzymujących ceftolozan z tazobaktamem obserwowano osłabienie czynności nerek. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia powikłanych zakażeń dróg moczowych (w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek) oraz w obrębie jamy brzusznej, skuteczność ceftolozanu z tazobaktamem u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia była mniejsza niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia występują zaburzenia czynności nerek, należy regularnie kontrolować w celu wykrycia jakichkolwiek zmian w czynności tych narządów w czasie leczenia, a dawkę ceftolozanu z tazobaktamem należy odpowiednio dostosować.
Powikłane zakażenia dróg moczowych
Dane dotyczące skuteczności klinicznej u dorosłych pacjentów z powikłanymi zakażeniami dolnych dróg moczowych są ograniczone.
Ograniczenia badań klinicznych
Pacjenci z ciężkim upośledzeniem odporności, ciężką neutropenią lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającą dializ zostali wykluczeni z badań klinicznych.
Biegunka związana z zakażeniem Clostridioides difficile
Podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym także ceftolozanu w połączeniu z tazobaktamem, obserwowano przypadki wystąpienia zapalenia jelita związanego z leczeniem przeciwbakteryjnym lub rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, związanego z nadmiernym wzrostem bakterii z gatunku Clostridioides difficile. Zakażenia te mogą mieć nasilenie od łagodnego do zagrażającego życiu. W przypadku wystąpienia biegunki, w trakcie lub po zakończeniu stosowania ceftolozanu z tazobaktamem, należy wziąć pod uwagę takie rozpoznanie i wdrożyć odpowiednie postępowanie; należy rozważyć przerwanie leczenia tym połączeniem leków i zastosowanie leczenia przeciw C. difficile.
Oporność drobnoustrojów
Leczenie ceftolozanem w połączeniu z tazobaktamem może spowodować pojawienie się szczepów opornych, mogących wywoływać nadkażenia. Jeśli w czasie podawania tego leku lub po jego zakończeniu wystąpią objawy nadmiernego wzrostu bakterii, należy podjąć odpowiednie leczenie.
Należy zwrócić uwagę, że ceftolozan w połączeniu z tazobaktamem nie jest aktywny przeciwko bakteriom wytwarzającym β-laktamazy, których aktywność nie jest hamowana przez tazobaktam.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat w leczeniu szpitalnego zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc związanego z wentylacją mechaniczną.
Substraty, inhibitory, induktory izoenzymów CYP450
Na podstawie wyników badań w warunkach in vitro oraz in vivo nie oczekuje się wystąpienia istotnych interakcji pomiędzy ceftolozanem z tazobaktamem a substratami, inhibitorami lub induktorami enzymów cytochromu P450. W warunkach in vitro wykazano, że ceftolozan, tazobaktam i metabolit M1 tazobaktamu, w stężeniach terapeutycznych w osoczu, nie hamują aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4 oraz nie indukują aktywności CYP1A2, CYP2B6, ani CYP3A4.
Interakcje z białkami transportującymi
Ceftolozan i tazobaktam w stężeniach terapeutycznych w osoczu nie są substratami dla glikoproteiny P ani białka BCRP, a tazobaktam w warunkach in vitro nie jest substratem dla OCT2. Dane z badań in vitro wskazują, że ceftolozan, tazobaktam i metabolit M1 tazobaktamu w stężeniach terapeutycznych w osoczu nie hamują glikoproteiny P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, BSEP. W warunkach in vitro ceftolozan nie hamuje MRP, OAT1, OAT3, MATE1 ani MATE2-K. Tazobaktam jest substratem dla OAT1 i OAT3. W przeprowadzonym badaniu klinicznym jednoczesne podawanie ceftolozanu w połączeniu z tazobaktamem i furosemidu (który jest substratem OAT1 i OAT3) nie powodowało znaczącego zwiększenia ekspozycji w osoczu na ten lek moczopędny. Jednak substancje, które hamują OAT1 lub OAT3 (np. probenecyd), mogą zwiększać stężenie tazobaktamu w osoczu.
Często: biegunka, wymioty, zwiększenie aktywności AST, zwiększenie aktywności ALT. Ponadto w przypadku pacjentów ze szpitalnym zapaleniem płuc, w tym związanym z mechaniczną wentylacją płuc: zapalenie jelita grubego wywołane przez C. difficile, zwiększenie aktywności aminotransferaz, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności GGTP w surowicy; a w przypadku pacjentów z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej, ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek oraz powikłanymi zakażeniami dróg moczowych: trombocytoza, hipokaliemia, bezsenność, niepokój, ból głowy, zawroty głowy, niedociśnienie, nudności, ból brzucha, wysypka, gorączka, reakcje w miejscu wkłucia do wykonania wlewu.
Niezbyt często: dodatni wynik testu Coombsa. Ponadto w przypadku pacjentów ze szpitalnym zapaleniem płuc, w tym związanym z mechaniczną wentylacją płuc: zakażenie wywołane przez C. difficile, dodatni wynik testu na obecność zakażenia bakteriami z rodzaju Clostridioides; a w przypadku pacjentów z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej, osrtym odmiedniczkowym zapaleniem nerek oraz powikłanymi zakażeniami dróg moczowych: kandydoza (w tym jamy ustnej, gardła, sromu, pochwy), zapalenie jelita grubego wywołane przez C. difficile, grzybicze zakażenie dróg moczowych, niedokrwistość, hiperglikemia, hipomagnezemia, hipofosfatemia, udar niedokrwienny, migotanie przedsionków, częstoskurcz, dławica piersiowa, zapalenie żył, zakrzepica żylna, duszność, zapalenie żołądka, rozdęcie brzucha, niestrawność, wzdęcia, porażenna niedrożność jelita, pokrzywka, zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie aktywności GGTP w surowicy.
Młodzież i dzieci
Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej, ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek oraz powikłanymi zakażeniami dróg moczowych był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych. W populacji dzieci i młodzieży obserwowano 3 dodatkowe działania niepożądane: neutropenię, zwiększenie łaknienia i zaburzenia smaku (wszystkie z częstością występowania określoną jako często). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: biegunka, zwiększenie aktywności ALT i AST. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku <3 mies. z powikłanymi zakażeniami w obrębie jamy brzusznej są ograniczone.
Przedawkowanie
Brak danych pochodzących z doświadczenia klinicznego, dotyczących przedawkowania ceftolozanu w połączeniu z tazobaktamem. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie leku i rozpocząć ogólne leczenie wspomagające. Ceftolozan w połączeniu z tazobaktamem można usunąć za pomocą hemodializy. W czasie dializy usuwane było ok. 66% ceftolozanu, 56% tazobaktamu oraz 51% metabolitu M1 tazobaktamu.
Tazobaktam przenika przez łożysko. Nie wiadomo, czy ceftolozan przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tazobaktamu na reprodukcję, bez udowodnionego działania teratogennego. Badania na myszach i szczurach nie wykazały szkodliwego wpływu ceftolozanu na reprodukcję ani działania teratogennego. Podawanie ceftolozanu szczurom w okresie ciąży i karmienia piersią prowadziło do osłabienia reakcji na nieoczekiwany bodziec akustyczny u samców, 60 dni po urodzeniu. Lek powinien być stosowany u kobiet w ciąży jedynie wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla kobiety i płodu.
Nie wiadomo, czy ceftolozan i tazobaktam przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych tą drogą, dlatego należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie leku, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
I.v., we wlewie trwającym 1 h.
Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej
W przypadku podejrzenia występowania patogenów beztlenowych stosować w skojarzeniu z metronidazolem.
Dorośli. 1 g ceftolozanu + 0,5 g tazobaktamu co 8 h przez 4–14 dni.
Dzieci od urodzenia do <18 lat. 20 mg/kg mc. ceftolozanu/10 mg/kg mc. tazobaktamu (maks. 1 g ceftolozanu + 0,5 g tazobaktamu) co 8 h przez 5–14 dni (całkowity czas trwania leczenia może obejmować stosowanie leku i.v., a następnie odpowiednie leczenie p.o.).
Ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek
Dorośli. 1 g ceftolozanu + 0,5 g tazobaktamu co 8 h przez 7 dni.
Dzieci od urodzenia do <18 lat. 20 mg/kg mc. ceftolozanu/10 mg/kg mc. tazobaktamu (maks. 1 g ceftolozanu + 0,5 g tazobaktamu) co 8 h przez 7–14 dni (całkowity czas trwania leczenia może obejmować stosowanie leku i.v., a następnie odpowiednie leczenie p.o.).
Szpitalne zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną
Dorośli. 2 g ceftolozanu + 1 g tazobaktamu co 8 h przez 8–14 dni w skojarzeniu z antybiotykiem aktywnym przeciwko drobnoustrojom Gram-dodatnim, o których wiadomo lub podejrzewa się, że są przyczyną zakażenia.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u chorych z zaburzeniami czynności wątroby.
Zaburzenia czynności nerek
Dorośli. Dawkowanie w zależności od klirensu kreatyniny: >50 ml/min – nie ma potrzeby dostosowania dawki, 30–50 ml/min – 1/2 dawki zwykle stosowanej; 15–29 ml/min – 1/4 dawki zwykle stosowanej; schyłkowa niewydolność nerek, dializoterapia – pojedyncza dawka nasycająca 500 mg ceftolozanu/250 mg tazobaktamu (w szpitalnym zapaleniu płuc 1500 mg ceftolozanu/750 mg tazobaktamu), następnie 100 mg ceftolozanu/50 mg tazobaktamu (w szpitalnym zapaleniu płuc 300 mg ceftolozanu/150 mg tazobaktamu) co 8 h (w dniach przeprowadzania dializy dawkę należy podawać możliwie jak najwcześniej po jej zakończeniu).
Młodzież i dzieci. Brak wystarczających danych pozwalających ustalić dawkowanie u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≤50 ml/min/1,73 m2 pc.) albo ze schyłkową niewydolnością nerek.
Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w wieku ≥65 lat.
Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu ceftolozanu w połączeniu z tazobaktamem mogą wystąpić takie działania niepożądane jak zawroty głowy.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
