Apremilast (opis profesjonalny)

Działanie - Apremilast

Mechanizm działania

Apremilast jest inhibitorem fosfodiesterazy 4 (PDE4), działa wewnątrzkomórkowo modulując szlaki przekaźników pro- i przeciwzapalnych. Ponieważ PDE4 jest fosfodiesterazą cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i główną fosfodiesterazą w komórkach zapalnych, zmniejszenie jej stężenia prowadzi do zwiększenia stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP, co skutkuje zmniejszeniem odpowiedzi zapalnej poprzez modyfikację ekspresji TNF-α, IL-23, IL-17 i innych cytokin zapalnych oraz modulację stężenia cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10. Te przekaźniki pro- i przeciwzapalne pełnią również rolę w rozwoju łuszczycowego zapalenia stawów oraz łuszczycy. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, apremilast znacząco, ale nie całkowicie, zmniejszał stężenie IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 oraz TNF-α w osoczu. Po 40 tyg. leczenia apremilastem obserwowano zmniejszenie stężenia IL-17 oraz IL-23, oraz zwiększenie stężenia IL-10 w osoczu. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą podawanie apremilastu prowadziło do zmniejszenia grubości zmian skórnych, infiltracji komórek zapalnych oraz ekspresji genów prozapalnych, włączając w to geny indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 oraz IL-8. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chorobą Behçeta leczonych apremilastem występował istotny dodatni związek pomiędzy zmianą stężenia TNF-alfa w osoczu a skutecznością kliniczną mierzoną w oparciu o liczbę owrzodzeń w jamie ustnej.

Apremilast podawany w dawce 50 mg 2 ×/d nie prowadził do wydłużenia odstępu QT u zdrowych osób.

Farmakokinetyka

Apremilast dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego; całkowita dostępność biologiczna po podaniu p.o. wynosi ok. 73%, mediana tmax wynosi ok. 2,5 h. Farmakokinetyka apremilastu jest liniowa, z zależnym od dawki, proporcjonalnym zwiększaniem ekspozycji ogólnoustrojowej po podaniu dawek 10–100 mg/d. Lek ulega kumulacji w organizmie w niewielkim stopniu: ok. 53% u zdrowych osób w przypadku podawania 1 ×/d oraz ok. 68% u pacjentów z łuszczycą, w przypadku podawania 2 ×/d. Pokarm nie zmienia dostępności biologicznej apremilastu, w związku z czym lek można przyjmować niezależnie od posiłków. Ok. 68% leku w ludzkim osoczu jest związana z białkami. Apremilast jest ekstensywnie metabolizowany na drogach zależnych od cytochromu P-450, jak również od niego niezależnych, włączając w to utlenianie, hydrolizę oraz koniugację, co sugeruje, że zahamowanie pojedynczego szlaku eliminacji nie będzie prowadziło do znaczącej interakcji pomiędzy lekami. Metabolizm apremilastu przez utlenienie przebiega głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4 oraz, w niewielkim stopniu, z udziałem izoenzymów CYP1A2 oraz CYP2A6. Po podaniu p.o. w układzie krążenia znajduje się głównie związek macierzysty. W moczu i w kale znajduje się, odpowiednio, tylko 3% i 7% substancji czynnej. Głównym powstającym nieaktywnym metabolitem jest koniugat glukuronidowy O-demetylowanego apremilastu (M12).
Apremilast jest substratem dla CYP3A4, dlatego ekspozycja na lek zmniejsza się podczas równoczesnego podawania z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4. W warunkach in vitro, apremilast nie hamuje ani nie indukuje enzymów należących do grupy cytochromu P-450. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie apremilastu z substratami cytochromu P-450 wpływało na klirens tych substratów i ekspozycję na nie. W warunkach in vitro, apremilast jest substratem i słabym inhibitorem glikoproteiny P (IC50>50 µM), jednakże nie oczekuje się wystąpienia istotnych interakcji z substratami glikoproteiny P. W warunkach in vitro, apremilast ma słaby lub żaden wpływ hamujący (IC50>10 µM) na transportery anionów organicznych OAT1 oraz OAT3, transporter kationów organicznych OCT2, polipeptydy transportujące aniony organiczne OAPT1B1 oraz OATP1B3 lub białko oporności raka piersi BRCP, i nie jest substratem dla tych transporterów. W związku z tym nie przewiduje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji, podczas równoczesnego podawania apremilastu z lekami, które są substratami lub inhibitorami dla tych transporterów.
Końcowy t_1/2 apremilastu wynosi ok. 9 h. Po podaniu p.o. leku znakowanego radioizotopami, w moczu i w kale wykryto odpowiednio ok. 58% i 39% radioaktywności; ok. 3% (w moczu) i 7% (w kale) radioaktywności pochodziło od leku niezmetabolizowanego.

Wskazania do stosowania - Apremilast

Łuszczycowe zapalenie stawów
Monoterapia lub leczenie skojarzone z lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie LMPCh lub nietolerancja tego leczenia.

Łuszczyca
Leczenie przewlekłej łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których inne leczenie systemowe (w tym leczenie z wykorzystaniem cyklosporyny, metotreksatu lub PUVA) było nieskuteczne, przeciwwskazane lub źle tolerowane.

Choroba Behçeta
Leczenie dorosłych pacjentów z owrzodzeniami w jamie ustnej związanymi z chorobą Behçeta, którzy kwalifikują się do leczenia systemowego.

Przeciwwskazania stosowania - Apremilast

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciąża.

Biegunka, nudności i wymioty
Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano przypadki ciężkiej biegunki, nudności i wymiotów związane ze stosowaniem apremilastu, występujących najczęściej w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia i niekiedy wymagających hospitalizacji. Zwiększone ryzyko takich powikłań może występować u osób po 65. rż. W przypadku wystąpienia ciężkiej biegunki, nudności lub wymiotów, może być konieczne przerwanie leczenia apremilastem.

Zaburzenia psychiczne
Stosowanie apremilastu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaburzeń psychicznych takich jak bezsenność i depresja. Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano przypadki myśli i zachowań samobójczych, w tym samobójstw, zarówno u pacjentów, którzy przebyli depresję, jak i u osób bez depresji w wywiadzie. W przypadku pacjentów zgłaszających występowanie w przeszłości lub obecnie objawów psychicznych, lub jeśli planowane jest jednoczesne stosowanie z innymi lekami mogącymi wywołać objawy psychiczne, należy starannie ocenić ryzyko i korzyści związane z rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia apremilastem. Należy poinformować pacjentów i/lub ich opiekunów, że powinni zgłosić lekarzowi wszelkie zmiany zachowania lub nastroju oraz występowanie myśli samobójczych. Jeśli u pacjenta pojawiły się lub nasiliły objawy psychiczne, występują myśli samobójcze lub miały miejsce próby samobójcze, zaleca się przerwanie leczenia apremilastem.

Pacjenci z niedowagą
Pacjentów z występująca na początku leczenia niedowagą należy regularnie monitorować. W przypadku niewyjaśnionego i istotnego klinicznie zmniejszenia masy ciała pacjenci powinni zostać zbadani przez lekarza; należy rozważyć przerwanie leczenia.

Substancje pomocnicze
Preparatu zawierającego laktozę nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Apremilast

Induktory CYP3A4
Równoczesne podawanie apremilastu i ryfampicyny (silny induktor izoenzymu CYP3A4) skutkowało zmniejszeniem ogólnoustrojowej ekspozycji na apremilast, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności działania apremilastu. Równoczesne podawanie apremilastu z dawkami wielokrotnymi ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na apremilast (zmniejszenie AUC oraz c_max odpowiednio o ok. 72% oraz 43%), co może prowadzić do osłabienia odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca) równolegle z apremilastem.

Inne metody leczenia
W badaniach klinicznych apremilast podawano równolegle do leczenia miejscowego (włączając w to kortykosteroidy, szampon ze smołą pogazową oraz preparaty do stosowania na skórze głowy zawierające kwas salicylowy) oraz fototerapii z wykorzystaniem światła UV-B.

Ketokonazol
Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) a apremilastem; leki te można stosować równolegle.

Metotreksat
Nie stwierdzono istotnej interakcji pomiędzy apremilastem a metotreksatem u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów; leki te można stosować równolegle.

Doustne środki antykoncepcyjne
Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej pomiędzy apremilastem a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i norgestimat. Apremilast można podawać równolegle z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Działania niepożądane - Apremilast

Najczęściej zgłaszane objawy niepożądane związane ze stosowaniem apremilastu w łuszczycowym zapaleniu stawów i łuszczycy to zaburzenia czynności układu pokarmowego, w tym biegunka (15,7%) oraz nudności (13,9%). Do innych najczęściej występujących objawów niepożądanych zalicza się zakażenia górnych dróg oddechowych (8,4%), ból głowy (7,9%) oraz napięciowy ból głowy (7,2%). Objawy te w większości mają charakter łagodny lub umiarkowany.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane apremilastu stosowanego w chorobie Behçeta to: biegunka (41,3%), nudności (19,2%), ból głowy (14,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (11,5%), ból w nadbrzuszu (8,7%), wymioty (8,7%) i ból pleców (7,7%), które najczęściej mają nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego występowały na ogół w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia i zazwyczaj przemijały w ciągu 4 tygodni.

Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych (w przypadku ŁZS i łuszczycy częstość występowania została określona jako często), ból głowy (w przypadku ŁZS i łuszczycy częstość występowania została określona jako często), biegunka, nudności.

Często: zapalenie oskrzeli, zapalenie w obrębie nosogardzieli, zmniejszony apetyt, bezsenność, depresja, migrena, napięciowy ból głowy, kaszel, wymioty, niestrawność, przyspieszenie perystaltyki jelit, ból w nadbrzuszu, refluks żołądkowo-przełykowy, ból pleców, zmęczenie.

Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości, myśli i zachowania samobójcze, krwotok z przewodu pokarmowego, wysypka, pokrzywka, zmniejszenie masy ciała.

Z nieznaną częstością: obrzęk naczynioruchowy.

Przedawkowanie:
Przeprowadzono badania apremilastu z udziałem zdrowych ochotników, stosując dawkę maks. 100 mg/d (50 mg 2 ×/d) przez 4,5 doby, nie obserwując toksyczności ograniczającej dawkowanie. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku oznak i objawów niepożądanych oraz wdrożenie leczenia objawowego oraz podtrzymującego.

Ciąża i laktacja - Apremilast

Ciąża
Nie należy stosować apremilastu u kobiet w ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet należy wykluczyć ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym, mogące zajść w ciążę, powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji.
Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania apremilastu u kobiet w ciąży.
Stosowanie apremilastu u ciężarnych samic myszy i małp prowadziło do utraty zarodka lub płodu, zmniejszenia masy ciała płodu oraz opóźnienia kostnienia po podaniu w dawkach większych niż największe zalecane do stosowania u ludzi. Nie obserwowano takiego działania u zwierząt przy ekspozycji 1,3 razy większej niż ekspozycja kliniczna.

Karmienie piersią
Apremilast przenika do mleka myszy. Nie wiadomo, czy apremilast lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią, i w związku z tym apremilastu nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie - Apremilast

P.o., niezależnie od posiłku; tabl. połykać w całości. 1. dnia 10 mg rano, 2. dnia 10 mg 2 ×/d rano i popołudniu, 3. dnia 10 mg rano, 20 mg popołudniu, 4. dnia 20 mg 2 ×/d rano i popołudniu, 5. dnia 20 mg rano, 30 mg popołudniu, od 6. dnia 3 mg 2 ×/d. Jeżeli odpowiedź kliniczna nie nastąpi po upływie 24 tyg. w przypadku leczenia łuszczycowego zapalenia stawów i łuszczycy oraz po upływie 12. tyg. w przypadku leczenia choroby Behçeta, stosowane leczenie należy poddać ponownej ocenie.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, podeszły wiek
U osób w podeszłym wieku oraz osób z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek lub z zaburzeniem czynności wątroby nie ma konieczności dostosowywania dawkowania. U osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dawkę docelową należy zmniejszyć do 30 mg 1 ×/d, a podczas początkowego ustalania dawki zaleca się podawanie tylko porannych dawek apremilastu, zaś dawki popołudniowe należy pominąć.

Uwagi dla Apremilast

Apremilast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające apremilast