Apalutamid

Działanie - Apalutamid

Mechanizm działania
Wybiórczy inhibitor receptora androgenowego, wiążący się bezpośrednio z domeną receptora wiążącą ligandy. Apalutamid zapobiega translokacji kompleksu receptora androgenowego do jądra komórkowego, hamuje wiązanie z DNA, hamuje transkrypcję zależną od receptora androgenowego i nie jest agonistą tego receptora. Leczenie apalutamidem zmniejsza proliferację komórek nowotworowych i nasila apoptozę, prowadząc do silnej aktywności przeciwnowotworowej. Główny metabolit, N-demetyloapalutamid, in vitro wykazywał 1/3 aktywności apalutamidu.
Apalutamid w dawce 240 mg/d w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ADT) u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami wrażliwym na hormony (mHSPC), zmniejszył stężenie PSA do nieoznaczalnego poziomu (<0,2 ng/ml) w dowolnym momencie u 68% pacjentów w porównaniu z 32% pacjentów stosujących samą ADT, natomiast u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację bez przerzutów (nmCRPC) zmniejszył stężenie PSA do nieoznaczalnego poziomu w dowolnym momencie u 38% pacjentów w porównaniu z 0% pacjentów przyjmujących samą ADT.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. mediana t_max wynosi 2 h. Średnia bezwzględna dostępność biologiczna wynosi ok. 100%, co wskazuje, że apalutamid wchłania się całkowicie z przewodu pokarmowego po podaniu p.o. Posiłek z dużą zawartością tłuszczu nie wpływa w sposób klinicznie istotny na c_max i AUC leku. Posiłek wydłuża medianę t_max o ok. 2 h. Apalutamid i N-demetyloapalutamid wiążą się z białkami osocza odpowiednio w 96% i 95% i wiążą się głównie z albuminą surowicy niezależnie od stężenia. Metabolizm jest główną drogą eliminacji apalutamidu. Jest metabolizowany głównie przy udziale CYP2C8 i CYP3A4 z wytworzeniem N-demetyloapalutamidu. Apalutamid i N-demetyloapalutamid są dalej metabolizowane do nieaktywnego metabolitu, kwasu karboksylowego, przez esterazę karboksylową. Udział CYP2C8 i CYP3A4 w metabolizmie apalutamidu szacuje się na 58% i 13% po podaniu pojedynczej dawki, ale prawdopodobniewpływ ten ulegnie zmianie w stanie stacjonarnym z powodu indukcji CYP3A4 przez apalutamid po powtórnej dawce. Apalutamid, głównie w postaci metabolitów, ulega wydaleniu przede wszystkim z moczem. Średni t_1/2 apalutamidu w stanie stacjonarnym wynosi ok. 3 dni. In vitro apalutamid i jego N-demetylowy metabolit nie są substratami BCRP, OATP1B1 ani OATP1B3.

Wskazania do stosowania - Apalutamid

Rak gruczołu krokowego
Leczenie raka gruczołu krokowego opornego na kastrację bez przerzutów (nmCRPC) z dużym ryzykiem wystąpienia przerzutów.
Leczenie raka gruczołu krokowego z przerzutami wrażliwego na hormony (mHSPC), w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej.

Przeciwwskazania stosowania - Apalutamid

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Napady drgawkowe
Nie zaleca się stosowania apalutamidu u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie lub innymi czynnikami predysponującymi, w tym m. in.: pierwotnym uszkodzeniem mózgu, udarem w ciągu ostatniego roku, pierwotnymi nowotworami mózgu lub przerzutami do mózgu. W razie wystąpienia drgawek podczas leczenia apalutamidem należy zakończyć podawanie tego leku. Ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego może zwiększać się u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki obniżające próg drgawkowy.

Upadki i złamania
Przed rozpoczęciem stosowania leku należy ocenić ryzyko złamań i upadków, a także kontynuować obserwację i postępować zgodnie z ustalonymi wytycznymi leczenia i rozważyć zastosowanie preparatów wzmacniających kości.

Choroba niedokrwienna serca i niedokrwienne zaburzenia naczyniowe mózgu
Choroba niedokrwienna serca i niedokrwienne zaburzenia naczyniowe mózgu, w tym zdarzenia zakończone zgonem, wystąpiły u pacjentów leczonych apalutamidem. Większość pacjentów miała czynniki ryzyka ww. chorób. Należy obserwować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby niedokrwiennej serca i niedokrwiennych zaburzeń naczyniowych mózgu. Postępowanie z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie, cukrzyca lub dyslipidemia, powinno być zgodne z wytycznymi.

Jednoczesne stosowanie innych leków
Apalutamid jest silnym induktorem enzymów i może zmniejszać skuteczność leków, będących ich substratami. Rozpoczynając leczenie apalutamidem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych leków. Na ogół należy unikać stosowania apalutamidu jednocześnie z lekami będącymi wrażliwymi substratami wielu enzymów metabolizujących lub transporterów, jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta, a dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie skuteczności lub stężenia tych leków w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania apalutamidu z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny metabolizowanymi przy udziale CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol); jeżeli to niemożliwe należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie INR.

Choroby układu sercowo-naczyniowego
Nie określono bezpieczeństwa stosowania apalutamidu u pacjentów z istotną klinicznie chorobą układu sercowo-naczyniowego w ciągu ostatnich 6 mies., w tym z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, zawałem serca, zastoinową niewydolnością serca, tętniczymi lub żylnymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi (np. zatorowością płucną, incydentem naczyniowo-mózgowym, w tym przemijającym napadem niedokrwiennym) lub istotnymi klinicznie komorowymi zaburzeniami rytmu serca. Rozpoczynając leczenie apalutamidem, należy obserwować pacjentów z istotną klinicznie chorobą sercowo-naczyniową pod kątem czynników ryzyka, takich jak: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia lub inne zaburzenia metaboliczne mogące wpływać na serce.

Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT
U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki mogące wydłużać odstęp QT, przed rozpoczęciem stosowania apalutamidu należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.

Ciężkie skórne działania niepożądane
Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych, sugerujących wystąpienie reakcji na lek z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zespołu Stevensa i Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka. W przypadku zaobserwowania takich objawów, należy natychmiast odstawić lek, a pacjenci powinni niezwłocznie zwrócić się do lekarza. Nie wolno wznawiać stosowania apalutamidu u pacjentów, u których wystąpił DRESS, zespół Stevensa i Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka podczas jego stosowania w jakimkolwiek czasie i należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia.

Śródmiąższowa choroba płuc
W przypadku ostrego i/lub niewyjaśnionego pogorszenia objawów płucnych, leczenie apalutamidem należy przerwać do czasu przeprowadzenia dalszej diagnostyki tych objawów. W przypadku rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać stosowanie apalutamidu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Antykoncepcja
Nie wiadomo, czy apalutamid lub jego metabolity są obecne w nasieniu. Apalutamid może działać szkodliwie na płód. Jeśli pacjent odbywa stosunki płciowe z kobietą w wieku rozrodczym, musi stosować prezerwatywę oraz inną skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Interakcje - Apalutamid

Inhibitory CYP2C8
Eliminacja apalutamidu i tworzenie jego czynnego metabolitu, N-demetyloapalutamidu, zachodzi przy udziale zarówno CYP2C8 jak i CYP3A4 w podobnym stopniu w stanie równowagi dynamicznej. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 240 mg apalutamidu z gemfibrozylem (silny inhibitor CYP2C8) zmniejsza c_max apalutamidu o 21% oraz zwiększa AUC apalutamidu o 68%; dla aktywnych frakcji (suma działania apalutamidu i aktywnego metabolitu o skorygowanej aktywności) c_max zmniejsza się o 21%, podczas gdy AUC zwiększa się o 45%. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w przypadku jednoczesnego stosowania apalutamidu z silnym inhibitorem CYP2C8 (np. gemfibrozyl, klopidogrel). Nie oczekuje się, by słabe lub umiarkowane inhibitory CYP2C8 wpływały na ekspozycję na apalutamid.

Inhibitory CYP3A4
Eliminacja apalutamidu i tworzenie jego czynnego metabolitu, N-demetyloapalutamidu, zachodzi przy udziale zarówno CYP2C8 jak i CYP3A4 w podobnym stopniu w stanie równowagi dynamicznej. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 240 mg apalutamidu z itrakonazolem (silny inhibitor CYP3A4) zmniejsza c_max apalutamidu o 22%, natomiast nie zmienia w stopniu klinicznie istotnym AUC. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w przypadku stosowania apalutamidu jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna). Nie oczekuje się, by słabe lub umiarkowane inhibitory CYP3A4 wpływały na ekspozycję na apalutamid.

Induktory CYP3A4 i CYP2C8
Nie badano wpływu induktorów CYP3A4 lub CYP2C8 na farmakokinetykę apalutamidu w warunkach in vivo. Na podstawie wyników badań interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub CYP2C8, nie należy spodziewać się, by induktory tych izoenzymów miały znaczący klinicznie wpływ na farmakokinetykę apalutamidu i aktywnych frakcji, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania apalutamidu z induktorami CYP3A4 lub CYP2C8.

Substraty CYP
In vivo apalutamid i N-demetyloapalutamid są umiarkowanymi do silnych induktorami CYP3A4 i CYP2B6, umiarkowanymi inhibitorami CYP2B6 i CYP2C8 i słabymi inhibitorami CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Apalutamid i N-demetyloapalutamid nie wpływają w stężeniach terapeutycznych na CYP1A2 i CYP2D6. Nie badano wpływu apalutamidu na substraty CYP2B6 w warunkach in vivo i wpływ ten jest obecnie nieznany. W przypadku podawania substratów CYP2B6 (np. efawirenz) z apalutamidem, należy obserwować pacjentów pod kątem działań niepożądanych i utraty skuteczności tych substratów i może być konieczna modyfikacja ich dawki.
Apalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 i CYP2C19 i słabym induktorem CYP2C9. W badaniu interakcji z zastosowaniem podejścia opartego na koktajlu (ang. cocktail approach), jednoczesne podawanie apalutamidu z pojedynczymi doustnymi dawkami wrażliwych substratów CYP skutkowało zmniejszeniem o 92% AUC midazolamu (substrat CYP3A4), zmniejszeniem o 85% AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) i zmniejszeniem o 46% AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9). Apalutamid nie wpływał w stopniu klinicznie istotnym na substrat CYP2C8. Jednoczesne stosowanie apalutamidu z lekami metabolizowanymi głównie przy udziale CYP3A4 (np. darunawir, felodypina, midazolam, simwastatyna), CYP2C19 (np. diazepam, omeprazol) lub CYP2C9 (np. warfaryna, fenytoina) może zmniejszać ekspozycję na te leki. W razie możliwości zaleca się zastosowanie alternatywnego leku do substratów CYP3A4, CYP2C19 lub CYP2C9 lub monitorowanie ich skuteczności, jeśli kontynuowanie ich stosowania jest konieczne. Należy badać INR podczas podawania warfaryny z apalutamidem.

Substraty UGT
Indukowanie CYP3A4 przez apalutamid sugeruje, że lek może także indukować UDP-glukuronylotransferazę (UGT) przez aktywację jądrowego receptora pregnanu X. Jednoczesne podawanie apalutamidu z substratami UGT (np. lewotyroksyna, kwas walproinowy) może zmniejszać ekspozycję na te leki, dlatego należy obserwować pacjentów pod kątem utraty skuteczności substratu i może być konieczna modyfikacja jego dawki, by utrzymać optymalne stężenia w osoczu.

Substraty glikoproteiny P, BCRP lub OATP1B1
Wykazano w warunkach klinicznych, że apalutamid jest słabym induktorem glikoproteiny P (P-gp), BCRP i OATP1B1. W badaniu interakcji z zastosowaniem podejścia opartego na koktajlu (ang. cocktail approach) wykazano, że jednoczesne podawanie apalutamidu z pojedynczymi doustnymi dawkami wrażliwych substratów nośników skutkowało zmniejszeniem o 30% AUC feksofenadyny (substrat P-gp) i zmniejszeniem o 41% AUC rozuwastatyny (substrat BCRP/OATP1B1), lecz nie miało wpływu na c_max. Jednoczesne stosowanie apalutamidu z substratami P-gp (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna), BCRP lub OATP1B1 (np. lapatynib, metotreksat, rozuwastatyna, repaglinid) może skutkować mniejszą ekspozycją na te leki. W przypadku jednoczesnego stosowania substratów P-gp, BCRP lub OATP1B1 z apalutamidem, należy obserwować pacjentów pod kątem utraty skuteczności substratu i może być konieczna modyfikacja jego dawki, by utrzymać optymalne stężenia w osoczu.

Substraty OCT2, OAT1, OAT3 i MATE
Na podstawie badań in vitro nie można wykluczyć, że apalutamid i jego N-demetylowy metabolit hamuje aktywność OCT2 i OAT3 oraz MATE. In vitro nie stwierdzono hamowania aktywności OAT1.

Analog GnRH
U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami wrażliwym na hormony (mHSPC) otrzymujących octan leuproreliny (analog GnRH), jednoczesne podawanie apalutamidu nie wpływało istotnie na ekspozycję na octan leuproreliny w stanie stacjonarnym.

Leki wydłużające odstęp QT
Ponieważ leczenie deprywacją androgenową może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie apalutamidu z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub lekami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, m.in. lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi (np. haloperydol).

Działania niepożądane - Apalutamid

Bardzo często: zmniejszony apetyt, uderzenia gorąca, nadciśnienie, biegunka, wysypka, złamania, ból stawów, zmęczenie, zmniejszenie masy ciała, upadki.

Często: niedoczynność tarczycy, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, zaburzenia smaku, niedokrwienne zaburzenia naczyniowe mózgu, choroba niedokrwienna serca, świąd, łysienie, skurcze mięśni.

Niezbyt często: drgawki, zespół niespokojnych nóg.

Ponadto: wydłużenie odstępu QT, śródmiąższowa choroba płuc, reakcja na lek z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zespół Stevensa i Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania leczenie objawowe i podtrzymujące. Brak swoistej odtrutki.

Ciąża i laktacja - Apalutamid

Przeciwwskazane jest podawanie leku kobietom w ciąży lub mogącym zajść w ciążę.
W oparciu o mechanizm działania, apalutamid może powodować uszkodzenie płodu. Nie wiadomo, czy apalutamid lub jego metabolity są obecne w nasieniu. Jeśli pacjent odbywa stosunki płciowe z kobietą w wieku rozrodczym, musi stosować prezerwatywę oraz inną skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Nie wiadomo, czy apalutamid lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie należy podawać leku kobietom w okresie karmienia piersią.

W oparciu o badania na zwierzętach, apalutamid może upośledzać płodność u mężczyzn.

Dawkowanie - Apalutamid

Podawać p.o. 240 mg 1 ×/d, niezależnie od posiłków. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować kastrację farmakologiczną analogami GnRH.

Objawy toksyczności
Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności ≥3. stopnia lub trudne do tolerowania działania niepożądane, należy przerwać czasowo stosowanie leku, aż do momentu zmniejszenia objawów do stopnia ≤1. lub wyjściowego, następnie należy wznowić stosowanie w dawce takiej jak przed przerwaniem leczenia lub, jeżeli jest to uzasadnione, w dawce zmniejszonej (180 mg lub 120 mg).

Podeszły wiek, zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku, z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ani z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B wg skali Childa i Pugha). Należy zachować ostrożność w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek. Nie zaleca się stosowania u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Uwagi dla Apalutamid

Opisano występowanie drgawek u osób stosujących apalutamid; pacjentów należy uprzedzić o ryzyku związanym z prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające apalutamid